Exploiting synthetic lethal vulnerabilities for cancer therapy
合成致死性是指两个或多个遗传事件（通常影响不同的基因）的组合，其中事件的共同发生导致细胞或生物体致死，但当仅发生其中一个事件时，细胞或生物体仍保持活力。在过去的几年里，合成致死性因其在选择性杀死癌细胞方面的价值而受到关注：通过靶向癌症中改变基因的合成致死伴侣，只有癌细胞可以被杀死，而正常细胞不会被杀死。在最近的一项研究中，我们发现癌症中遗传事件的相互排斥组合暗示了自然发生的合成致死组合，因此通过系统地挖掘这些组合，我们可以确定癌症的新治疗靶点。在此基础上，我们确定了718个基因的列表，这些基因与癌症中的6个DNA损伤反应基因相互排斥。在这里，我们扩展这些结果，以确定一个子集的43个基因，其过度表达与显着较差的生存率在雌激素受体阴性乳腺癌，从而提供了一个有前途的名单潜在的治疗靶点和/或生物标志物。
2016-01-30 q-bio.MN
Cancer systems biology: exploring cancer-associated genes on cellular networks
基因组改变导致癌症的复杂性，并形成一个主要的障碍，为全面了解肿瘤发生的分子机制。本文从系统生物学的角度综述了近年来肿瘤相关基因的研究进展。将已知的癌基因整合到蛋白质和信号网络上，揭示了网络中癌基因的特征。这种方法表明，癌症基因通常作为网络中心蛋白发挥作用，其参与许多细胞过程并在许多信号通路之间的信息交换中形成焦点节点。文献挖掘允许构建基因-基因网络，其中可以识别新的癌症基因。癌细胞的基因表达谱用于重建基因调控网络。通过这样做，可以从这些网络中提取参与调节癌症进展的基因，然后在实验室中进一步确认它们的功能。
2007-12-21 q-bio.GN q-bio.MN
Inferring synthetic lethal interactions from mutual exclusivity of genetic events in cancer
背景资料：合成致死（SL）是指两个或多个基因之间的遗传相互作用，其中只有它们的共同改变（例如通过突变，扩增或缺失）导致细胞死亡。近年来，SL已成为一种有吸引力的抗癌治疗策略：通过靶向癌细胞中改变基因的SL伴侣，可以选择性地杀死这些细胞，同时保留正常细胞。因此，许多研究试图预测SL在人类中的相互作用，大多数通过外推SL的相互作用推断通过大规模的屏幕在模式生物。然而，这些预测的SL相互作用在人类细胞中不成立，或者不包括在人类癌症中（经常）改变的基因，因此在癌症治疗的背景下没有吸引力。结果：在这里，我们开发了一种计算方法来直接从人类癌症中频繁改变的基因中推断SL相互作用。它是基于这样的观察，即在癌症中以（显著）相互排斥的方式改变的基因对可能构成致命的组合。使用来自癌症基因组图谱的四种癌症，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌和子宫癌（共3980个样本）的基因组拷贝数和基因表达数据，我们确定了718个经常扩增或上调的基因，并且可能是这些癌症中六个关键DNA损伤反应（DDR）基因的合成致死基因。通过与10个DDR缺陷癌细胞系的基因必需性（~16000个基因）的已发表数据进行比较，我们表明我们鉴定的基因在这些细胞系中的必需基因的前四分位数中富集，这意味着我们推断的基因在这些细胞系中敲低后极有可能是（合成的）致死性的。
2015-10-03 q-bio.MN
From Cancer Drivers to Cancer Keepers: Paradigm Shift and Clinical Implications
本文提出从癌症驱动基因范式转向癌症维持基因（CKG）范式，强调靶向维持肿瘤状态的非突变关键通路，以克服治疗耐药并实现更持久的癌症控制。
2025-08-22 q-bio.MN
Evolution and Controllability of Cancer Networks: a Boolean Perspective
癌症形成一个强大的系统，并随着时间的推移而分期进展，通常具有越来越大的侵略性和恶化的预后。表征这些阶段并识别驱动它们之间转换的基因对于了解癌症进展和开发有效的抗癌疗法至关重要。在这里，我们提出了一个新的模型的“癌症系统”作为一个布尔状态空间，其中的布尔网络，建立从蛋白质相互作用和基因表达数据从不同阶段的癌症，布尔可满足性状态之间的过渡“编辑”的相互作用和“翻转”基因。我们的模型（称为BoolSpace）在三个案例研究中的应用-人类胰腺和乳腺肿瘤以及大鼠脊髓损伤后-揭示了对癌症进展现象的宝贵见解。特别是，我们注意到翻转的几个基因是丝氨酸/苏氨酸激酶，它们充当天然细胞开关，并且在初始和最终阶段不同的基因组被翻转，表明肿瘤进展的模式。我们假设癌症的稳健性部分源于不同阶段基因之间的“接力棒传递”，因此有效的治疗应该针对这些基因的“覆盖集”。BoolSpace的C/C++实现可在以下网址免费获得：http://www.bioinformatics.org.au/tools-data
2013-10-13 q-bio.MN
Gene expression and pathway bioinformatics analysis detect a potential predictive value of MAP3K8 in thyroid cancer progression
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤。BRAF丝氨酸/苏氨酸激酶的突变是甲状腺癌中最常见的遗传改变。晚期和低分化甲状腺癌的靶向治疗包括BRAF通路抑制剂。在这里，我们评估了MAP 3 K8表达作为甲状腺癌对BRAF抑制耐药的潜在驱动因素的作用。通过分析基因表达Omnibus数据库，在所有甲状腺癌组织类型中，我们发现MAP 3 K8在低分化甲状腺癌中上调，并且其表达与干细胞样表型和较差的预后和存活相关。这些数据共同揭示了甲状腺癌进展和化疗耐药的新机制，并证实了以前在培养的甲状腺癌干细胞中获得的结果
2019-10-26 cs.OH q-bio.MN
Identifying Key Genes in Cancer Networks Using Persistent Homology
本文提出利用持续同调分析癌症共识网络中的高阶拓扑结构，发现只有驱动基因和癌症相关基因影响拓扑空洞，并结合传统网络度量提升驱动基因与乘客基因的区分精度。
2024-09-27 cs.OH q-bio.MN
Understanding genomic alterations in cancer genomes using an integrative network approach
近年来，癌症基因组测序和癌症基因组的其他高通量研究已经产生了许多值得注意的发现。本文就染色体危机和突变风暴等基因组变异的新机制及其与癌症的关系作一综述。基因组改变刺激癌症基因组进化。因此，肿瘤克隆进化与肿瘤干细胞之间的关系进行了评论。癌症生物学的关键问题是这些基因组改变如何在生物功能的背景下支持癌症的发展和转移。到目前为止，诸如途径分析的努力已经提高了对基因突变和DNA拷贝数变异对癌症发展、进展和转移的功能贡献的理解。然而，已知的途径对应于一小部分（可能是5- 10%）体细胞突变和拷贝数改变的基因。为了全面了解这些基因组改变在癌症中的功能，提出并讨论了一个综合网络框架。最后，对利用综合网络方法研究癌症组学数据的挑战和方向进行了评论。
2014-09-10 q-bio.GN q-bio.MN
The role of CRKL in Breast Cancer Metastasis: Insights from Systems Biology
microRNAs（miRNAs）是一类在转录后调控基因表达的非编码小分子RNA。它们参与关键的生物学过程，然后可能在包括癌症在内的人类疾病的发展中发挥重要作用，特别是它们参与乳腺癌转移已被证实。最近，作者的参考。（\cite{key1}已经发现miR-429可能在抑制乳腺癌转移中起作用，并且已经将其靶基因CRKL鉴定为潜在候选基因。本文利用系统生物学工具研究CRKL参与ERK 1/2信号通路的正向调节，并通过拓扑学上的前馈环参与LYN的调节。
2016-08-09 q-bio.MN
Understanding the functional impact of copy number alterations in breast cancer using a network modeling approach
拷贝数改变（CNA）被认为占乳腺肿瘤中观察到的基因表达变异的85%。顺式相关基因的表达受到发生在这些基因的近端位点的CNA的影响，而反式相关基因的表达受到发生在远端位点的CNA的影响。虽然大多数这些CNA驱动的基因负责乳腺肿瘤的发生是顺式相关的，反式相关基因被认为进一步助长癌症的发展和影响患者的疾病结果。在这里，我们提出了一个基于网络的方法，整合拷贝数和表达谱，以确定推定的顺式和反式相关基因在乳腺癌发病机制。我们验证这些顺式和反式相关的基因，采用它们来亚型的一个大的队列的乳腺肿瘤从METABRIC财团，并证明这些基因准确地重建的10个亚型的乳腺癌。我们观察到个体乳腺癌亚型由不同的顺式和反式相关基因驱动。在这些顺式相关基因中，我们发现了几个已知的乳腺癌驱动基因（如CCND 1，ERRB 2，MDM 2和ZNF 703）和一些新的推定驱动基因（如BRF 2和SF 3B 3）。在一组乳腺癌细胞系中，siRNA介导的BRF 2敲低显示出HER 2+细胞系中细胞增殖的显著降低，从而表明BRF 2可能是背景依赖性致癌基因，并且在这些细胞系中可能是靶向的。在反式相关基因中，我们鉴定了免疫应答模块（CD 2、CD 19、CD 38和CD 79 B）、有丝分裂/细胞周期激酶模块（例如AURKB、MELK、PLK 1和TTK）和DNA损伤应答基因模块（例如RFC 4和FEN 1）。
2016-01-19 q-bio.MN
Low probability Bid-Bax reaction generates heterogeneity in apoptosis resistance of cancer and cancer stem cells
肿瘤群体中癌细胞之间的致瘤潜力的可变性是癌症生物学中尚未解决的基本问题。重要的是要知道具有更高致瘤潜力的癌细胞，如癌症干细胞，是否只是一个小的亚群。我们试图解决的问题，在肿瘤发生潜力的基础上的异质性，在细胞凋亡抗性的癌细胞的变异。我们使用随机微分方程和动力学Monte Carlo模拟来探索癌细胞凋亡抗性中产生细胞间变异性的机制。在我们的模型中，一个简化的计划，细胞凋亡信号反应的开发重点是促凋亡的Bid-Bax反应和Bcl-2样抗凋亡蛋白的抑制。我们展示了低概率Bid-Bax反应与过表达的反应物分子的组合如何允许特异性杀伤癌细胞，特别是在靶向治疗如Bcl-2抑制下。这种低概率的Bid-Bax反应保护正常细胞免于意外凋亡，但在配备有过表达的Bid和Bax分子的细胞的凋亡激活中产生细胞间随机变异性。我们进一步证明，细胞内的Bcl-2 / Bax比例的变化，在癌细胞群，可以影响随机Bid-Bax反应所产生的内在波动，从而提供了一种机制，起源的细胞具有较高的致瘤潜力。我们讨论了我们的研究结果对癌症治疗的影响，例如，最佳策略，以尽量减少癌细胞死亡的随机波动。
2011-08-10 physics.bio-ph physics.med-ph q-bio.MN
CAMIRADA: Cancer microRNA association discovery algorithm, a case study on breast cancer
在最近的研究中，非编码蛋白RNA已被鉴定为微小RNA，可用作癌症早期诊断和治疗的生物标志物，从而降低癌症的死亡率。一个microRNA可能靶向数百或数千个基因，而一个基因可能调控多个microRNA，因此确定哪种microRNA与哪种癌症相关是一个巨大的挑战。已经进行了许多计算方法来检测micoRNA与癌症的关联，但需要更高的准确性。越来越多的研究表明microRNA与转录因子的关系在肿瘤诊断中起着重要作用。因此，我们开发了一个新的计算框架（CAMIRADA）来识别癌症相关的microRNA的基础上的microRNA和疾病基因（DG）的蛋白质网络中，microRNA和转录因子（TF）的功能关系的共表达网络中，microRNA和差异表达基因（DEG）之间的关系。应用CAMIRADA评估来自两个HMDD和miR2Disease数据库的乳腺癌数据。在这项研究中，列表顶部的65种microRNA的AUC为0.95，这比用于检测与癌动脉相关的microRNA的类似方法更准确。
2018-06-16 cs.CE q-bio.GN q-bio.MN
Cancer Genesis and Progression as Dynamics in Functional Landscape of Endogenous Molecular-Cellular Network
一个内源性的分子细胞网络的正常和异常的功能被假定存在。这个内生网络形成了一个非线性随机动力系统，在其功能景观中有许多稳定的吸引子。正常或异常的鲁棒状态可以由该网络以类似于神经网络的方式来决定。在这种情况下，癌症被假设为其强大的内在状态之一。这一假设意味着，一个非线性随机数学癌症模型是可构建的基础上，现有的实验数据和定量预测是直接测试。在这种模型中，癌症的发生和发展可以被看作是不同吸引子之间的随机转换。因此，它进一步表明，进步不是任意的。本文还讨论了肿瘤的遗传学与表观遗传学、双刃效应、休眠等重要问题。因此，提出了一套不同的癌症预防、治疗和护理策略。
2007-09-05 q-bio.MN q-bio.SC
Cancer Networks: A general theoretical and computational framework for understanding cancer
我们提出了一个一般的计算理论的癌症及其发展动力学。该理论基于指导多细胞生物形成的发育控制网络的结构和功能的理论。癌症网络是发展控制网络的特殊情况。癌症是正常发育网络发生变化的结果。我们的理论根据它们的网络结构对所有可能的癌症进行了自然分类。每个癌症网络具有独特的拓扑结构和语义以及导致不同临床肿瘤表型的发育动力学。我们将这一新理论应用于所有基本癌症类型的一系列概念验证案例。这些情况下已经计算建模，他们的行为模拟和数学描述使用多细胞系统生物学的方法。在计算机模拟的{ \em in silico}癌症和自然的{ \em in vivo}癌症的动态发育表型之间存在令人着迷的对应关系。该理论为理解和研究癌症的新研究范式奠定了基础。癌症网络理论意味着新的诊断方法和治疗癌症的新方法将成为可能。
2011-10-26 cs.CE cs.MA q-bio.CB
Random matrix analysis for gene interaction networks in cancer cells
研究癌细胞中基因相互作用网络的拓扑唯一性对于理解这种疾病是必不可少的。基于随机矩阵理论，我们研究了人类癌细胞基因网络相互作用矩阵的最近邻水平间距$P(s)$的分布。使用癌症网络银河（TCNG）数据库计算相互作用矩阵，该数据库是由贝叶斯网络模型推断的基因相互作用的存储库。选择了256个关于人类癌细胞中基因表达的NCBI GEO条目用于TCNG中的贝叶斯网络计算。当基因网络是具有多于$\sim 38,000$边的密集网络时，我们观察到$P(s)$的Wigner分布。在相反的情况下，当网络的边数较少时，分布$P(s)$变为泊松分布。我们调查的相关性$P(s)$的网络的大小和边缘频率，表现出依赖推断的基因相互作用。
2018-07-26 physics.bio-ph q-bio.MN
Stability of Imbalanced Triangles in Gene Regulatory Networks of Cancerous and Normal Cells
基因通过不同的调节作用相互交流，导致细胞中出现复杂的结构，预计正常细胞和癌细胞的这种结构是不同的。为了研究乳腺癌的差异，我们研究了根据RNA测序数据推断的细胞的基因调控网络（GRN）。GRN是一个有符号的加权网络，对应于诱导或抑制的相互作用。在这里，我们专注于GRN中的一个特定的图案，三角形，如果负相互作用的数量是奇数，则是不平衡的。通过研究GRN中不平衡三角形的稳定性，我们发现癌细胞网络与正常细胞网络相比具有更少的不平衡三角形。此外，在正常细胞中，不平衡的三角形与网络的主要部分分离，而这些图案是癌细胞中网络的巨大组成部分的一部分。我们的结果表明，由于基因的集体行为，复杂的结构在癌细胞中不同于正常细胞。
2020-10-07 physics.bio-ph q-bio.MN
Gene expression analysis reveals a strong signature of an interferon induced pathway in childhood lymphoblastic leukemia as well as in breast and ovarian cancer
流行病学研究表明，感染在人类癌症的病因学中起一定作用。虽然在某些癌症中确实证明了这种作用，但病毒病原体在儿童白血病发病机制中的作用没有直接的生物学支持。使用一种新的生物信息学工具，在聚类和标准统计分析方法之间交替，我们对具有不同儿童ALL亚型的受试者的已发表基因表达数据进行了“双盲”搜索，寻找由具有相关表达的意外基因组诱导的患者的意外分区。我们发现了一组约30个基因，与干扰素反应途径有关，其表达水平将ALL样本分为两个亚组：50例患者高，285例患者低。在儿童早期（最易感染的年龄）流行的白血病亚类在高表达亚组中过度代表。在乳腺癌和卵巢癌中也发现了由相同基因诱导的类似分区，但在肺癌、前列腺癌和淋巴瘤中没有发现。大约40%的乳腺癌样本表达了“干扰素相关”的特征。令人感兴趣的是，几项研究证明了约40%的乳腺癌样本中存在MMTV样序列。我们对干扰素诱导途径的一个意想不到的强烈特征的发现为炎症或病毒感染在儿童白血病以及乳腺癌和卵巢癌发病机制中的作用提供了分子支持。
2005-11-14 q-bio.GN q-bio.MN
Increased entropy of signal transduction in the cancer metastasis phenotype
对生物网络的统计特性的研究带来了重要的生物学见解，例如枢纽和层次模块的存在。在癌症基因组学的背景下，人们对研究网络的统计特性也越来越感兴趣。然而，对于癌症和正常细胞生理学之间或不同癌细胞表型之间的网络特征有何不同，人们知之甚少。基于频繁的基因组改变是更具侵袭性的癌症表型的基础这一观察结果，我们询问这种效应是否可以作为局部基因表达模式随机性的增加来检测。使用乳腺癌基因表达数据集和蛋白质相互作用的模型网络，我们得到约束加权网络定义的随机信息流矩阵，反映相互作用的蛋白质之间的表达相关性。基于这个随机矩阵，我们提出并计算了一个熵测度，它量化了单个基因周围信息流局部模式的随机性程度。通过比较非转移性与转移性乳腺癌网络中的局部熵，我们在这里表明，转移性乳腺癌的特征是局部表达模式的随机性程度小而显着增加。我们在另外三个乳腺癌表达数据集中验证了这一结果，并证明局部熵比其他非熵指标更好地表征了转移表型。我们表明，熵的增加可用于识别乳腺癌转移中涉及的基因和信号通路。因此，进一步探索这种整合的癌症表达和蛋白质相互作用网络将是一项富有成效的努力。
2010-08-01 q-bio.GN q-bio.MN
Network-based Distance Metric with Application to Discover Disease Subtypes in Cancer
虽然我们曾经认为癌症是影响特定器官部位的单一整体疾病，但我们现在了解到，有许多癌症亚型由独特的基因突变模式定义。这些基因突变数据比基因表达数据更可靠，有助于确定亚型如何发展、进化和对治疗的反应。与大多数现有癌症亚型发现算法使用的密集连续值基因表达数据不同，体细胞突变数据是极其稀疏和异质的，因为在20，000个人类蛋白质编码基因中，离散值1/0的突变基因不到0.5%，并且相同的突变基因很少被癌症患者共享。我们的重点是使用无监督学习从离散的1和0值中极其稀疏和高维的基因突变数据中搜索癌症亚型。我们提出了一种新的基于网络的距离度量。我们将癌症患者的突变谱投影到他们的基因网络结构中，并使用网络中患者的基因之间和基因顶点之间的相似性来测量两个患者之间的距离。在合成数据和真实数据中的实验结果表明，我们的方法在癌症亚型发现方面优于顶级竞争对手。此外，我们的方法可以识别其他聚类算法在真实癌症数据中无法检测到的癌症亚型。
2017-03-01 cs.IR q-bio.GN q-bio.MN
KatzDriver: A network Based method to predict cancer causal genes in GR Network
肿瘤学中的一个重要问题是找到干扰细胞功能并导致癌症传播的基因。基因，即驱动基因，当它们在表达中突变时，通过激活突变的蛋白质导致癌症。因此，许多方法被引入来预测这组基因。这些大多是基于每个基因突变数量的计算方法。最近，一些基于网络的方法已被提出来预测癌症驱动基因（CDG）。在这项研究中，我们使用基于网络的方法和相对重要性的每个基因在传播和吸收的基因异常的网络识别CDG。实验结果表明，我们提出的算法是优于其他19个以前的方法，在准确性，精度和识别的CDG的数量。
2020-03-13 q-bio.BM q-bio.MN
Fluctuations and noise in cancer development
本文探讨了癌症发展各个方面的波动和噪音。特别关注的三个领域是细胞向癌症的随机进展、治疗期间肿瘤大小的波动以及癌细胞信号传导中的噪声。我们探讨了随机动态的肿瘤生长和治疗反应使用马尔可夫模型，并在肿瘤大小的波动，治疗反应使用偏微分方程。我们还探索了癌细胞基因网络中的噪声，以及细胞间信号传导中的噪声。
2004-04-07 q-bio.CB q-bio.MN
On the gene expression landscape of cancer
该研究通过主成分分析TCGA数据，揭示癌症基因表达景观的关键特征：单一变量描述肿瘤进展、存在大量差异表达基因及共有基因、肿瘤区域为吸引子，并存在正常组织与肿瘤的近似边界。
2020-07-31 q-bio.MN q-bio.TO
Noncoding RNAs serve as the deadliest regulators for cancer
癌症是人类死亡的主要原因之一。许多人努力了解其机制，并进一步确定了许多蛋白质和DNA序列变异作为疑似治疗靶点。然而，针对这些靶点的药物成功率很低，这表明其基本机制仍不清楚。在这里，我们开发了一个计算软件，将Cox比例风险模型和稳定性选择相结合，以挖掘隐藏在癌症基因组图谱（TCGA）海量数据中的被忽视但最重要的癌症驱动因素，包括11，574个RNAseq样本和临床数据。一般来说，非编码RNA主要调节癌症死亡，并作为最致命的癌症诱导剂和抑制剂，与传统认为的蛋白质相反。特别是，加工假基因作为主要的癌症诱导物，而lincRNA和反义RNA占主导地位的阻遏物。引人注目的是，非编码RNA是所有癌症类型的通用最强调节因子，尽管个人临床变量（如酒精和吸烟）会显著改变癌症基因组。此外，非编码RNA还作为癌症调控网络的中心枢纽和区分癌症类型的生物标志物发挥作用。因此，非编码RNA总体上是最致命的癌症调节因子，这刷新了癌症机制的基本概念，并为癌症研究和治疗奠定了新的基础。假基因的生物学功能很少被认识。在这里，我们从大数据中揭示它们是所有癌症类型最重要的癌症驱动因素，打破了探索其生物学潜力的障碍。
2019-10-08 q-bio.GN q-bio.MN
Increased signaling entropy in cancer requires the scale-free property of protein interaction networks
癌细胞的关键特征之一是增加的表型可塑性，由潜在的遗传和表观遗传扰动驱动。然而，在系统水平上，尚不清楚这些扰动如何引起所观察到的可塑性增加。阐明这些系统级原理是提高对癌症理解的关键。最近，已经表明信号熵（信号通路混杂性的总体量度，并且可通过将样品的基因表达谱与蛋白质相互作用网络整合来计算）与表型可塑性相关，并且与正常组织相比在癌症中增加。在这里，我们开发了一个计算框架，用于研究网络扰动对信令熵的影响。我们证明了癌症信号熵的增加是由两个因素驱动的：（i）相互作用网络的无标度（或接近无标度）拓扑结构，以及（ii）差异基因表达和节点连通性之间的微妙正相关。事实上，我们表明，如果蛋白质相互作用网络是随机图，描述泊松度分布，癌症一般不会表现出增加的信号熵。总之，这项工作揭示了癌症，信号熵和相互作用网络拓扑结构之间的深层联系。
2015-04-01 q-bio.GN q-bio.MN
Energy landscape reveals the underlying mechanism of cancer-adipose conversion with gene network models
本研究结合数学建模与分子实验，通过构建分子调控网络能量景观，揭示了中间细胞状态在癌症-脂肪转化（CAC）中的关键作用，并提出了两种促进CAC的新型联合用药策略。
2023-05-22 q-bio.MN q-bio.QM
Network-based coverage of mutational profiles reveals cancer genes
Princeton University（普林斯顿大学）
癌症基因组学的一个中心目标是确定支持肿瘤发生和进展的体细胞改变。这项任务具有挑战性，因为癌症基因组的突变谱表现出巨大的异质性，在每个个体中观察到许多改变，个体之间很少有共享的体细胞突变基因，以及频繁和不频繁突变基因在癌症中的重要作用。虽然通常突变的癌症基因很容易识别，但那些在样本中很少突变的基因很难与大量其他不常突变的基因区分开来。在这里，我们介绍了一种方法，该方法在蛋白质相互作用网络的背景下考虑每个个体的突变谱，以识别基因的小的连接子网络，这些基因虽然不是单独频繁突变的，但包括被扰动的途径（即，“覆盖”）大部分个体。我们设计了一个简单而直观的目标函数，平衡识别一小部分基因，覆盖大部分的个人。我们展示了如何使用整数线性规划来最佳地解决这个问题，并给出了一个快速的启发式算法，在实践中效果良好。我们对24种不同癌症类型的6，038个TCGA肿瘤样本进行了大规模评估。我们证明，我们的方法nCOP在识别癌症基因方面比不利用任何网络信息的方法以及聚合个体突变信息的最先进的基于网络的方法更有效。总的来说，我们的工作证明了将每个个体的突变信息与相互作用网络相结合的能力，以便发现与癌症功能相关的基因，特别是那些突变频率较低的基因。
2017-04-26 cs.AI q-bio.GN q-bio.MN
Identification of cancer-keeping genes as therapeutic targets by finding network control hubs
寻找癌症驱动基因一直是癌症研究和临床研究的焦点。最近的一种方法是基于网络结构可控性，其重点是找到一种控制方案和驱动基因，可以将细胞从任意状态引导到指定状态。虽然理论上是合理的，但由于许多原因，这种方法是不切实际的，例如，控制方案通常不是唯一的，并且一半的节点可以是细胞的驱动基因。我们开发了一种超越结构可控性的新方法。我们没有考虑一个控制方案的驱动基因，而是考虑了位于每个控制方案的控制路径中间的控制中心基因。控制中枢是控制细胞最脆弱的部位，外源性刺激可能使细胞无法控制。我们采用控制枢纽作为癌保持基因（CKG），并将其应用于膀胱癌（BLCA）的基因调控网络。BLCA中细胞周期和p53信号通路上的所有基因都是CKG，证实了这些基因和这两条通路在癌症中的重要性。通过删除网络链接，确定了BLCA的35个敏感CKG（sCKG）的较小集合。在四种细胞系中对六种sCKG（RPS 6 KA 3、FGFR 3、N-钙粘蛋白（CDH 2）、EP 300、半胱天冬酶-1和FN 1）进行小干扰RNA敲低，以验证它们对癌细胞增殖或迁移的影响。在BLCA小鼠模型中敲低RPS 6 KA 3显著抑制了小鼠模型中肿瘤异种移植物的生长。结合，我们的研究结果表明CKG作为癌症治疗的治疗靶点的价值和CKG作为研究和表征癌症病因学的有效手段的潜力。
2022-06-13 cs.SY eess.SY q-bio.MN
A physical mechanism of heterogeneity in stem cell, cancer and cancer stem cell
本文构建同时纳入遗传与表观遗传效应的数学模型，揭示干细胞、癌症干细胞及癌症异质性在非绝热缓慢调控结合下产生的物理机制。
2019-02-27 physics.bio-ph q-bio.CB q-bio.MN
On dynamic network entropy in cancer
细胞表型由分子相互作用的复杂网络描述。因此，阐明区分疾病与健康细胞状态的网络特性对于获得对疾病机制的系统级见解并最终开发改进的疗法至关重要。通过将基因表达数据与蛋白质相互作用网络相结合，以诱导网络上的随机动力学，我们在这里证明了癌细胞的特征在于动态网络熵的增加，与正常生理学的细胞相比。利用动力系统的宏观弹性与微观过程中的不确定性（熵）之间的基本关系，我们认为癌细胞对随机基因扰动将更加鲁棒。此外，我们正式证明，正常和癌症组织之间的基因表达差异与局部动态熵变化相关，从而提供了一个系统的节点和它们的局部网络动态之间的基因表达变化的联系。特别是，我们还发现，在癌细胞中驱动细胞增殖的基因和通常编码致癌基因的基因与动态网络熵的减少有关。总之，我们的结果支持这样的观点，即观察到的癌细胞对扰动和治疗的鲁棒性增加可能是由于动态网络熵的增加，使得细胞能够适应新的细胞应激。相反，在癌症中表现出局部通量熵降低的基因可能使癌细胞更容易受到靶向干预，因此可能代表有希望的药物靶点。
2012-08-18 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech q-bio.GN
