从自然进化的限制性因素中鉴定HIV耐药突变

博茨瓦纳WHO监测阈值和耐药HIV菌株的出现

The WHO surveillance threshold and the emergence of drug-resistant HIV strains in Botswana

背景：博茨瓦纳大约40%的成年人感染艾滋病毒。博茨瓦纳的抗逆转录病毒方案始于2002年，目前治疗了34，000名患者，目标是到2009年治疗85，000名患者（约占艾滋病毒感染成人的30%）。我们预测这种治疗方案可能会导致HIV耐药株的演变。我们讨论了我们的研究结果的影响，世界卫生组织（WHO）提出的监测系统检测耐药菌株的艾滋病毒在非洲。方法：我们采用数学模型研究耐药的产生。我们结合人口统计学和治疗数据，对何时可能超过世卫组织监测阈值做出具体预测。结果如下：我们的研究结果表明--即使获得性耐药率很高，但进化出的耐药菌株的传播能力只有野生型菌株的一半--耐药菌株的传播将保持在低水平（到2009年< 5%），不太可能超过世界卫生组织的监测阈值。然而，我们的研究结果表明，在博茨瓦纳的耐药菌株的传播可能会增加到15%，到2009年，如果耐药菌株的传播野生型菌株。结论：世卫组织的监测系统旨在检测超过5%阈值水平的传播耐药性。到2009年，这一系统能否在博茨瓦纳发现耐药菌株将取决于出现的菌株的传播能力。我们的研究结果表明，世卫组织可能需要很多年才能在其他撒哈拉以南非洲国家检测到传播的耐药性，这些国家的治疗计划不如博茨瓦纳雄心勃勃。

HIV的遗传变异与耐药性的演变

Standing genetic variation and the evolution of drug resistance in HIV

耐药性仍然是艾滋病毒治疗的一个主要问题。耐药性可能是由于治疗开始前存在的突变或由于治疗期间发生的突变而发生的。这两个来源的相对重要性是未知的。我们研究了三种不同的情况下，艾滋病毒耐药性可能演变：开始三联药物治疗，治疗与单剂量的奈韦拉平和中断治疗。对于这三种情况下的每一个良好的数据可从文献中，这使我们能够估计的概率，从常设遗传变异的电阻演变。根据治疗的不同，我们发现由于遗传变异导致的耐药性演变的概率在0到39%之间。对于开始三联疗法的患者，我们发现大约6%的患者的耐药性是由长期遗传变异引起的。我们使用人口动态和人口遗传模型来理解的意见，并估计重要的进化参数。我们发现，治疗前病毒的有效种群大小和治疗期间抗性突变体的适应性是决定抗性从长期遗传变异演变的概率的关键参数。重要的是，临床数据表明，这两个参数都可以通过所使用的治疗类型来操纵。

干扰对HIV中CD8 + T细胞逃逸率的影响

The effect of interference on the CD8+ T cell escape rates in HIV

在早期HIV感染中，病毒群体逃避多种CD8+细胞反应。逃逸突变出现得越晚，它的生长速度就越慢。e.逃逸率较低。这种模式可能表明CD 8+细胞反应的强度正在减弱，或者后来的病毒逃逸突变体会带来更大的适应性成本。在本文中，我们调查的模式，降低逃逸率也可能是由于不同逃逸株之间的遗传干扰。为此，我们开发了一个数学多表位模型的HIV动力学，其中包括随机效应，重组和突变。我们使用累积连锁不平衡措施来量化干扰量。我们发现，在两个位点系统中，几乎同步的、同样强烈的免疫反应增强了遗传干扰的产生。这种效应，加上密集间隔的采样时间在感染开始时，导致连续逃逸率估计值下降，即使在等位基因之间没有选择差异。这些预测得到了一名艾滋病毒感染者的实验数据的支持。因此，干扰可以解释为什么后来的逃逸速度较慢。孤立地考虑逃逸突变，忽略它们的遗传连锁，掩盖了潜在的单倍型动力学，并可能影响对CD8+细胞施加的选择压力的估计。在出现多个逃逸突变的系统中，应通过测量不同逃逸突变之间的联系来评估干扰动力学的发生。

从患者数据推断的自旋模型忠实地描述了HIV适应性景观，并实现了合理的疫苗设计

Spin models inferred from patient data faithfully describe HIV fitness landscapes and enable rational vaccine design

疫苗诱导的免疫应答的突变逃逸已经阻碍了针对AIDS的成功疫苗的开发，AIDS的病原体是HIV，一种高度可变的病毒。了解病毒的适应性作为其蛋白质组序列的函数可以使有效疫苗的合理设计成为可能，因为该信息可以将疫苗诱导的免疫应答集中于病毒的靶向突变脆弱性。自旋模型已被提出作为一种手段来推断从患者衍生的病毒蛋白质序列的HIV蛋白质的内在适应度景观。这些序列是由患者特异性免疫反应驱动的非平衡病毒进化的产物，并且受到系统发育限制。这样的序列数据如何允许推断内在适应度景观？我们结合了计算机模拟和费曼变分理论，表明在大多数情况下，从患者来源的病毒序列推断的自旋模型反映了突变病毒株适应性的正确等级顺序。我们的发现与多种病毒有关。

在突变空间中模拟基因组和种群：以HIV耐药性的进化为例

Simulating Genomes and Populations in the Mutation Space: An example with the evolution of HIV drug resistance

当模拟不同进化遗传模型下的生物种群时，可以遵循向后或向前策略。反向模拟，也称为基于聚结的模拟，在计算上非常有效。然而，这个框架施加了一些限制，向前模拟没有。在这项工作中，提出了一种新的简单而有效的模型来执行人口和/或基因组的前向模拟。其基本思想认为个体是该个体与参考或共有基因型之间的差异（突变）。因此，该个体不再由其完整序列或基因型代表。一个新的模型相对于一个更经典的前一个效率的例子被证明。本实施例使用B_FR. HXB 2参考序列模拟HIV抗性的进化，以研究已知的对齐多夫定和去羟肌苷药物的抗性突变体的出现

HIV适应群体遗传多样性〈动〉性的丧失与恢复

Loss and Recovery of Genetic Diversity in Adapting Populations of HIV

艾滋病毒耐药性的演变是通过固定特定的、众所周知的耐药性突变而发生的，但对潜在的群体遗传过程还没有很好的了解。通过分析患者内纵向序列数据，我们进行了四项观察，揭示了潜在的过程，并使我们能够推断出患者体内病毒群体的短期有效种群大小。我们的第一个观察结果是，耐药性的演变通常是通过一次固定一个耐药性突变而发生的，而不是同时发生几个变化。其次，我们发现，这些固定事件伴随着减少遗传多样性〈动〉性<动>在周围的区域固定耐药突变，由于搭便车效应。第三，我们观察到耐药突变的固定涉及硬选择性扫描和软选择性扫描。在硬扫描中，单个病毒颗粒中出现抗性突变，当它在病毒群体中传播时，驱动所有相关突变，这极大地减少了遗传多样性〈动〉<动>。另一方面，在软扫描中，抗性突变在不同的遗传背景上多次发生，并且多样性的减少很弱。使用硬扫描和软扫描的发生频率，我们估计HIV的有效种群大小为1.5 * 10 ^5（95%置信区间为0.8 * 10 ^5，4.8 * 10 ^5）。这个数字远低于实际感染细胞的数量，但远大于以前基于同义多样性的种群规模估计。我们提出了几个解释所观察到的差异。最后，我们的第四个观察结果是，非同义位点的遗传多样性〈动〉<动>在18个月内恢复到固定前的值，而同义位点的多样性在这段时间后仍然受到抑制。

一类随机捕食模型的分析及其对宿主内HIV遗传多样性的应用

Analysis of a Stochastic Predator-Prey Model with Applications to Intrahost HIV Genetic Diversity

在感染过程中，HIV会受到免疫系统T细胞的强烈选择。最近的实验工作表明，MHC逃逸突变形成了HIV避免这种选择的重要途径。本文研究了一个MHC逃逸突变模型。该模型是一个捕食者-被捕食者模型，有两个被捕食者，由两个HIV变体组成，一个捕食者，免疫系统CD 8细胞。我们假设一种HIV变体对CD 8细胞可见，另一种则不可见。该模型采用随机微分方程系统的形式。受HIV宿主内生命周期短的已知结果的启发，我们假设HIV群体动态发生在比CD 8群体动态更快的时间尺度上。这种时间尺度的分离允许我们使用渐近方法来分析我们的模型。使用这个模型，我们研究了MHC逃逸突变对宿主内HIV群体的群体动态和遗传进化的影响。从人口动力学的角度来看，我们表明，可见和不可见的艾滋病毒变种之间的竞争可以达到稳定的状态，其中存在一个单一的变种或在其中共存发生取决于参数制度。我们表明，在某些参数制度的系统的最终状态是随机的。从遗传学的角度来看，我们研究了逃逸突变发生后，对HIV样本谱系的人口动态的影响。我们发现，血统经过严重的瓶颈，血统分布的特点是由一个金曼聚结。

HIV感染治疗的数学模型

A mathematical model for the therapy of the HIV infection

在本文中，我们考虑了一种基于RTI和/或PI药物组合的高效治疗下的HIV感染的演变。这通常用一组ODE建模，其中药物功效是恒定的。在本文中，我们认为治疗效果作为一个动态变量，在治疗过程中演变。为了模拟药物功效的动态，我们使用进化型假设。由此产生的一组ODE能够再现治疗下疾病演变的典型模式：缓解期，可持续数年，随后是进行性复发和病毒反弹。

暴露前预防（PrEP）与治疗即预防（TasP）控制HIV：平衡点在哪里？

Pre-exposure prophylaxis (PrEP) versus treatment-as-prevention (TasP) for the control of HIV: Where does the balance lie?

抗逆转录病毒药物可以将艾滋病毒感染者的传染性降低约96%-作为预防或TasP的治疗-并且可以将艾滋病毒阳性者感染的风险降低约70%-暴露前预防或PrEP-提高了使用抗逆转录病毒药物阻止艾滋病毒流行的前景。科学文献中仍在讨论哪种方法更有效、更负担得起和更具成本效益，以及在何种条件下更有效。在这里，我们比较了TasP和PreP，以确定每种策略的有利条件。这项分析表明，当艾滋病毒的发病率低于5%或PrEP下的风险降低低于50%时，TasP优于PrEP;否则PrEP优于TasP。因此，使用PreP的可能性应仅限于艾滋病毒年发病率大于5%的人群，TasP可减少50%以上的传播。PreP应考虑用于商业性工作者、20至25岁的年轻女性、男男性行为者或静脉注射毒品者，但仅限于艾滋病毒发病率高的地方。

Fierce selection and interference in B-cell repertoire response to chronic HIV-1

During chronic infection, HIV-1 engages in a rapid coevolutionary arms race with the host's adaptive immune system. While it is clear that HIV exerts strong selection on the adaptive immune system, the characteristics of the somatic evolution that shape the immune response are still unknown. Traditional population genetics methods fail to distinguish chronic immune response from healthy repertoire evolution. Here, we infer the evolutionary modes of B-cell repertoires and identify complex dynamics with a constant production of better B-cell receptor mutants that compete, maintaining large clona…

在阿姆斯特丹男男性行为者中，风险行为的增加可能超过抗逆转录病毒药物治疗对HIV发病率的益处

Increasing risk behavior can outweigh the benefits of anti-retroviral drug treatment on the HIV incidence among men-having-sex-with-men in Amsterdam

在工业化国家，通过男男性行为者（男男性行为者）之间的接触传播是艾滋病毒流行的主要原因之一。在荷兰首都阿姆斯特丹，MSM风险群体已经被追踪了几十年。这促使了一些研究，从统计学、心理学和社会学的角度提供了关于男男性接触者危险行为的详细信息。尽管有效的抗逆转录病毒疗法的时代，艾滋病毒的发病率在男男性行为者增加。从长远来看，危险行为和有效治疗的矛盾效应仍然知之甚少。使用先前提出的复杂代理网络模型，我们描述了稳定和休闲的伙伴关系，以预测艾滋病毒在男男性接触者之间的传播。行为相关的参数和值，从阿姆斯特丹MSM的研究推断，被送入模型，我们使用历史的年度发病率数据验证模型。随后，我们研究的方案，以评估风险行为和有效治疗的矛盾影响，通过改变相应的参数值。最后，我们进行定量分析的基础上产生的发病率数据。模拟的发病率再现ACS的历史发病率以及有助于预测艾滋病毒在阿姆斯特丹的男男性接触者之间的流行。我们的研究结果表明，从长远来看，有效治疗的积极影响可以被MSM风险行为至少30%的增加所抵消。结论：我们建议，根据模型预测，降低风险的行为是显着的控制机制，艾滋病毒的发病率，即使在有效的治疗。

从多位点基因型数据推断HIV逃逸率

Inferring HIV escape rates from multi-locus genotype data

细胞毒性T淋巴细胞（CTL）识别由病毒感染细胞表面上的主要组织相容性复合体（MHC）分子展示的病毒蛋白片段，并产生可以杀死感染细胞的抗病毒应答。因此，其蛋白片段不能有效地呈递在感染细胞上或其片段被呈递但不被CTL识别的病毒变体具有竞争优势并在群体中迅速传播。我们提出了一种方法，允许一个更强大的估计这些逃逸率从连续采样的序列数据。所提出的方法占多个逃逸之间的竞争明确建模逃逸突变和罕见的多个突变体的随机效应的积累。将我们的方法应用于连续采样的HIV序列数据，我们估计HIV逃逸率比以前报道的要大得多。该方法可以扩展到需要补偿突变的复杂逃逸。我们希望我们的方法适用于其他情况下，如癌症演变的时间序列数据也是可用的。

对流在空间梯度中塑造抗生素功效和抗性选择之间的权衡

Convection shapes the trade-off between antibiotic efficacy and the selection for resistance in spatial gradients

自从90年前青霉素被发现以来，我们已经习惯于使用药物来消除不需要的致病细胞。然而，使用药物杀死细菌，病毒或癌细胞有严重的副作用，即选择在药物攻击中幸存的突变类型。因此，一个关键问题是如何在给定的可接受的耐药性演变风险下消除尽可能多的细胞。我们在空间药物梯度中的耐药性演化模型中解决了这个一般性问题，最近的实验和理论表明这是耐药性的关键驱动因素。重要的是，我们的模型考虑了对流的影响，例如血液流动。使用随机模拟，我们研究了单个耐药突变的命运，并量化了野生型细胞的杀伤和耐药突变的增加之间的权衡：进入抗生素区域的浅梯度和对流促进了野生型死亡，代价是增加了耐药突变的建立概率。我们可以通过将适应过程建模为分支随机游走来解释这些观察到的趋势。我们的分析表明，死亡和适应之间的权衡取决于空间药物梯度和随机扩散的相对长度尺度，以及对流的强度。我们的研究结果表明，对流可以对新突变的建立速度产生重大影响，并可能严重影响抗生素治疗的效率。

来自宿主内进化的纵向抗原序列和位点（LASSIE）鉴定免疫选择的HIV变体

Longitudinal Antigenic Sequences and Sites from Intra-Host Evolution (LASSIE) Identifies Immune-Selected HIV Variants

随着时间的推移收集的样本的宿主内基因测序提供了病毒如何逃避宿主免疫力的动态视图。免疫驱动的突变可能通过选择适应于产生受试者内表位多样性的免疫逃逸循环的抗体来刺激中和宽度。免疫逃逸突变的全面鉴定在实验和计算上都具有挑战性。利用现有技术，可以容易地获得比可以测试结合和中和的病毒序列多得多的病毒序列，使得向下选择是必要的。通常，这是通过挑选代表系统发育树上不同时间点和分支的变体来手动完成的。这样的策略可能会错过许多相关的突变和突变的组合，并且对于其他突变是多余的。宿主内进化的纵向抗原序列和位点（LASSIE）使用传播的创始人损失来识别假定免疫选择下的病毒“热点”，并选择代表选定位点中复发突变的序列。LASSIE倾向于最早出现突变的序列。利用良好表征的纵向Env序列，我们证实了选定的位点集中在抗体接触中，并且选定的序列代表了不同的抗原表型。实际应用包括在受试者内的选择性压力下快速鉴定免疫靶标，选择用于表征演变抗体应答的免疫学测定的最小试剂组，以及用于多价“鸡尾酒”疫苗中的免疫原。

HIV患者内演变的重组率和选择强度

Recombination rate and selection strength in HIV intra-patient evolution

HIV在慢性感染阶段的演化动力学是由宿主免疫反应和通过药物治疗施加的选择性压力驱动的。为了定量地理解和模拟艾滋病毒的进化，需要知道控制遗传多样性和选择强度的参数。虽然突变率可以在单个复制循环中测量，但相关的有效重组率取决于细胞与一种以上病毒共感染的概率，并且只能从群体数据推断。然而，大多数群体遗传估计的重组率假设没有选择，因此有限的适用性，艾滋病毒，因为积极的和纯化的选择是重要的艾滋病毒的进化。在这里，我们估计的重组率和选择系数的分布从时间分辨的序列数据跟踪单个患者内的HIV的演变。通过研究种群遗传组成的时间变化，我们估计有效的重组为r=1.4e-5重组每站点和一代。此外，我们提供的证据表明，至少有15%的观察到的非同义多态性的选择系数超过0.8%，每一代。这些结果为更详细地了解艾滋病毒的演变提供了基础。一个特别有趣的例子是对药物治疗的反应，其中重组可以促进快速获得多种耐药突变。有了这里开发的方法，更精确和更详细的研究将是可能的，一旦有更高的时间分辨率和更大的样本量的数据。

纵向克隆HIV序列数据的突变树隐马尔可夫模型

A Mutagenetic Tree Hidden Markov Model for Longitudinal Clonal HIV Sequence Data

RNA病毒提供了可测量进化种群的突出例子。在艾滋病毒感染中，抗药性的发展特别令人感兴趣，因为准确预测这一演变过程的结果是合理设计抗逆转录病毒治疗方案的先决条件。我们提出了一个突变树隐马尔可夫模型的纵向克隆序列数据的分析。利用来自临床试验的HIV突变数据，我们估计了与逆转录酶抑制剂依法韦仑耐药相关的7个氨基酸变化的发生顺序和发生率。

Predicting in vivo escape dynamics of HIV-1 from a broadly neutralizing antibody

Broadly neutralizing antibodies are promising candidates for treatment and prevention of HIV-1 infections. Such antibodies can temporarily suppress viral load in infected individuals; however, the virus often rebounds by escape mutants that have evolved resistance. In this paper, we map an in vivo fitness landscape of HIV-1 interacting with broadly neutralizing antibodies, using data from a recent clinical trial. We identify two fitness factors, antibody dosage and viral load, that determine viral reproduction rates reproducibly across different hosts. The model successfully predicts the escap…

T细胞和巨噬细胞中基础和活化转录的新型HIV-1模型的数学分析和潜在治疗意义

Mathematical analysis and potential therapeutic implications of a novel HIV-1 model of basal and activated transcription in T-cells and macrophages

HIV-1影响着全世界数千万人。目前的治疗通常涉及抗逆转录病毒药物的鸡尾酒，这在减少病毒和延长寿命方面是有效的。然而，目前还没有FDA批准的HIV-1转录抑制剂。此外，只有少数尝试模拟HIV-1的转录过程。在这项工作中，我们扩展了DeMarino et al.（2020）中引入的一种新的HIV-1转录三态模型，该模型已根据实验数据开发和验证。在将该模型拟合到体外数据之后，已经观察到HIV-1在T细胞和巨噬细胞中的转录过程的显著差异。特别是，T细胞中HIV-1启动子的激活似乎随着Tat蛋白接近临界阈值而迅速发生。相比之下，同样的过程在巨噬细胞中发生得更顺利。在这项工作中，我们进行了系统的数学分析的模型，以补充实验数据拟合和敏感性分析较早进行。我们推导出该模型的显式解，得到原模型的精确转录过程衰减率，然后研究非线性对系统行为的影响，包括正平衡的存在性和局部及全局稳定性.我们能够显示的稳定性的积极的稳定状态在有限的情况下，在一般情况下的全球稳定性仍然是一个悬而未决的问题。通过对转录抑制药物治疗的效果进行建模，我们为它有效降低病毒载量提供了一个重要的条件。此外，我们的数值模拟和分析指出，转录抑制剂的效果可以通过与标准治疗同步来增强，例如联合抗逆转录病毒治疗，以减少总剂量和毒性。

空间结构促进由耐药性驱动的进化救援

Spatial structure facilitates evolutionary rescue by drug resistance

研究通过最小空间结构模型发现，空间结构能提升耐药突变体在小种群中的局部固定概率，从而促进细菌种群在抗生素作用下的进化救援，且该结论适用于复杂结构和初始含耐药菌的情况。

突变与扩增驱动的耐药机制及其对肿瘤复发影响的比较研究

A Comparison of Mutation and Amplification-Driven Resistance Mechanisms and Their Impacts on Tumor Recurrence

该研究利用随机多类型分支过程模型，比较点突变与基因扩增两种耐药机制对肿瘤复发的影响，推导了灭绝概率、复发时间等解析结果，揭示了扩增事件数、事件相对频率及药物浓度对复发的作用规律。

不可逆进化，适应度景观中的障碍与持续性耐药性

Irreversible evolution, obstacles in fitness landscapes and persistent drug resistance

本研究利用适应度图分析进化可逆性，探讨抗微生物药物耐药性，揭示适应度景观中的障碍对正逆向进化阈值不对称性的影响，并与疟疾耐药性实验对比。

HIV逃避细胞毒性T淋巴细胞反应的数学模型

Mathematical modeling of escape of HIV from cytotoxic T lymphocyte responses

人类免疫缺陷病毒（HIV-1或简称HIV）引起持续感染，在缺乏治疗的情况下，几乎所有感染者都会导致艾滋病和死亡。HIV感染在感染后约2-3周开始产生强烈的免疫反应，可以降低体内病毒的数量，但不能根除病毒。艾滋病毒如何在面对强烈免疫反应的情况下建立慢性感染仍然知之甚少。研究表明，HIV能够通过突变快速改变其蛋白质，以逃避病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的识别。典型地，HIV感染的患者将产生4-12个特异性针对称为表位的病毒蛋白质部分的CTL应答。这样的CTL应答导致强烈的选择压力以改变编码这些表位的病毒序列，从而避免CTL识别。在这里，我们回顾实验数据HIV进化CTL的压力，数学模型开发来解释这种演变，并强调与数据和以前的建模工作相关的问题。我们表明，表位特异性CTL反应的强度的估计取决于用于拟合模型的实验数据的方法和关于如何在感染过程中产生突变体的假设。我们说明，允许CTL应答随时间衰减可能会改善实验数据的拟合，并提供更高的估计HIV特异性CTL的杀伤效力。我们还提出了一种新的方法，用于使用随机模拟同时估计对HIV不同表位具有特异性的多个CTL群体的杀伤功效。最后，我们表明，目前估计的HIV特异性CTL清除病毒感染的细胞的效力可以提高更频繁的病毒序列的采样，并通过结合序列进化的数据与实验测量的CTL动态。

适应性免疫系统压力下的病毒进化-病毒逃逸的最佳突变率

Viral evolution under the pressure of an adaptive immune system - optimal mutation rates for viral escape

基于最近的进化病毒与适应性免疫系统竞争的模型[1]，我们研究了病毒准种可以最大化其生长速率的条件。允许病毒茁壮成长的突变率范围从上到下由于基因组信息退化而受到限制，从下到上由于序列多样性不足而受到限制，这导致免疫系统快速消灭病毒。最佳地平衡这两个要求的突变率取决于病毒生长率的倒数与免疫系统需要对抗原产生特异性应答的时间的比率。我们发现，如果病毒在免疫系统适应新病毒表位所需的时间内恰好产生一个突变，则病毒是最有活力的。实验性病毒突变率，特别是HIV（人类免疫缺陷病毒），似乎表明许多病毒已经达到了最佳突变率。[1]C.Kamp和S. Bornholdt，Phys. Rev. Lett. 88，068104（2002）

突变和水平基因转移的宿主内细菌生长动力学

Within-host bacterial growth dynamics with both mutation and horizontal gene transfer

抗生素耐药性的演变和出现是一个主要的公共卫生问题。结合突变过程、水平基因转移和资源消耗，了解宿主内微生物动力学是解决这一问题的关键之一。我们分析了一个通用模型，以严格描述四种细菌菌株的相互作用动力学：一种对药物完全敏感，一种仅具有突变抗性，一种仅具有质粒抗性，一种具有两种抗性。通过确定阈值数（即每种菌株的有效再生阈值数和每种菌株的跃迁阈值数），我们首次表达了非平凡定态存在的条件。这些阈值主要取决于细菌的数量性状，如营养消耗能力、生长转换因子、死亡率、突变（正向或反向）和质粒分离丢失概率（对于携带质粒的菌株）。接下来，相对于在一组菌株的有效繁殖阈值数的顺序，我们表明，定性动力学的模型范围从灭绝的所有菌株，共存的敏感和突变抗性菌株的所有菌株的共存平衡。最后，我们通过我们的一般分析的一些应用程序，这取决于是否细菌菌株相互作用，没有或与药物作用（无论是细胞抑制或细胞毒性）。

The evolution of the mechanisms of SARS-CoV-2 evolution revealing vaccine-resistant mutations in Europe and America

The importance of understanding SARS-CoV-2 evolution cannot be overemphasized. Recent studies confirm that natural selection is the dominating mechanism of SARS-CoV-2 evolution, which favors mutations that strengthen viral infectivity. We demonstrate that vaccine-breakthrough or antibody-resistant mutations provide a new mechanism of viral evolution. Specifically, vaccine-resistant mutation Y449S in the spike (S) protein receptor-bonding domain (RBD), which occurred in co-mutation [Y449S, N501Y], has reduced infectivity compared to the original SARS-CoV-2 but can disrupt existing antibodies th…

进化可预测性与可加性复杂性

Evolutionary Predictability and Complications with Additivity

适应性是理论生物学的一个中心课题，对于分析耐药突变具有重要的实际意义。一些作者在他们关于适应的工作中使用了基于极值理论的论点。如果适应度是加性的（意味着突变的适应度效应相加），或者当存在比在不相关的适应度景观中预期的更多的加性时，这些方法就有复杂性。然而，这些方法已经在已发表的工作中使用，即使在具有大量可加性的情况下也是如此。特别是，极值理论已被用于讨论进化的可预测性。我们说，如果在不同的地方使用特定的药物往往会导致相同的耐药突变，那么进化是可预测的。进化的可预测性取决于突变轨迹的概率。基于极值理论的概率论可能会产生误导。即使对于相当小的例子，加性也可能导致一些突变轨迹的概率估计误差达20倍。我们表明，加和性给出了系统误差，以夸大最可能和最不可能的轨迹之间的差异。由于这种偏见，进化可能看起来比实际情况更可预测。从更广泛的角度来看，我们的研究结果表明，依赖于奥尔-吉莱斯皮理论的方法很可能会给现实的适应度景观误导性的结果，只要一个考虑适应在几个步骤。

Predicting trajectories and mechanisms of antibiotic resistance evolution

Bacteria evolve resistance to antibiotics by a multitude of mechanisms. A central, yet unsolved question is how resistance evolution affects cell growth at different drug levels. Here we develop a fitness model that predicts growth rates of common resistance mutants from their effects on cell metabolism. We map metabolic effects of resistance mutations in drug-free environments and under drug challenge; the resulting fitness trade-off defines a Pareto surface of resistance evolution. We predict evolutionary trajectories of dosage-dependent growth rates and resistance levels, as well as the pre…

抗生素耐药性景观：适应度景观理论-数据不相容性的量化

Antibiotic resistance landscapes: a quantification of theory-data incompatibility for fitness landscapes

适应度景观是分析进化的核心，特别是对于细菌和病毒的耐药性突变。我们发现，与抗生素耐药性相关的适应度景观与任何经典模型都不兼容;添加剂，不相关和块适应度景观。对NK模型进行了讨论。人们经常说，实际上对自然界中的适应度景观一无所知。我们证明，抗菌药物突变的可用记录可以揭示一般的适应度景观的有趣特性。我们应用这些方法分析TEM家族的$β$ -内酰胺酶与抗生素耐药性相关。实验室结果与我们的观察相符。我们建议的定性工具非常适合于经验适应度景观的比较。适应度景观是重组理论的核心，有可能发现工具和重组策略之间的关系。

在HIV-1进化中，宿主群体和病毒亚型间CTL逃逸和逆转的可预测模式

Predictable patterns of CTL escape and reversion across host populations and viral subtypes in HIV-1 evolution

病毒进化逃逸和逆转的孪生过程响应于宿主免疫压力，特别是细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应，塑造人类免疫缺陷病毒-1序列在感染的宿主群体的演变。已知CTL逃逸和回复的速度在给定宿主群体中的CTL逃逸变体之间是不同的。在这里，我们要问：在受感染的宿主群体中，逃逸和逆转的速率是可比的吗？对于来自三大洲的三个队列，我们估计了最佳定义的Gag表位中23个逃逸位点的逃逸和逆转率。我们发现一致的逃逸率估计在检查队列。回复率也是一致的加拿大和南非感染的宿主人口之间。已知某些引起大的复制适应性成本的Gag逃逸变体在传播时迅速恢复。然而，逃逸/回复率与大量表位的病毒复制能力之间的关系尚未得到探讨。我们通过检查具有最小变异的病毒序列的$in$ $vitro$复制能力来研究这种关系：在实验室菌株中诱导的点逃逸突变体。值得注意的是，尽管上位效应的复杂性，例如著名表位的逃逸途径，以及宿主和病毒的多样性，但当作为单点突变应用时，快速逃逸的CTL逃逸突变体往往具有最高的复制能力。同样，对病毒复制能力造成最大损失的突变体往往会更快地恢复。这些数据表明，在Gag逃逸率是一致的宿主群体，并在一般情况下，这些利率是由网站上的病毒复制能力的具体影响为主。

从深度种群多样性数据估计选择性扫描的强度

Estimating the Strength of Selective Sweeps from Deep Population Diversity Data

选择性清除通常与适应位点周围的遗传多样性〈动〉性<动>的局部减少有关。然而，选择性扫描也可以快速携带中性突变，以观察到的群体频率，如果它们在扫描早期出现并与适应性等位基因搭便车。我们发现，突变和指数扩增之间的相互作用，通过搭便车的结果在所产生的新的单倍型变异的特征频谱，仅取决于扫描的突变率和选择系数的比率。基于这一结果，我们开发了一个估计的选择系数驱动扫描。由于该估计量利用了扫描期间突变产生的新变异，因此它不依赖于预先存在的变异，并且也可以应用于缺乏重组的基因座。与标准的方法，推断选择系数的大小下降的遗传多样性〈动〉性<动>周围的适应性网站相比，我们的估计需要更短的序列，但在高人口深度采样，以捕捉低频变异，鉴于这样的数据，它始终优于标准的方法。我们调查分析和数值计算的准确性，我们的估计是如何影响的扫描模式随时间的衰减作为一个后果的随机遗传漂变，并讨论重组，软扫描，和人口的潜在影响。作为其使用的一个例子，我们将我们的估计量应用于HIV人群的深度测序数据。

慢性病多药治疗中的最优切换策略

Optimal switching strategies in multi-drug therapies for chronic diseases

提出双尺度随机模型描述疗法在多维效力空间的演化，推导平均吸收时间解析表达式，发现能最大化耐药发展时间并降低成本的最优药物切换方案。

A Systematic Review of Mutations Associated with Isoniazid Resistance Points to Lower Diagnostic Sensitivity for Common Mutations and Increased Incidence of Uncommon Mutations in Clinical Strains of Mycobacterium tuberculosis

Molecular testing is rapidly becoming integral to the global tuberculosis (TB) control effort. Uncommon mechanisms of resistance can escape detection by these platforms and lead to the development of Multi-Drug Resistant (MDR) strains. This article is a systematic review of published articles that reported isoniazid (INH) resistance-conferring mutations between September-2013 and December-2019. The aims were to catalogue mutations associated with INH resistance, estimate their global prevalence and co-occurrence, and their utility in molecular diagnostics. The genes commonly associated with IN…