Non-equilibrium thermodynamics of gene expression and transcriptional regulation
近年来，全基因组基因表达分析已被证明是研究大量基因在其相应细胞环境中的协调功能的非常重要的工具，特别是与表型多样性和疾病相关的。已经开发了多种定量分析方法来处理由基因表达谱分析实验产生的高通量数据集。由于与转录组学相关的复杂性，特别是在基因调控现象的情况下，这些方法中的大多数具有概率或统计性质。即使这些方法已经达到了一个综合的，系统的理解相关的生物过程的发展中的核心地位，他们很少构成一个具体的指导生物功能背后的实际物理化学机制，这些方法的作用是更多的假设生成线。随着基因表达和转录调控的热力学理论的发展，一个重要的改进可以完成，这将为大量的分子生物物理数据的适当整合奠定基础，并可能在未来导致遗传转录和调控的系统观点。
2009-09-21 q-bio.GN
Exploring the Potentials and Challenges of Using Large Language Models for the Analysis of Transcriptional Regulation of Long Non-coding RNAs
Meta Platform Inc.（元平台公司）；North Carolina State University（北卡罗来纳州立大学）
本研究系统评估了大型语言模型在长链非编码RNA转录调控序列分析中的潜力与局限，发现微调基因组基础模型在复杂任务中表现良好，并分析了任务复杂度、模型选择、数据质量及生物学可解释性的关键影响。
2024-11-05 cs.AI cs.LG q-bio.GN
Cross-phenotype meta-analysis reveals large-scale trans-eQTLs mediating patterns of transcriptional co-regulation
影响基因调控的遗传变异是个体间表型差异的主要驱动力，可用于揭示细胞中生物过程的组织方式。虽然检测顺式eQTL现在是常规的，但反式eQTL已被证明更具挑战性，因为解释的适度方差和测试数百万个SNP与数千个转录本关联的多重测试负担。在这里，我们成功地定位trans-eQTL与互补的方法，寻找SNPs相关的多个基因的表达同时进行。我们发现732个trans-eQTL在两个大陆群体中复制;每个trans-eQTL控制大量的靶转录物（调节子），这些转录物是由转录因子控制的相互作用网络的一部分。因此，我们能够发现共同调控的基因集，并开始描述基因调控的细胞回路。
2014-02-07 q-bio.GN
Topological basis of signal integration in the transcriptional-regulatory network of the yeast, Saccharomyces cerevisiae
背景信号识别和信息处理是基本的细胞功能，其部分涉及在细胞自身内部状态的背景下响应复杂环境信号而进行的综合转录调节（TR）机制。然而，发展这种综合反应的网络拓扑基础仍然知之甚少。结果通过研究酿酒酵母的TR网络，我们发现转录因子的中间层自然地分离成不同的子网络。在这些拓扑单元中，转录因子以很大程度上分级的方式紧密互连，并通过利用这些拓扑单元的一部分来响应外部信号。结论.由于转录调节代表了整体信息处理的“缓慢”部分，因此所确定的拓扑结构表明了一种模型，其中源自TR网络不同部分的连续转录调节波控制着对复杂刺激的鲁棒综合反应。
2006-10-30 q-bio.GN q-bio.MN
Transcriptional Similarity in Couples Reveals the Impact of Shared Environment and Lifestyle on Gene Regulation through Modified Cytosines
基因表达是一种复杂的数量性状，受遗传和非遗传调节因子（包括环境因素）的影响。评估环境对基因表达调控的贡献，并确定哪些基因更可能受到环境因素的影响，对于理解人类复杂的性状是很重要的。我们假设，通过夫妻生活在一起，可能存在共同调节的基因，这些基因可能反映了共同的生活环境（例如，饮食、室内空气污染物、行为生活方式）。来自国际人类基因组单体型图计划的非洲血统无关夫妇（YRI，来自尼日利亚伊巴丹的约鲁巴人）的淋巴母细胞样细胞系（LCL）为我们通过比较丈夫和妻子之间的基因表达水平来表征夫妇中的基因表达模式提供了独特的模型。引人注目的是，在5%的错误发现率（FDR）下，发现778个基因在夫妇中的变异比随机配对的个体小得多。由于假设随机交配社会，一般人群中无关家庭成员之间的遗传变异预计是相同的，因此非遗传因素（例如，表观遗传系统）更可能是夫妇中观察到的转录相似性的介导者。因此，我们评估了修饰的胞嘧啶对那些在夫妇中显示转录相似性的基因的贡献，以及这些CpG位点与其他基因调控元件，如转录因子结合位点（TFBS）的关系。我们的研究结果表明，夫妇的转录相似性可能反映了共享的共同环境，部分通过胞嘧啶修饰介导。
2016-05-24 q-bio.GN
Understanding Distal Transcriptional Regulation from Sequence Motif, Network Inference and Interactome Perspectives
高等真核生物中的基因调控涉及基因近端启动子和远端基因组元件（如增强子）之间的复杂相互作用，其协同工作以驱动时空表达。基因调控元件的实验表征是一个非常复杂和资源密集型的过程。计算生物学的主要目标之一是使用来自已知的、注释的调控元件的子集的结果对先前未表征的元件进行\textit{in-silico}注释。这些迄今未表征的区域的计算注释将需要识别对调节行为具有良好预测价值的特征。在这项工作中，我们研究转录调控作为一个问题，在异构数据集成，跨序列，表达和相互作用组水平的属性。以\textit{Gata2}基因及其最近发现的泌尿生殖增强子\cite{Khandekar2004}为例，我们研究了各种高通量功能基因组检测在表征这些增强子及其调控作用中的预测价值。观察结果从现代统计学习方法的应用，这些数据的形式，我们提出了一组属性，这些增强子的本地化和行为是最具歧视性的。
2008-03-21 q-bio.GN q-bio.QM
A combination of transcriptional and microRNA regulation improves the stability of the relative concentrations of target genes
众所周知，在合适的条件下，microRNA能够将其靶标的相对浓度微调到任何期望的值。我们发现，当其中一个靶点是调节其他靶点的转录因子（TF）时，这种功能特别有效。这种组合定义了一类新的前馈环（FFL），其中microRNA起着主调节器的作用。使用确定性和随机方程，我们表明，这些FFL确实不仅能够微调TF/靶标比率到任何所需的值作为miRNA浓度的函数，而且由于电路的特殊拓扑结构，确保该比率对随机波动的稳定性。这两种效应是由于直接的转录调控和由于TF和靶标竞争结合miRNA而引起的间接TF/靶标相互作用之间的相互作用（所谓的“海绵效应”）。然后，我们在人类调控网络中对这些FFL进行全基因组搜索，并显示它们具有非常特殊的富集模式。特别是，它们在TF及其目标必须精确地保持在相同浓度的所有情况下都强烈富集，尽管有环境噪声。作为一个例子，我们讨论的FFL涉及E2 F1作为转录因子，RB 1作为目标和miR-17家族作为主调节器。这些FFL确保了E2 F/RB比率的严格控制，这反过来又确保了静止细胞中从G 0/G1到S期转变的稳定性。
2013-07-12 q-bio.GN q-bio.MN
Understanding Transcriptional Regulation Using De-novo Sequence Motif Discovery, Network Inference and Interactome Data
基因调控是一个复杂的过程，涉及几个基因组元件的作用，这些元件协同工作以驱动时空表达。基因调控元件的实验表征是一个非常复杂和资源密集型的过程。计算生物学的主要目标之一是使用来自已知的、先前注释的调控元件的子集的结果来对先前未表征的元件进行\textit{in-silico}注释。ENCODE项目（\emph{http://encode.nih.gov}）的最新结果提出了对1%人类基因组的这种功能（调节）非编码元件的深入分析。希望在这个子集上获得的结果可以扩展到基因组的其余部分。这是一项极其重要的工作，它将能够更快地解剖关键生物学过程中的其他功能元件，如疾病进展和器官发育（\cite{Kleinjan2005}，\cite{Lieb2006}。这些迄今未表征的区域的计算注释将需要识别具有良好预测价值的特征。在这项工作中，我们研究转录调控作为一个问题，在异构数据集成，跨序列，表达和相互作用组水平的属性。以\textit{Gata2}基因及其最近发现的泌尿生殖系统增强子\cite{Khandekar2004}为例，我们研究了各种高通量功能基因组检测（来自ENCODE和SymAtlas等项目）在表征这些增强子及其调控作用方面的预测价值。观察这些数据模式的现代统计学习方法的应用结果，我们提出了一组最具歧视性的特征来找到这些增强子。
2007-10-09 q-bio.GN
Inferring evolutionary histories of pathway regulation from transcriptional profiling data
比较基因组学的一个突出挑战是解释物种间调控变异的进化重要性。严格的分子进化为基础的方法来推断自然选择的证据，从表达数据在该领域的溢价，到目前为止，系统发育的方法还没有很好地适合于解决这个问题，在小套分类的标准调查中的基因表达。我们已经开发出一种策略，通过分析具有共同功能的基因套件来从表达谱推断进化历史。在概念上类似于分子进化模型的方式，其中在多个位点的DNA序列的进化速率遵循伽马分布，我们建模的\emph{a priori}定义的途径的基因的表达率从反伽马分布。然后，我们开发了一种拟合策略，从表达测量中推断该分布的参数，并确定其表达模式与特定物种的进化约束或快速进化一致的基因组。仿真证实了我们的推理方法的力量和准确性。作为我们方法的实验测试平台，我们生成并分析了四种\emph{Saccharomyces}酵母的转录谱。结果揭示了在单个酵母和整个酵母菌群中具有受约束和加速调节进化特征的途径，突出了酵母菌种分化期间途径水平表达变化的普遍性。我们预计，我们的路径为基础的系统发育的方法将是广泛的实用程序在搜索中了解监管变化的进化相关性。
2013-07-25 q-bio.GN q-bio.PE q-bio.QM
A novel test for selection on cis-regulatory elements reveals positive and negative selection acting on mammalian transcriptional enhancers
测量参与基因表达顺式调节的基因组元件（如转录增强子和启动子）的自然选择对于理解基因组的进化至关重要，但它仍然是一个重大挑战。许多研究试图通过寻找那些进化速度最快或最慢的非编码元件来检测这些非编码元件中的正选择或负选择，但这可能是有问题的。在这里，我们介绍了一种新的方法来解决这个问题，并证明其实用性的三种哺乳动物转录增强子。使用这些增强子的饱和诱变研究的结果，我们将所有可能的点突变分类为上调，下调或沉默，并确定这些突变中的哪些发生在每个分支上。在蛋白质编码基因中应用类似于Ka/Ks的框架，我们测量了在特定分支以及整个基因组中上调和下调突变的选择强度。我们发现了作用于不同增强子的不同选择模式：虽然所有三种都经历了针对下调突变的负选择，但上调突变的选择压力各不相同。在一种情况下，我们检测到上调的阳性选择，而其他两种情况下没有检测到上调突变的选择。我们的方法是适用于越来越多的饱和诱变数据集，并提供了一个详细的图片顺式调控元件的自然选择作用的模式和强度。
2013-08-07 q-bio.GN q-bio.PE
Two distinct logical types of network control in gene expression profiles
在细菌等单细胞生物中，在一种环境中有益的相同获得性突变在另一种环境中可能是限制性的。然而，不断发展的大肠杆菌种群在适应方面表现出显着的灵活性。维持遗传灵活性的机制仍不清楚。在大肠在大肠杆菌中，基因表达的转录调控既涉及以高亲和力结合特定DNA位点的专用调节因子，也涉及全局调节因子-细菌类色体的丰富DNA结构蛋白结合多个低亲和力位点，从而调节DNA的超螺旋密度。第一种形式的转录调控主要是成对的和特定的，代表数字控制，而第二种形式是（在强度和分布）连续的，代表模拟控制。在这里，我们看看来自显着的基因表达变化的两种形式的控制下的有效网络的属性，并发现在一种类型的控制（例如，由突变引起的全局DNA结构因子）的限制，另一种类型可以补偿受损的调节。全球监管机构的突变显着增强数字控制;在全球DNA架构蛋白质的存在下，监管主要是模拟类型，耦合空间相邻的基因组位点;我们的数据表明，两种逻辑上不同类型的控制相互平衡。通过揭示两种不同的逻辑类型的控制，我们的方法提供了基本的见解转录调控的组织原则和缓冲遗传灵活性的机制。我们预计，区分逻辑控制类型的一般概念将适用于许多复杂的生物网络。
2007-09-20 q-bio.GN q-bio.MN
CTCF-mediated transcriptional regulation through cell type-specific chromosome organization in the β-globin locus
尽管染色质在哺乳动物基因调控中具有潜在的作用，但其在活细胞核小体水平之外的结构景观的基本原理仍然很不清楚。我们研究了包含β-珠蛋白基因的人类11号染色体1 Mbp区域的三维折叠，通过将由染色体构象捕获（3C）全面确定的绝缘子蛋白CTCF的成环相互作用整合到染色质的聚合物模型中。我们发现在红系细胞中CTCF介导的细胞类型特异性相互作用被组织成有利于已知在体内发生在β-珠蛋白基因座控制区（LCR）和基因之间的接触。在这些细胞中，模拟的β-珠蛋白结构域折叠成球状，LCR和活性珠蛋白基因位于外周。相比之下，在非红系细胞中，小球不太紧凑，很少但占主导地位的CTCF相互作用驱动基因远离LCR。这导致接触频率的降低，根据染色质的硬度和基因的精确定位，接触频率可以超过1000倍。我们的研究结果表明，CTCF接触的合奏功能影响控制元件和靶基因之间的空间距离，有助于转录所需的染色体组织。
2012-06-26 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Deciphering regulation in eukaryotic cell: from sequence to function
我研究的一个横向课题是DNA序列分析计算方法的发展和应用。我一直在开发的方法旨在提高我们对正常细胞和癌细胞中发生的调节过程的理解。本课题将本论文中提出的项目联系在一起。论文的两个章节代表了我的主要研究领域：（1）破译转录调控的方法及其在回答特定生物学问题中的应用，（2）研究基因组结构的方法及其在癌症研究中的应用。第一章主要集中在转录调控。在这里，我描述了我的贡献，为发现转录因子结合位点和组蛋白定位的方法发展。我还解释了如何序列分析，结合基因表达数据，可以允许识别直接靶基因的转录因子的研究，以及其作用的物理机制。作为两个例子，我提供了我的研究结果的转录调控（一）致癌蛋白EWS-FLI 1在尤文肉瘤和（ii）致癌转录因子Spi-1/PU.1在红白血病。在第二章中，我描述了序列分析方法，目的是在现有的参考基因组物种的基因组重排鉴定。我解释了如何开发的方法可以应用于检测癌症基因组的结构。我提供了一个例子，说明对肿瘤基因组的这种分析如何导致发现一种新现象：chromothripsis，当数百种重排发生在一个细胞灾难中时。论文最后列出了高通量测序分析的主要挑战。我还讨论了当前要求整合测序数据的首要问题。
2014-09-23 q-bio.GN
Molecular Regulation of Histamine Synthesis
组胺是IgE/细胞介导的过敏反应的关键介质、神经递质和胃酸分泌的调节剂。组胺是由氨基酸组氨酸通过组氨酸脱羧酶（HDC）催化的反应合成的单胺，所述组氨酸脱羧酶（HDC）从组氨酸去除羧基。尽管组胺的重要性，哺乳动物中HDC基因表达的转录调控仍然知之甚少。本文就哺乳动物组胺合成的分子调控研究进展作一综述。
2018-05-31 q-bio.GN q-bio.MN
Computational and molecular dissection of an X-box cis-Regulatory module
纤毛病是一类以细胞器纤毛功能障碍为特征的人类疾病。虽然构成纤毛的许多分子组分已经被鉴定和研究，但对编码这些组分的基因的转录调控了解相对较少。保守的转录因子调节因子X（RFX）/RFX-19通过与称为X-box的顺式调节基序结合而起作用，已经显示在从秀丽隐杆线虫到人类的许多动物中调节纤毛基因。然而，越来越多的证据表明，RFX不能启动转录本身。因此，可能需要其他因子和顺式调控元件。最近在C.优雅目前还不清楚X-box和C-box是否是唯一涉及的调控元件以及它们如何相互作用。为此，本论文分析了dyf-5的转录调控，并对C.人类纤毛病变基因雄性相关激酶（MAK）的elegans直系同源物。使用计算方法，我能够确认之前报道的X盒和C盒的存在，并确定了一个额外的C盒。通过顺序突变每个已识别的基序，我确定了每个潜在的基序在dyf-5转录调控中所起的作用。我的结果表明，只有X盒和三个C盒是必要的，足以驱动转录，X盒和中心C盒是主要贡献者，其他两个C盒增强表达。这项研究推进了基因调控的一般知识，并将进一步了解纤毛病变和突变，导致他们。
2018-09-30 q-bio.GN
Gene clusters reflecting macrodomain structure respond to nucleoid perturbations
聚焦于DNA桥接类核蛋白Fis和H-NS，并整合几个独立的实验和生物信息学数据来源，我们研究染色体空间组织和全球转录调控之间的联系。通过一种新的多尺度空间聚集分析，我们发现存在的连续簇的核苷酸扰动敏感基因沿基因组，其表达的拓扑DNA状态和核苷酸成形蛋白质占用的组合的影响。这些簇与基因组的宏域结构相关性很好。其中最重要的对称地躺在边缘的ter宏域，并涉及所有的鞭毛和趋化性机械，除了生物膜形成的关键调节剂，这表明由类核蛋白的染色体的物理状态的调节中起着重要的作用，在协调转录反应，导致之间的切换能动性和生物膜的生活方式。
2010-11-04 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.QM
Change Point Analysis of Histone Modifications Reveals Epigenetic Blocks Linking to Physical Domains
组蛋白修饰是真核生物转录调控的重要表观遗传机制。近年来，高通量技术已经使组蛋白修饰的全基因组分析成为可能。然而，大多数研究假设组蛋白修饰的一种组合不变地翻译成一种转录输出，而不管局部染色质环境如何。在这项研究中，我们假设，基因组被组织成局部结构域，表现出类似的组蛋白修饰富集模式，这导致具有相关生物功能的基因表达的协调调节。我们提出了一个多元贝叶斯变点（BCP）模型，根据组蛋白标记的组合模式将黑腹果蝇基因组分割为连续的块。通过用零膨胀高斯混合物对染色体上组蛋白标记的稀疏分布进行建模，我们的分区捕获了表现出组蛋白修饰的相对均匀富集模式的局部BLOCK。我们进一步通过其转录水平、基因分布、共调节程度和GO富集来表征BLOCK。我们的研究结果表明，这些BLOCKs，虽然只是从组蛋白修饰推断，揭示了与物理结构域的强相关性，这表明它们在染色质组织和协调基因调控中的重要作用。
2014-05-09 q-bio.GN q-bio.QM stat.AP
The evolution of complex gene regulation by low specificity binding sites
转录因子结合位点在物种内和物种间的特异性各不相同。结合特异性对基因表达的进化具有强烈的影响，因为它决定了调控相互作用的获得和丧失的容易程度。尽管如此，我们对什么样的进化力量决定了结合位点的特异性的理解相对贫乏。在这里，我们解决这个问题，通过研究多个结合位点组成的调控模块。使用群体遗传模型，我们表明，更复杂的调控模块，由更多的结合位点，必须采用结合位点，是单独的特异性较低，相比不太复杂的调控模块。这种效应是非常普遍的，并且它与模块的调节逻辑无关。我们将这种现象归因于无法稳定选择，以保持在大型调控模块中的高度特异性位点。我们的分析有助于解释酵母调控网络中广泛的经验趋势：与具有较少调控因子的基因相比，具有较多转录调控因子的基因具有较少特异性结合位点的特征，并且其特异性的差异较小。同样，我们的研究结果也有助于解释众所周知的趋势，对较低的特异性，在转录因子结合位点的高等真核生物，执行复杂的监管任务，相比原核生物。
2012-11-30 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.PE
Transcription-driven genome organization: a model for chromosome structure and the regulation of gene expression tested through simulations
目前的人类基因组折叠模型看到了一个层次结构，从染色体区域，通过A/B区室和TAD（拓扑关联结构域），到由粘着蛋白和CTCF稳定的接触结构域。然而，这种折叠的分子机制以及折叠影响转录活性的方式仍然不清楚。在这里，我们回顾了物理原理驱动蛋白质绑定到长聚合物成簇环包围，并提出了一个简约而全面的模型的方式组织决定功能。我们认为，集群的活性RNA聚合酶和它们的转录因子是主要的建筑特征，然后，接触域，TADs，和车厢只是反映一个或多个环和集群。我们建议将一个基因拴在一个包含适当因子的簇附近-一个转录工厂-增加了发射频率，并为目前许多关于增强子，超级增强子，边界和eQTL（表达数量性状基因座）的作用的难题提供了解决方案。因此，任何基因的活性都直接受到3D空间中其周围其他转录单位活性的影响，这得到了转录因子与长聚合物上同源位点结合的布朗动力学模拟的支持。
2020-10-01 physics.bio-ph q-bio.CB q-bio.GN
Motif Discovery through Predictive Modeling of Gene Regulation
我们提出了MEDUSA，一个整合的方法，通过整合启动子序列和基因表达数据来学习转录因子结合位点的模体模型。我们使用一种基于boosting的现代大余量机器学习方法，从候选结合序列的高维搜索空间中进行特征选择，同时避免过拟合。在算法的每次迭代中，MEDUSA建立了一个基序模型，该模型在基因的启动子区域中的存在，加上实验中调节因子的活性，可以预测差异表达。通过这种方式，我们了解到的基序是功能性的和预测的调节反应，而不是简单地在启动子序列中过度表达的基序。此外，MEDUSA产生了转录控制逻辑的模型，该模型可以预测生物体中任何基因的表达，给定靶基因的启动子区的序列和一组已知或推定的转录因子和信号分子的表达状态。每个基序模型是$k$长度序列、二聚体或PSSM，PSSM是通过具有相似增强损失的序列的凝聚概率聚类而构建的。通过将MEDUSA应用于酵母中的一组环境应激反应表达数据，我们学习了其预测靶基因差异表达的能力优于TRANSFAC数据集和先前公布的候选PSSM集的基序。我们还表明，MEDUSA检索许多实验证实的结合位点与环境应激反应的文献。
2007-01-15 q-bio.GN
Computational identification of transcription factor binding sites by functional analysis of sets of genes sharing overrepresented upstream motifs
背景技术背景：转录调节是细胞功能的关键机制，并且主要通过转录因子与位于受调节基因的编码区上游的特异性识别基序结合来实现。这种基序的计算识别变得更容易，因为它们经常在调控基因的上游区域出现几次，因此相关基序的出现次数通常比纯粹偶然的预期要大得多。研究结果：为了利用这一事实，我们构建了一组基因，其特征在于在其上游区域的某个基序的统计过度表达。然后，我们研究这些集的功能特性，通过分析它们的基因本体论术语的注释。对于显示出统计学显著的特定功能表征的集合，我们推测表征该集合的上游基序是参与该集合中的基因的调节的转录因子的结合位点。结论：我们提出的方法能够识别出许多已知的结合位点。酿酒酵母和已知转录因子调控的新候选靶。它的应用较少研究的生物可能是有价值的，在探索他们的监管相互作用网络。
2005-04-28 q-bio.GN
Specificity-determining DNA triplet code for positioning of human pre-initiation complex
转录因子仅通过特异的共有结合位点结合DNA的观点最近受到质疑。在Pugh和Venters的一项开创性研究中，没有鉴定出用于定位人前起始复合物（PIC）的特异性共有基序。在这里，我们发现，非共识，统计，DNA三联体代码提供了定位的人类PIC的特异性。特别是，我们揭示了一个高度非随机的，重复的核苷酸三联体的统计模式，与全基因组范围内的结合偏好的PIC芯片外测测量。我们分析了转录起始位点（TSS）附近的三联体富集和耗尽，并确定了对PIC-DNA非共有结合具有最强影响的三联体。我们的研究结果构成了一个新的设计原则，在人类基因组中的蛋白质-DNA识别的概念验证，这可以导致更好地理解转录调控的机制。
2016-11-23 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.MN
Multi-modal single-cell foundation models via dynamic token adaptation
针对现有DNA语言和单细胞基础模型仅处理单一数据类型的问题，本文提出动态令牌适配方法，通过训练适配器结合两类模型，可在不同遗传背景下预测单细胞基因调控，还通过突变GATA4转录起始位点验证了DNA序列变化对基因调控网络的影响。
2025-04-17 q-bio.GN
