Deep Recurrent Neural Network for Protein Function Prediction from Sequence
Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering（威斯生物启发工程研究所）；School of Engineering and Applied Sciences, Harvard University（哈佛大学工程与应用科学学院）；Department of Systems Biology, Harvard Medical School（哈佛医学院系统生物学系）
随着高通量生物测序变得更快更便宜，从测序中提取有用信息的需求变得越来越重要，通常受到低通量实验表征的限制。对于蛋白质，直接从其一级氨基酸序列准确预测其功能一直是一个长期存在的挑战。在这里，使用人工递归神经网络（RNN）的机器学习被应用于直接从初级序列对蛋白质功能进行分类，而无需序列比对、启发式评分或特征工程。包含长短期记忆（LSTM）单元的RNN模型在UniProt的公共注释数据集上训练，在测试的四个重要蛋白质功能的类内预测方面实现了高性能，特别是与使用序列衍生蛋白质特征的其他机器学习算法相比。RNN模型还用于具有相似功能的遗传学不同蛋白质家族的类外预测，包括CRISPR相关核酸酶、铁蛋白样铁储存和细胞色素P450家族的蛋白质。在部分未注释的UniRef100数据库上应用训练的RNN模型，不仅预测了通过现有注释验证的候选序列，而且预测了当前未注释的序列。一些RNN对铁蛋白样铁螯合功能的预测得到了实验验证，尽管它们的序列与已知的特征蛋白质以及彼此之间存在显着差异，并且无法使用流行的生物信息学方法进行预测。随着测序和实验表征数据的迅速增加，基于RNN的机器学习方法可能有助于发现和预测各种蛋白质功能的同源物。
2017-01-28 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Protein Secondary Structure Prediction Using Cascaded Convolutional and Recurrent Neural Networks
The University of Hong Kong（香港大学）
蛋白质二级结构预测是生物信息学中的一个重要问题。受深度神经网络最近成功的启发，在本文中，我们提出了一个端到端的深度网络，它可以从集成的局部和全局上下文特征预测蛋白质二级结构。我们的深度架构利用具有不同内核大小的卷积神经网络来提取多尺度局部上下文特征。此外，考虑到氨基酸序列中存在的长程依赖性，我们建立了一个由门控递归单元组成的双向神经网络来捕获全局上下文特征。此外，多任务学习被用来同时预测二级结构标签和氨基酸溶剂可及性。我们提出的深度网络通过实现最先进的性能来证明其有效性，即，在公共基准CB 513上的Q8准确率为69.7%，在CASP 10上的Q8准确率为76.9%，在CASP 11上的Q8准确率为73.1%。我们的模型和结果已公开。
2016-04-25 cs.AI cs.LG cs.NE
Persistent Directed Flag Laplacian (PDFL)-Based Machine Learning for Protein-Ligand Binding Affinity Prediction
本文提出持久有向旗拉普拉斯算子（PDFL），结合有向旗复形与谱图理论及机器学习，用于蛋白质-配体结合亲和力预测，在三个基准数据集上优于现有方法，具有高准确性和简便性。
2024-11-07 q-bio.BM
Sequence-guided protein structure determination using graph convolutional and recurrent networks
Stanford University（斯坦福大学）；SLAC National Accelerator Laboratory（SLAC国家加速器实验室）；Atomwise, Inc.（Atomwise公司）
单粒子，低温电子显微镜（cryo-EM）实验现在经常产生大蛋白质及其复合物的高分辨率数据。将原子模型构建到cryo-EM密度图中是具有挑战性的，特别是当目标蛋白质的结构先验未知时。针对这类任务的现有协议通常依赖于大量的人为干预，并且可能需要数小时到数天才能产生输出。在这里，我们提出了一个完全自动化的，无模板的模型构建方法，是完全基于神经网络。我们使用图卷积网络（GCN）从一组基于旋转异构体的氨基酸身份和候选三维C $α$位置生成嵌入。从这个嵌入开始，我们使用双向长短期记忆（LSTM）模块来排序和标记与输入蛋白质序列一致的候选身份和原子位置，以获得结构模型。我们的方法为在现有方法的一小部分时间内从cryo-EM密度确定蛋白质结构铺平了道路，并且不需要人为干预。
2020-09-03 cs.CE cs.LG q-bio.BM
Entropy Transfer Throughout the Structure of PDZ-2 and TIM-Barrel Proteins. A Dynamic Gaussian Network Model Study
本研究通过动态高斯网络模型揭示PDZ-2和TIM-Barrel蛋白质中熵和信息的传递机制，发现其存在功能层级结构。
2025-11-20 q-bio.BM
Allosteric Communication Pathways and Thermal Rectification in PDZ-2 Protein: A Computational Study
蛋白质中的变构通讯是结构生物化学的一个中心而又尚未解决的问题。来自计算生物学的先前发现（Ota和Agard，2005）已经提出热通过同源蛋白质变构途径在蛋白质中扩散。这项工作研究了众所周知的PDZ-2蛋白质中的热扩散，并证实该蛋白质具有两个同源的变构途径，并且热量优先通过这些途径流动。此外，还观察到蛋白质结构的一个新特性-热量通过结构不对称地扩散。这种不对称热流的基础结构是一个正常长度的氢键（~2.85 π），充当热整流器。相比之下，热整流在短氢键（~2.60 Ω）中受到损害，导致对称热扩散。不对称的热扩散是由于，在一个更高的规模，当地的，结构组织的残留物，反过来，也介导的氢键。这种不对称/对称的能量流可能与蛋白质中的变构信号通信方向性以及材料科学中的热流控制有关。
2015-03-07 q-bio.BM
Applications of Knot Theory for the Improvement of the AlphaFold Protein Database
本研究评估AlphaFold预测打结蛋白质的准确性，发现其形状预测准确率95.6%但方向性存在55.6%差异，提出改进纽结表示或移除错误结构以提升AFDB可靠性。
2024-12-15 q-bio.BM
PHL: Persistent Hyperdigraph Learning for Protein-Protein Binding Affinity Prediction
University of Florida（佛罗里达大学）；University of Arkansas（阿肯色大学）
本文提出持久超有向图学习（PHL）及其无矩阵变体MFPHL，直接建模方向性多体相互作用，通过随机迹估计大幅降低计算成本，在蛋白质结合亲和力预测中实现约百倍加速，精度与谱方法相当。
2026-09-29 q-bio.BM
Advances of Deep Learning in Protein Science: A Comprehensive Survey
本综述系统梳理了深度学习在蛋白质科学中的最新进展，涵盖基础技术、典型应用、现存挑战及未来方向，为相关研究者提供参考，推动蛋白质研究发展。
2024-03-08 q-bio.BM
Hydrogen bond models for the simulation of protein folding and aggregation
氢键是蛋白质折叠和聚集的常见特征。由于它们在强度和方向性方面的化学特性，必须特别注意氢键势本身的定义。这一全球目标已通过计算方法的基础上的最低限度的描述的蛋白质和适当的算法设计，主要使用蒙特卡罗和动力学蒙特卡罗方法。我们已经设计了氢键势，参见J. Chem. Phys. 132，235102（2010）。我们已经进行了一个完整的研究，在不同的条件下，如温度和浓度的无序列肽系统。为了进行完整的蛋白质研究，我们需要额外的潜力来描述三级相互作用。我们讨论了两种不同的观点。第一种是氢键势与基于结构的氢键势的结合。我们已经评估了一个适当的定义氢键的热力学和动力学方面的蛋白质折叠的影响。参见Biophys。J. 101，1474-1482（2011）。我们已经采取了第二种策略，结合通用的疏水模型与氢键。折叠和聚合这两个主要因素被合并，然后，创建一个简单但完整的势。由于它，我们重新研究了肽聚集，包括序列。此外，我们模拟了具有不同折叠形状的完整蛋白质。我们已经分析了折叠和聚集之间的竞争，以及序列和氢键如何影响它们之间的相互作用。参见J.Chem.Phys.136，215103（2012）。
2012-08-10 q-bio.BM
Protein structural variation in computational models and crystallographic data
正态模分析提供了一种有效的方法来模拟蛋白质结构的构象灵活性。由接触拓扑定义的简单模型（称为弹性网络模型）已用于对各种系统进行建模，但验证通常限于单个蛋白质的单个模式。我们使用晶体学的各向异性位移参数来测试构象变化的大小和方向性的预测质量。从四个简单的弹性网络模型的潜力和CHARMM力场的正常模式计算的数据集的83个不同的，高分辨率的晶体结构。虽然所有五种势都能很好地预测柔性的大小，但考虑所有原子的方法在预测方向性方面具有明显的优势，而CHARMM势产生了最好的一致性。从不同的潜力的低频模式是相似的，但从CHARMM势计算的弹性网络模型显示出最大的差异。通过计算PDZ域结构的不同势能的动态相关矩阵来说明这一点。正常模式的结果与各向异性的温度因素的比较，打开了使用的可能性？分辨率晶体学数据作为分子的灵活性的定量测量。综合评估表明，使用不同复杂性的正常模式电位的成本和效益。动态相关矩阵的比较表明，拓扑和化学势的组合可能有助于确定残基中的化学力作出很大贡献的分子内耦合。
2006-11-09 q-bio.BM q-bio.QM
Frustration, function and folding
天然蛋白质分子是特殊的聚合物。这些物体显然是由随机的氨基酸串编码的，它们执行着明确的物理任务，而这些任务是很难通过简单的偶然发现的。精确的折叠、特异性结合、强大的催化作用是大多数多肽不显示的基本化学活性的例子，并且被认为是蛋白质自然历史的结果。功能是生物学中的一个真正概念，是进化的核心，经常与物理限制相冲突。在一个循环系统中，找出不同目标之间的挫折感，可以让我们对塑造生物信息编码的机会和必要性有一个基本的认识。
2017-10-06 q-bio.BM
Weighted graphlets and deep neural networks for protein structure classification
University of Notre Dame（圣母大学）；Eck Institute for Global Health, University of Notre Dame（圣母大学埃克全球健康研究所）；Interdisciplinary Center for Network Science & Applications, University of Notre Dame（圣母大学网络科学与应用跨学科中心）；University of Tennessee at Knoxville（田纳西大学诺克斯维尔分校）
由于结构相似的蛋白质通常具有相似的功能，因此分析蛋白质结构可以帮助预测蛋白质功能，因此非常重要。我们考虑蛋白质结构分类的问题，它通过计算将蛋白质的结构分为预定义的组。我们开发了一个描述蛋白质结构的加权网络，更重要的是，我们提出了第一个适用于加权网络的基于图的度量。此外，我们开发了一个由卷积层和递归层组成的深度神经网络（DNN），以使用此度量进行分类。总的来说，我们的方法在36个真实数据集上显示了比现有的基于graphlet的方法性能的显着改进。即使与最先进的方法相比，它几乎将分类错误减半。除了蛋白质结构网络之外，我们的加权图测度和DNN分类器还可以应用于计算生物学以及其他领域的其他加权网络的分类。
2019-10-07 cs.LG q-bio.BM stat.ML
Frontiers in integrative structural biology: modeling disordered proteins and utilizing in situ data
本文综述了整合结构生物学中无序蛋白建模与冷冻电子断层扫描原位数据利用的最新进展，并指出了方法开发的关键机遇。
2024-06-30 q-bio.BM
SPINET: Sheaf Protein Inverse Folding Network
University of Wisconsin–Madison（威斯康星大学麦迪逊分校）
SPINET利用分子动力学轨迹和细胞层表示，实现基于蛋白质运动的逆折叠，在mdCATH和ATLAS上优于静态和集成基线，显著提升序列恢复率。
2026-09-29 cs.LG q-bio.BM
AI challenges for predicting the impact of mutations on protein stability
Université Libre de Bruxelles（布鲁塞尔自由大学）；Interuniversity Institute of Bioinformatics in Brussels（布鲁塞尔校际生物信息学研究所）
稳定性是蛋白质适应性的关键成分，并且其通过靶向突变的修饰在诸如蛋白质工程、药物设计和有害变体解释的各种领域中具有应用。在过去的几十年里，许多研究致力于建立新的，更有效的方法来预测突变对蛋白质稳定性的影响，基于人工智能（AI）的最新发展。我们讨论了它们的特点，算法，计算效率，并在一个独立的测试集上估计的准确性。我们专注于他们的局限性，对训练集的经常性偏见，他们的概括性和可解释性的批判性分析。我们发现，15年来，预测因子的准确性一直停滞在1千卡/摩尔左右。最后，我们讨论了需要解决的挑战，以达到提高性能。
2021-11-08 cs.LG physics.bio-ph q-bio.BM
Seq2Mol: Automatic design of de novo molecules conditioned by the target protein sequences through deep neural networks
分子的从头设计最近享受到了生成深度神经网络的力量。目前的方法旨在生成类似于训练集的分子的性质的分子或相对于特定物理化学性质优化的分子。这些方法都不能产生对靶蛋白特异的分子。在这里提出的方法中，我们引入了一种方法，该方法以蛋白质靶序列为条件，以生成与靶相关的从头分子。我们使用的实现改编自谷歌的"显示和告诉"图像标题生成方法，生成SMILES字符串的分子从蛋白质序列嵌入生成的深度双向语言模型ELMo。ELMo用于生成蛋白质序列的情境化嵌入载体。使用强化学习，通过增强的情节似然来进一步优化训练模型，以增加与训练集相比生成的化合物的多样性。我们使用该模型来生成两个主要药物靶家族的化合物，即GPCR和酪氨酸激酶靶。该模型生成的化合物在结构上与训练集不同，同时与随机分子集相比，与已知与两个药物靶家族结合的化合物更相似。这些化合物进一步显示出合理的可合成性和药物相似性评分。
2020-10-29 q-bio.BM q-bio.QM
Structural asymmetry along protein sequences and co-translational folding
蛋白质从N端翻译到C端，这就提出了一个基本问题，即这种先天的方向性如何影响它们的进化。为了探索这个问题，我们分析了蛋白质数据库（PDB）中的16，200个结构。我们发现$α$ -螺旋在C末端和$β$ -链在N末端显著富集。此外，这种$α$ - $β$不对称性与序列长度和接触顺序相关，这两个决定折叠速率的因素暗示了与共翻译折叠（CTF）的可能联系。因此，我们提出了“最慢优先”方案，即蛋白质序列进化出结构不对称性来加速CTF：最慢的协同折叠片段位于N末端附近，因此它们在翻译过程中有更多的时间折叠。一个唯象模型预测，CTF可以加速不对称，高达一倍的速度，折叠时间与翻译时间相称时，PDB的分析表明，结构不对称性确实是最大的，在这个政权。这种对应性在原核生物中更大，它们通常需要更快的蛋白质生产。总而言之，这表明加速CTF是一种重要的进化力量，其与稳定性和功能性的相互作用在序列不对称性中编码。
2021-03-16 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.PE
Statistical Inference of a canonical dictionary of protein substructural fragments
蛋白质是生命的生物分子。它们折叠成各种各样的三维（3D）形状。在这些折叠模式之下是许多反复出现的结构片段或积木（类似于“乐高积木”）。本文报道了一种创新的统计推断方法，发现一个全面的字典的蛋白质结构积木从一个大语料库的实验确定的蛋白质结构。我们的方法是建立在贝叶斯和信息理论的最小消息长度的标准。据我们所知，这项工作是第一次系统和严格的处理一个非常重要的数据挖掘问题，出现在结构生物信息学的跨学科领域。我们发现的字典的质量是通过它的解释能力来证明的-已知3D结构的语料库中的任何蛋白质都可以被解剖成分配给该字典片段的连续区域。这导致了一种新的一维表示的三维蛋白质折叠模式，适合于应用程序的字符串处理算法的丰富的剧目，快速识别新确定的结构的折叠模式。本文介绍了用于推断积木字典的方法的细节，并通过说明性的例子来证明其有效性和实用性。
2013-10-05 q-bio.BM q-bio.QM
DeepIEP: a Peptide Sequence Model of Isoelectric Point (IEP/pI) using Recurrent Neural Networks (RNNs)
Wildcard Pharmaceutical Consulting（Wildcard 制药咨询公司）
等电点（IEP或pI）是指肽和蛋白质分子系综上的净电荷为零的pH值。这种物理化学性质取决于可质子化/可去质子化的侧链及其pKa值。在这里，使用具有长短期记忆（LSTM）细胞的递归神经网络（RNN）从肽序列和pI的数据库训练pI预测模型。对于外部测试集，经训练的模型获得0.28和0.95的RMSE和R $^2$。该模型不是基于pKa值，但构建的测试序列的预测显示与已知的pKa值相似的排名。该预测主要依赖于已知的酸性和碱性氨基酸的存在，并根据肽链中带电氨基酸的相邻序列和位置进行微调。
2017-12-27 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Deep Robust Framework for Protein Function Prediction using Variable-Length Protein Sequences
National Institute of Technology Patna（巴特那国家技术学院）；Iowa State University（爱荷华州立大学）；REC Ambedkar Nagar（阿姆倍伽尔讷格尔地区工程学院）
氨基酸序列描绘了蛋白质的大多数内在形式，并表达了蛋白质的一级结构。序列中氨基酸的顺序使蛋白质能够获得负责蛋白质功能的特定稳定构象。序列与其功能之间的这种关系激发了分析序列以预测蛋白质功能的需要。使用BLAST、FASTA等的早期计算方法基于与现有数据库的序列相似性执行函数传递，并且计算缓慢。尽管基于机器学习的方法是快速的，但是它们对于长蛋白质序列（即，具有超过300个氨基酸残基的蛋白质序列）。本文介绍了一种新的方法，构建两个独立的特征集的蛋白质序列的基础上分析1）单一的固定大小的片段和2）多大小的片段，使用双向长短期记忆网络。此外，基于所提出的特征集的模型与最新的基于多标记线性判别分析（MLDA）特征的模型相结合，以提高准确性。使用单独的生物过程和分子功能的数据集进行广泛的评估，证明了基于单尺寸和多尺寸片段的特征集的有希望的结果。虽然前者显示出+3.37%和+5.48%的改进，但后者对于两个数据集分别产生了+5.38%和+8.00%的改进，超过了最先进的基于MLDA的分类器。在结合两个模型后，与基于MLDA的分类器相比，两个数据集分别有+7.41%和+9.21%的显著改善。具体而言，所提出的方法表现良好的长蛋白质序列和优越的整体性能。
2019-06-19 cs.LG q-bio.BM stat.ML
Protein identification with deep learning: from abc to xyz
David R. Cheriton School of Computer Science, University of Waterloo（滑铁卢大学 David R. Cheriton 计算机科学学院）；Bioinformatics Solutions Inc.（Bioinformatics Solutions 公司）
蛋白质是细胞、组织或有机体中生物功能的主要工具。在给定样品中的蛋白质的鉴定和定量，例如在正常/疾病条件下的细胞类型，是理解人类健康和疾病的基本任务。在本文中，我们介绍了DeepNovo，这是一种基于深度学习的工具，用于解决从串联质谱数据中识别蛋白质的问题。这个想法最初是在从头肽测序的背景下提出的[1]，其中卷积神经网络和递归神经网络被应用于从其光谱预测肽的氨基酸序列，这与从图像生成标题类似。我们进一步开发DeepNovo来执行序列数据库搜索，这是肽识别的主要技术，极大地受益于众多现有的蛋白质数据库。我们将从头测序和数据库搜索两个模块结合到一个用于肽识别的深度学习框架中，并整合de Bruijn图组装技术，以提供一个完整的解决方案，从串联质谱数据中重建蛋白质序列。本文描述了DeepNovo用于蛋白质鉴定的综合协议，包括训练神经网络模型、动态规划搜索、数据库查询、错误发现率估计和de Bruijn图组装。我们的GitHub存储库（https：//github.com/nh2trans/DeepNovo）中提供了IPython笔记本形式的训练和测试数据、模型实现以及全面的教程。
2017-10-08 cs.CE cs.LG q-bio.BM
Lattice Protein Folding with Variational Annealing
Department of Computer Science, Indiana University Bloomington（印第安纳大学布卢明顿分校计算机科学系）；Perimeter Institute for Theoretical Physics（理论物理研究所）；Department of Physics and Astronomy, University of Waterloo（多伦多大学物理与天文学系）；Department of Applied Mathematics, University of Waterloo（多伦多大学应用数学系）；Vector Institute（向量研究所）
本文提出一种结合掩码上界训练与膨胀RNN及变分退火的方案，用于高效求解二维HP格点蛋白质折叠的最优构象，并推广至三维及更大字母表模型。
2025-07-30 cond-mat.dis-nn cs.AI cs.LG
Application of Quantum Tensor Networks for Protein Classification
Pennsylvania State University（宾夕法尼亚州立大学）
该研究将蛋白质序列视为自然语言，利用量子张量网络（QTN）基于亚细胞位置进行分类，最佳量子模型以约800参数达到94%准确率，媲美含800万参数的经典ESM2模型，展示了量子机器学习在生物信息学中的潜力。
2024-03-11 cs.LG q-bio.BM quant-ph
Universal Transforming Geometric Network
University of Chicago（芝加哥大学）
递归几何网络（RGN）是第一个用于蛋白质结构预测的端到端可微分神经架构，是现有模型的竞争性替代方案。然而，RGN使用递归神经网络（RNN）作为内部表示，导致训练时间长和梯度不稳定。由于其顺序性，它在学习氨基酸之间的全局依赖性方面不如现有的Transformer架构有效。我们提出了通用变换几何网络（UTGN），一个端到端的微分模型，使用通用Transformer架构的编码器部分作为内部表示的替代。我们的实验表明，与RGN相比，UTGN实现了$1.7$ \si{\angstrom}的自由建模部分和$0.7$ \si{\angstrom}的CASP 12比赛的基于模板的建模的改进。
2019-08-02 cs.LG q-bio.BM
