Stochastic modelling reveals mechanisms of metabolic heterogeneity
表型变异是细胞生理学的标志。代谢的异质性，特别是单细胞现象，如微生物的耐药性和生长的变异性。许多研究都集中在转录组和蛋白质组的异质性，但目前还不清楚，如果这种变化渗透到细胞的代谢状态。在这里，我们提出了一个随机模型，以表明复杂形式的代谢异质性出现在酶的表达和催化的波动。分析预测克隆种群分裂成两个或两个以上的代谢不同的亚群。我们揭示了在确定性模型中看不到的机制，其中具有单峰表达分布的酶导致在整个人群中具有双峰或多峰分布的代谢物。基于已发表的数据，结果表明代谢物异质性可能比以前认为的更普遍。我们的工作揭示了基因表达和代谢之间的联系，并为探索代谢物异质性的来源提供了理论依据。
2019-01-29 q-bio.MN
The MetaboX library: building metabolic networks from KEGG database
在代谢组学的许多关键应用中，如毒理学或营养基因组学，人们感兴趣的是分析和检测代谢过程中的变化，通常以途径的形式表示。作为一种替代办法，更广泛的视角将使调查人员能够更好地了解不同进程中实体之间的关系。因此，将一个可能的扰动与几个已知过程联系起来是这一研究领域的一种新方法。我们建议使用的反应物，酶和代谢物的代谢网络表示。为了模拟这些系统，可以描述酶和代谢物之间的反应和关系。通过这种方式，分析某些代谢物或酶的变化对不同过程的影响更容易理解，检测和预测。结果：我们发布了MetaboX库，这是一个开源PHP框架，用于从一组化合物开发代谢网络。该库使用存储在Kyoto Encyclopedia for Genes and Genomes（KEGG）数据库中的数据，并使用其REST风格的应用程序编程接口（API）和方法来增强对KEGG Web服务返回的信息的操作。MetaboX库包括提取有关感兴趣资源（例如代谢物，反应和酶）的信息以及构建反应物网络，二分酶-代谢物和单分酶网络的方法。这些网络可以以不同的格式导出，以便使用标准工具进行数据可视化。作为一个案例研究，从糖酵解途径的一个子集建立的网络进行了描述和讨论。结论：使用这样的库的优点意味着能够用由代谢物KEGG ID的集合表示的很少的起始信息对复杂系统进行建模。
2014-07-16 q-bio.MN
Currency and commodity metabolites: Their identification and relation to the modularity of metabolic networks
代谢网络的大尺度形态和功能是系统生物学的重要研究课题。这种网络一方面通常被认为是模块化的（即由许多相对独立的子系统构建），但另一方面，它们在某种程度上是鲁棒的，而不是纯粹的模块化系统。为了解决这个问题，我们仔细讨论的分区代谢网络成子网络。通过去除最丰富的底物（“货币代谢物”）来预处理这种网络的做法被形式化为基于网络的算法。我们研究了许多生物体的代谢网络的分区，发现了货币代谢物的核心和我们称之为“商品代谢物”的模块化外围。“这些网络被发现比随机网络更模块化，但远非完全可分为模块。我们认为，跨模块的边缘是新陈代谢的鲁棒性的关键。
2006-03-31 cond-mat.dis-nn q-bio.MN
Enzyme allocation problems in kinetic metabolic networks: Optimal solutions are elementary flux modes
细胞和生物体的生存和增殖需要高度协调的细胞资源分配，以确保细胞成分的有效合成。特别是，细胞代谢的总酶能力受到所有酶之间共享的有限资源的限制，例如胞质空间，氨基酸合成的能量消耗或微量营养素。虽然已经做了大量的工作来研究仅基于化学计量信息的约束优化问题，但表征动力学代谢网络中的最佳通量的数学结果仍然很少。在这里，我们研究约束酶分配问题与一般动力学，使用理论的定向拟阵。我们给出了一个严格的证明的事实，即非线性优化问题的最优解是基本通量模式。这一发现对于我们理解代谢网络的最优性以及识别代谢开关和计算动力学代谢网络中的最优通量分布具有重要意义。
2013-12-09 q-bio.MN
Low Degree Metabolites Explain Essential Reactions and Enhance Modularity in Biological Networks
最近，人们对在生物体的遗传和代谢网络水平上识别模块以及识别生物体所必需的单个基因和反应产生了很大的兴趣。计算和系统生物学的一个目标是超越识别，以特定的结构或进化约束来解释特定的模块和必需基因和反应。在E. coli、S. cerevisiae和S.在金黄色葡萄球菌中，我们鉴定了具有低连接度的代谢物，特别是那些仅在单个反应中产生和/或消耗的代谢物。使用FBA，我们还确定了这些代谢网络中生长所必需的反应。我们发现，在这些网络中确定为必不可少的大多数反应原来是那些涉及生产或消费的低度代谢产物。将图论方法应用于这些代谢网络，我们确定了这些低级代谢物的连接簇。在E.大肠杆菌中的酶被正确地预测为催化这些簇的反应的酶。我们独立地确定了通量完全相关的反应簇。我们发现，后者的“功能集群”的组成也在很大程度上解释了在这些生物体中的每一个低程度的代谢物的集群。我们的发现意味着大多数重要的代谢反应可以被一种或多种低级代谢物标记。这些反应是必不可少的，因为它们是产生或消耗各自标记代谢物的唯一途径。此外，通量强相关的反应可以被认为是由这些低级代谢物“粘在一起”。
2005-10-21 q-bio.MN
Enzyme-Substrate Complex Formation Modulates Diffusion-Driven Patterning In Metabolic Pathways
Institute of Atmospheric Sciences and Climate (CNR-ISAC)（大气科学与气候研究所）
研究探讨了可逆酶-底物结合如何影响两步代谢通路中的模式形成，通过构建三物种反应扩散系统，揭示了扩散驱动的模式形成机制及酶结合对空间异质性的影响。
2026-04-24 q-bio.MN
NetAurHPD: Network Auralization Hyperlink Prediction Model to Identify Metabolic Pathways from Metabolomics Data
本文提出 NetAurHPD 框架，结合图听觉化与超链接驱动的数据增强，从代谢组学相关网络中预测代谢通路，并在番茄果皮数据上优于现有方法。
2024-10-29 q-bio.MN
Flux cost functions and optimal metabolic states
细胞中的代谢通量遵循物理、生物化学和经济学原理。一些通量平衡分析（FBA）方法权衡通量效益与通量成本。然而，如果通量成本函数是线性的，并且旨在描述潜在的酶成本，则这意味着酶效率是恒定的，并且忽略通量、代谢物浓度和细胞中酶水平之间的相互作用。在这里，我介绍了现实的通量成本函数，描述了“开销成本”，即最低酶和代谢产物的成本与通量的动力学模型。这些通量成本函数具有一般的数学性质。酶的流量成本函数，代表酶的成本，规模与流量的配置文件成比例，并在流量多面体凹。动力学通量成本函数表示酶和代谢物成本的总和。如果两个通量曲线叠加，它们对代谢物浓度的不同需求会导致额外的折衷成本，这使得通量成本函数在几乎所有情况下都是严格凹的。当通量改变方向时，酶的成本会突然增加。在这里，我提出了两种方法通量建模：通量成本最小化，FBA与通量最小化的非线性变体，和通量效益优化，FBA与分子拥挤的非线性变体。在给定的通量效益下，最优通量剖面是通量多面体的顶点。酶通量成本的线性近似可用于FBA。与特别选择的通量成本相反，这些函数反映了现实动力学模型中的酶动力学和细胞外浓度。基于酶的通量成本，我们可以描述的细胞生长速率作为一个凸函数的通量多面体，并推导出生长最佳的代谢状态和统计分布的通量在细胞群体。
2022-10-04 q-bio.MN
A system architecture for parallel analysis of flux-balanced metabolic pathways
在本文中，提出了一个系统架构，近似模型的功能代谢网络。AND/OR图模型用于表示代谢网络，并且系统中的每个处理元件模拟代谢物的功能。该系统是在图形处理单元（GPU）的硬件平台上使用CUDA环境实现的。所提出的架构利用了固有的并行性在网络结构方面的途径和代谢物遍历。每个元素的功能被定义为可以找到通量平衡的路径。在小的和大的代谢网络中的路径被应用到所提出的架构和结果进行了讨论。
2020-07-02 q-bio.MN
Computation of single-cell metabolite distributions using mixture models
代谢异质性被广泛认为是我们理解非遗传变异的下一个挑战。越来越多的证据表明，代谢异质性可能是由于细胞内事件的内在随机性。然而，代谢传统上被认为是一个纯粹的确定性过程，其基础是高度丰富的代谢物往往会过滤掉随机现象。在这里，我们用一种预测单细胞代谢物分布的通用方法来弥合这一差距。通过利用酶表达和酶动力学之间的时间尺度的分离，我们的方法产生代谢物分布的估计，而无需大型代谢模型通常需要的冗长的随机模拟。代谢物分布采用高斯混合模型的形式，其可直接从单细胞表达数据和代谢途径的标准确定性模型计算。建议的混合物模型提供了一个系统的方法来预测生化参数对代谢物分布的影响。我们的方法为确定形成代谢异质性的分子过程及其在疾病中的功能意义奠定了基础。
2020-10-07 q-bio.BM q-bio.MN q-bio.QM
Metabolic fluxes and value production
细胞中的代谢通量受物理、生理和经济原则的支配。在这里，我假设酶资源的最佳分配，并假定代谢的一般原则：每种酶必须将较低价值转化为更有价值的代谢产物，以证明其自身的成本。被称为经济潜力的“价值”描述了代谢物对细胞适应性的个体贡献。本地价值生产意味着酶的成本必须通过效益来平衡，由催化反应乘以通量的经济潜力差给出。满足这一原则的通量分布--即可以找到一致的电势--被称为经济的。经济通量必须从低到高的经济潜力，因此某些通量周期与任何经济潜力的选择都不相容，可以排除在外。为了获得经济的通量分布，可以从给定的通量分布中系统地去除被称为无用图案的无益局部图案。本地价值生产的原理类似于热力学原理，并在模型中补充它们。在这里，我描述了一个建模框架，称为价值平衡分析（Value Balance Analysis），它使用这两个原则，并产生与酶成本最小化（在动力学模型中）和通量成本最小化（在FBA中）相同的解决方案。给定一个经济的通量分布，在酶的最佳状态和这些通量的动力学模型可以系统地构建。证明了最小通量和无效循环的排除原则，预测酶，可能是合理的目标监管，酶和途径的使用提供了标准，并解释了高产和低产通量模式之间的选择。
2022-10-04 q-bio.MN
Structural thermokinetic modelling
如果动力学常数未知，将代谢网络转化为动力学模型是困难的。结构动力学模型（SKM）用独立的随机数代替反应弹性。在这里，我提出了一个变量，占可逆反应和热力学：在结构热动力学建模（STM），相关的弹性计算从酶的饱和值和热力学力，这是物理上独立的。STM依赖于一种依赖模式，在这种模式中，基本变量可以被采样、拟合到数据或优化，而所有其他变量都是从它们中计算出来的。依赖模式中的概率分布定义了一个模型集合，即使数据稀缺，也会导致概率预测。STM强调了生物变量的变异性、依赖性和协方差的重要性。通过选择或采样基本变量，我们可以将代谢网络转化为具有一致可逆速率定律的动力学模型。从这些模型中获得的代谢控制系数可以告诉我们代谢动力学，包括对扰动的响应和最佳适应，以及酶协同作用，代谢物相关性和化学噪声引起的代谢波动。通过比较具有不同网络结构、通量、热力学力、调节或速率定律类型的模型变体，我们可以量化这些模型特征的影响。为了展示STM，我研究代谢控制，代谢波动和酶的协同作用，以及它们如何被热力学力量塑造。热力学可以用来获得更精确的预测流量控制，酶的协同作用，相关的流量和代谢物的变化，以及代谢噪音的出现和传播。
2022-03-07 q-bio.MN
QuTIE: Quantum optimization for Target Identification by Enzymes
本文提出QuTIE方法，将酶靶标识别这一NP完全问题转化为QUBO形式并在量子计算机上求解，在27个代谢网络上取得最优或接近最优结果，并验证了14类疾病的已知酶靶标。
2023-07-04 q-bio.MN
A robust and efficient method for estimating enzyme complex abundance and metabolic flux from expression data
基于约束的建模的一个主要主题是统一的实验数据，如生化信息的反应，可以发生在一个系统或酶复合物的组成和定位，与高通量的数据，包括表达数据，代谢组学，或DNA测序。期望的结果是提高预测能力，从而提高对代谢的理解。当只有基因（或蛋白质）强度可用时，通常采用的方法是创建组织特异性模型，这减少了生物体模型中的可用反应，并且不提供用于通量估计的目标函数，这是许多建模应用中的重要限制。我们开发了一种方法，流量分配与LAD（最小绝对偏差）凸目标和归一化（ESTCON），采用代谢网络重建以及表达数据来估计流量。为了使用这样的方法，需要精确的测量酶复合物的丰度，所以我们首先提出了一种新的算法，解决了复杂丰度的定量。我们对现有技术的扩展包括即使对于较小的模型也能够与大型模型一起工作并显著改善运行时性能，酶复合物形成逻辑的改进分析，处理可能包含多种异构体的非常大的酶复合物规则的能力，以及取决于模型约束，保持或显著改善与实验测量通量的相关性。EQUIPCON已经在MATLAB和ATS中实现，可以从https://github.com/bbarker/FALCON下载。ATS不需要编译软件，因为中间C源代码可用，并且为Linux x86-64系统提供了二进制文件。EQUIPCON需要使用COBRA EQUIPMENT，也在MATLAB中实现。
2015-09-09 q-bio.MN
Predicting pathways for old and new metabolites through clustering
University of California San Diego（加州大学圣地亚哥分校）
不同的代谢途径是所有生物体的基础，因为它们收获能量，合成生物质组分，产生分子与微环境相互作用，并中和毒素。虽然新代谢物和途径的发现仍在继续，但新代谢物途径的预测可能具有挑战性。它可能需要大量的时间来阐明新代谢物的途径;因此，根据HMDB，只有60%的代谢物被分配到途径。在这里，我们提出了一种方法来确定代谢物结构的基础上的途径。我们从SMILES注释中提取了201个特征，并从PubMed摘要和HMDB中鉴定了新的代谢物。在对这两组特征应用聚类算法后，我们量化了代谢物之间的相关性，并发现聚类准确地将92%的已知代谢物与其各自的途径联系起来。因此，这种方法对于预测新代谢物的代谢途径可能是有价值的。
2022-11-28 cs.LG q-bio.BM q-bio.MN
Identifying all irreducible conserved metabolite pools in genome-scale metabolic networks: a general method and the case of Escherichia coli
代谢网络的化学计量通常会产生一系列特定代谢物集合的聚集浓度守恒定律，这不仅限制了网络的动力学，而且还提供了对细胞生产能力的关键见解。当守恒量与一个化学部分相同时，从化学计量学中提取所有这些守恒定律相当于找到NP-难规划问题的所有整数解。在这里，我们提出了一种新的和有效的计算策略，结合蒙特卡罗，消息传递，和松弛算法来计算一个给定的化学计量矩阵的完整的一套不可约整数守恒律，也提供了一个证书的正确性和最大值的解决方案。该方法部署在不同的生长介质中的细菌大肠杆菌的代谢的两个大规模重建的完整的一套不可约的整数池的分析。此外，我们发现了一个缩放关系，链接的大小不可约池的基础上的代谢物的数量，我们提出了一个分析解释。
2013-09-10 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph physics.chem-ph
A simple method to extend COBRApy dynamic FBA protocol to the metabolic simulation of communities
本文提出一种简单方法，通过为每个物种分配独立隔室并跟踪共享代谢物库，在不修改COBRApy包的情况下实现动态并行FBA，从而将dFBA扩展到物种群落的代谢模拟。
2025-09-10 q-bio.MN
Evidence of a universal power law characterizing the evolution of metabolic networks
已知代谢网络是无标度的，但这种结构性质的进化起源还不清楚。研究动力学过程的一种方法是比较物种的代谢网络，这些网络出现在进化的不同阶段，因此在不同程度上相互关联。我们比较了15组物种之间和15组物种内每种代谢物的反应集。对于给定的一对物质和给定的代谢物，仅出现在一个物质而不是另一个物质的代谢网络中的代谢物反应的数量$Δk$是两个网络之间距离的度量。虽然$Δk$在相关物种的组内较小，而在组间较大，但我们发现其概率分布为$\sim (Δk)^{-γ'}$，其中$γ'$是组内和组间相同的普适指数。该指数等于无标度度分布$\sim k^{-γ}$中的指数$γ$，直到统计不确定性。我们认为，这一点，以及我们的发现，$Δk$是近似线性相关的程度$k$的代谢产物，是一个“成比例的变化”的进化过程中的证据。我们还讨论了一些分子机制，可能是负责这样的进化过程。
2005-04-11 cond-mat.dis-nn q-bio.MN q-bio.PE
Metabolite patterns reveal regulatory responses to genetic perturbations
遗传和环境扰动实验已被用于研究微生物，以深入了解转录调控，适应性进化和其他细胞动力学。这些研究有可能使合理的应变设计。不幸的是，由于不同的实验条件和方法，实验确定的细胞内流量分布往往是不一致的或不可比较的。计算菌株设计依赖于基于约束的重建和分析（COBRA）技术来预测基因敲除的影响，例如通量平衡分析（FBA）、调节开/关最小化（ROOM）、代谢调节最小化（MOMA）、代谢网络中的相对最优性（RIPATCH）。这些敲除预测方法中的大多数是基于保存被认为代表细胞调控结构的固有通量模式（野生型和突变体之间）。然而，最近已经证明，这些方法与实验数据显示出较差的一致性。为了提高敲除预测和随后的计算菌株设计的保真度，我们开发了REMEP，一种以代谢物为中心的方法。我们通过比较不同方法对E. coli和S.在分批培养中生长的酿酒酵母。REMEP保留了早期算法的大部分功能，但在捕获细胞对遗传扰动的反应方面要准确得多。其主要原因是REMEP依赖于细胞调节结构在代谢物模式上留下签名而不仅仅是通量模式的假设。REMEP也将被证明有助于揭示细胞调控的新见解。
2017-01-10 q-bio.MN
A system-wide network reconstruction of gene regulation and metabolism in Escherichia coli
基因组尺度的代谢模型已经成为研究代谢原理的基本工具。然而，代谢的特征不仅在于潜在的生化反应和催化酶，而且还受到调节事件的影响。自从Covert和同事以及Shlomi和同事的开创性工作以来，人们一直在争论调节和代谢如何协同表征连贯的细胞状态。第一种方法从代谢模型开始，通过调节催化酶的编码基因来扩展代谢模型。到目前为止，生物信息学数据库原则上允许解决在系统范围内整合调节和代谢的挑战。从几个数据库收集信息，我们提供了一个网络表示的集成基因调控和代谢系统的大肠杆菌，包括主要的细胞过程，从代谢过程通过蛋白质修饰的各种监管事件。除了转录调控，我们还考虑到翻译，酶活性和反应的调节。我们的网络模型提供了新的拓扑特征的系统组件的基础上，他们在网络中的位置。我们发现，网络特征表明，表示的集成系统作为三个网络域（监管，代谢和接口网络），而不是两个。这种新的三域表示揭示了具有已知高功能相关性的组件的结构中心性。这个集成的网络可以作为一个平台，了解相干的细胞状态作为活跃的子网络，并阐明代谢和基因调控之间的交叉效应。
2018-03-13 q-bio.MN
Conservation of high-flux backbone in alternate optimal and near-optimal flux distributions of metabolic networks
基于约束的通量平衡分析（FBA）已被证明在预测不同环境条件下代谢网络的通量分布方面是成功的。FBA找到使生物质生产率最大化的备选最优解之一。Almaas等人已经表明，通量分布遵循幂律，并且可能与大多数代谢物相关的两个反应分别最大限度地产生和消耗给定代谢物。这一观察结果导致了代谢网络中高通量骨架（HFB）的概念。在以前的工作中，HFB已经使用通过FBA获得的特定最优值进行了计算。本文研究了在给定的培养基下，E. coli和革兰氏阳性菌S.啤酒。使用通量变异性分析（FVA），我们提出了一种方法来确定反应，保证在HFB，而不考虑替代解决方案。我们发现，在E. coli中，而在S.啤酒。然而，在两种生物体中，特定的近最佳状态的HFB在交替的近最佳状态之间显示出较大的变化。我们证明了HFB中的保守反应集与本质反应和唯一消耗（UC）和唯一产生（UP）的反应有很大的重叠.我们的研究结果表明，代谢网络的结构在接近最佳的流动模式中具有高度的冗余性和可塑性，从而增强了系统在给定环境条件下的鲁棒性。
2009-05-17 q-bio.MN
Dynamic optimization of metabolic networks coupled with gene expression
通过调节酶表达水平来调节代谢活性对于在变化的环境中维持细胞生长至关重要。代谢网络通常在稳态下使用基于约束的模型和优化技术进行研究。然而，由基因表达的变化驱动的代谢适应不能通过稳态模型进行分析，因为这些不能解释生物质组成的时间变化。在这里，我们提出了一个动态优化框架，集成了代谢网络与生物质生产和组成的动态，明确考虑到酶的生产成本和酶的能力。与已建立的动态通量平衡分析相反，我们的方法允许预测代谢适应过程中代谢通量和生物量组成的动态变化。我们在两个案例研究中应用了我们的算法：一个最小的营养吸收网络，以及细菌核心代谢过程的抽象。在最小的模型中，我们表明，优化的摄取率再现经验Monod细菌培养物的增长。对于核心代谢过程的网络，动态优化算法预测通常观察到的代谢适应，例如具有对不同营养素的偏好排名的二次开关，在原始底物耗尽后废物的再利用，以及对即将发生的营养素耗尽的代谢适应。这些例子说明了如何动态适应酶的表达可以预测单独从优化原则。
2014-10-23 math.OC q-bio.MN
Feedbacks from the metabolic network to the genetic network reveal regulatory modules in E. coli and B. subtilis
遗传调控网络（GRN）在控制细胞对环境变化的反应方面发挥着关键作用。尽管GRNs的结构已经成为许多研究的主题，但它们的大规模结构在代谢网络（MN）的反馈下受到的关注相对较少。在这里，我们研究的因果结构的GRNs，即链的一个组件对其他的影响，考虑到反馈的MN。首先考虑E.杆菌和枯草subtilis没有MN的反馈，并说明它们的因果结构。接下来，我们通过包括（a）从编码酶的基因到在由这些酶催化的反应中产生或消耗的代谢物的链接，以及（b）从代谢物到编码转录因子的基因的链接，通过从它们各自的MN的反馈来增强GRN，代谢物通过与它们结合来改变它们的转录活性。我们发现，将来自MN的反馈纳入GRN会显着影响其因果结构，特别是层次结构中节点的级别数量和相对位置，以及强连接组件（SCC）的数量和大小。然后，我们研究了SCC的功能意义。为此，我们确定从MN到GRN的条件特异性反馈，通过仅保留那些在特定环境条件下通过通量平衡分析（FBA）技术模拟的生长所必需的酶。我们发现，这些反馈增强的GRN的SCC可以归因于特定的功能角色在生物体中。因此，我们的算法方法揭示了具有特定功能的相对自主的子系统，或生物体中的调节模块。这种自动化的方法可能是有用的，在确定生物相关的模块在其他生物体的网络数据是可用的，但其生物学研究较少。
2018-03-09 q-bio.MN
Qualitative Behavior of a Metabolic Pathway with Hybrid Feedback
我们研究了一个模型的定性行为，以表示局部调控的代谢网络。该模型基于[A. Goelzer，F.贝卡尔布里克奇岛Martin-Verstraete等人，BMC Syst Biol 2（2008），pp. 1- 18]。在这类调节中，代谢物效应物是代谢途径的终产物。我们假设通路的输入根据代谢物效应物的浓度在零和正值之间切换。将切换系统视为一个微分包含，证明了它依赖于输入的正值收敛到全局一致渐近稳定的平衡点，到达滑动模或在滑动模附近振荡.最后，我们证明了在任何情况下，切换系统的解是具有光滑或分段线性输入的方程序列的解的极限。
2023-03-02 math.DS q-bio.MN
A Graph-Based Approach to Analyze Flux-Balanced Pathways in Metabolic Networks
基本通量模式（EFM）是在稳态约束空间中具有最小反应集的途径。由于计算EFM的高计算复杂性，已经提出了不同的方法来找到这些通量平衡的路径。本文提出了一种基于图数据模型的有限元素模型子集的求解方法。将给定的代谢网络映射到图模型，并且可以基于代谢物及其相关反应来做出反应包含的决策。这一概念使得该方法更方便地对输出路径进行分类。所提出的方法对代谢网络的影响进行了讨论。
2018-02-04 q-bio.MN
Glycolytic pyruvate kinase moonlighting activities in DNA replication initiation and elongation
细胞已经进化出对DNA复制的代谢控制，以响应广泛的营养条件。累积的数据表明，这种知之甚少的控制至少部分取决于中央碳代谢（CCM）。在枯草芽孢杆菌中，糖酵解丙酮酸激酶（PykA）与复制错综复杂地连接。这种585个氨基酸长的酶包含与磷酸烯醇丙酮酸（PEP）和ADP结合以产生丙酮酸和ATP的催化（Cat）结构域，以及未知功能的C末端结构域。有趣的是，被称为PEPut的C-末端结构域与Cat相互作用，并且是同源的结构域，在其他代谢酶中，该结构域以PEP和ATP为代价在保守的TSH基序处磷酸化，以驱动糖输入和催化或调节活性。为了深入了解PykA在复制中的作用，分析了在培养基中生长的各种Cat和PEPut突变体中的DNA合成，其中PykA的代谢活性被抑制生长。复制参数（ori/ter比，C期和叉速度）和丙酮酸激酶活性的测量表明，PykA突变体表现出复制缺陷，而不是从减少其代谢活性的PykA蛋白的侧链修饰。有趣的是，Cat和PEPut在复制方面有着不同的承诺：Cat对复制叉速度产生积极和消极的影响，而PEPut则通过一个依赖于Cat-PEPut相互作用和生长条件的过程来刺激启动。PykA在复制过程中与PEP和ADP结合的残基，稳定了Cat-PEPut相互作用，并且属于PEPut的TSH基序，对PykA的承诺很重要。在体外，PykA影响复制酶（聚合酶DnaE、解旋酶DnaC和引发酶DnaG）的活性…
2020-12-11 q-bio.MN
Toolbox model of evolution of prokaryotic metabolic networks and their regulation
据报道，在原核基因组中编码的转录因子的数量与它们的基因总数近似成二次方。我们提出了一个概念性的解释这一发现，并说明它使用一个简单的模型，在该模型中，代谢和调控网络的原核生物的共同调节代谢途径的水平基因转移的形状。适应由新的转录因子（例如，学习使用另一种营养素）包括获得新的酶和重新使用一些已经编码在基因组中的酶。随着生物体的酶库（工具箱）变得越来越大，它可以更频繁地重复使用其酶工具，因此需要更少的新工具来掌握每项新任务。从这一观察结果中，逻辑上可以得出，功能任务及其调节因子的数量随着编码酶的基因总数的增加而增加，而不是线性增加。基因组也可以缩小，例如，这是因为环境中的营养素损失，随后其调节因子和所有酶的缺失变得多余。我们提出了几个简单的网络演化模型，阐述了这个工具箱的论点，并再现了经验观察到的二次缩放。在我们的模型中的路径分支的长度分布与大肠杆菌的现实生活中的代谢网络。因此，我们的模型为原核生物中调节子大小的广泛分布提供了定性解释。
2010-09-22 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.PE
Blood-based metabolic signatures in Alzheimer's disease
引言：基于血液的代谢变化的识别可能提供早期和易于获得的生物标志物。方法：我们纳入了127例AD患者和121例对照，这些患者均经CSF生物标志物证实诊断（tau/A $β_{42}$临界值：0.52）。质谱平台测定了53种胺、22种有机酸、120种脂质和40种氧化应激化合物的浓度。评估了多个签名：差异表达（嵌套线性模型）、分类（逻辑回归）和调节（网络提取）。结果：26种代谢产物差异表达。Metalloy将临床变量的分类性能从74%提高到79%。网络模型确定了代谢失调的5个枢纽：酪氨酸、甘氨酰甘氨酸、谷氨酰胺、溶血磷酸C18：2和血小板活化因子C16：0。与APOE $ε$ 4阳性AD患者的代谢物网络相比，APOE $ε$ 4阴性AD患者的代谢物网络的内聚性较低。讨论：多个签名指向各种有希望的外周标记物以进行进一步验证。不同APOE基因型AD患者的网络差异可能反映了AD发病的不同途径。
2017-09-21 q-bio.MN q-bio.NC stat.AP
Optimal metabolic pathway activation
本文论述了生化途径激活过程中酶的时间分布。当由于环境条件的变化而需要产生某种生物分子时，就会出现通路激活。在生物系统已经通过进化过程优化的前提下，提出了一个具有生物意义的最优控制问题。在该设置中，酶浓度被假定为是时间依赖性的，并且受到有限的总酶生产能力的约束，而优化标准考虑了时间和资源使用。使用几何参数，我们建立了解决方案的砰砰性质，并揭示了每个反应必须按顺序激活，因为它们出现在路径中的相同顺序。结果适用于广泛的酶动力学，包括但不限于质量作用、Michaelis-Menten和Hill方程动力学。
2008-01-16 math.OC q-bio.MN q-bio.QM
Infer metabolic velocities from moment differences of molecular weight distributions
针对代谢网络复杂导致难以推断不同处理后代谢平衡变化的问题，该研究引入分子量分布概念，通过估计其位置与尺度矩差异，无需知晓化合物结构及通路即可定量推断代谢平衡变化，为经典生物学概念提供了数学框架。
2024-09-17 q-bio.BM q-bio.CB q-bio.MN
On Dynamically Generating Relevant Elementary Flux Modes in a Metabolic Network using Optimization
基本通量模式（EFM）是通过代谢反应网络将外部底物连接到产物的途径。使用EFM，可以将代谢网络转换为其宏观对应物，其中内部代谢物已被消除，仅保留外部代谢物。在基于EFM的代谢通量分析（MFA）中，实验确定的外部通量被用来估计每个EFM的通量。一般来说，枚举复杂网络的所有EFM是不允许的，因为EFM的数量随着网络的复杂性而迅速增加。在这项工作中，我们提出了一种基于优化的方法，动态生成一个子集的EFM和解决基于EFM的MFA问题的同时。得到的子集包含的EFMs，有助于最优解的EFMs为基础的MFA问题。我们的方法的有用性进行了检查，在一个案例研究中使用的数据从中国仓鼠卵巢细胞培养和两个网络的不同的复杂性。结果表明，基于EFMs的MFA问题可以在较低的计算成本，即使是更复杂的网络解决。此外，只需要一小部分的EFM总数计算的最优解。
2014-10-10 math.OC q-bio.MN
Mathematical modeling of 1,2-propanediol utilization bacterial microcompartments in vivo activity
Northwestern University（西北大学）
该研究通过数学建模揭示了1,2-丙二醇利用细菌微胶囊在体内的活性机制，指出胞质酶活性对代谢通量的影响，并修正了体内代谢模型。
2026-02-11 q-bio.MN
Robust generation of elementary flux modes
基本通量模式（EFM）是从代谢反应网络定义的向量，给出底物和产物之间的连接。基于EFM的代谢通量分析（MFA）通过最小二乘数据拟合从外部通量测量估计每个EFM上的通量。在以前的工作中，我们提出了一个最优化方法的列生成类型，有利于基于EFM的MFA时，代谢反应网络是如此之大，枚举所有的EFM是禁止的。在这项工作中，我们扩展了这个模型，包括测量误差在一个强大的优化框架。在鲁棒最优化问题中，最小二乘数据拟合最小化，但在给定区间内，每种代谢物的误差尽可能不利。一般而言，包括鲁棒性可使最优化问题明显更难。然而，我们表明，在我们的情况下，鲁棒性问题可以说是一个凸二次规划问题，即，与原来的非鲁棒问题形式相同。此外，我们证明了列生成技术的非鲁棒性问题也可以扩展到强大的问题。此外，在该色谱柱生成框架中引入了指示未测量的代谢物间隔的选项。在一个案例研究中，包括鲁棒性的模型的效果进行了评估，这表明，我们的非鲁棒性问题的解决方案实际上也接近最优的鲁棒性时被认为是。另一方面，增加未测量代谢物的间隔导致最优解发生变化。这意味着包含未测量代谢物的间隔比直接考虑测量误差更重要，尽管误差高达20%。
2015-03-11 math.OC q-bio.MN
Predict genome-scale fluxes based solely on enzyme abundance by a novel Hyper-Cube Shrink Algorithm
基因组尺度代谢建模的一个长期期望的目标是评估扰动酶对通量分布的影响。无论是常微分方程（ODE）模型还是基于约束的模型，如通量平衡分析（FBA），都缺乏对大规模网络进行代谢控制分析（MCA）的空间。在这项研究中，我们开发了一个超立方体收缩算法（HCSA），将酶的性质的FBA模型，通过引入一个伪反应的酶参数的约束。我们的算法不仅能够处理敲除菌株的预测，而且还能够处理表达水平或活性的定量调整菌株。我们首先证明了HCSA的概念，一个最简单的三节点网络。然后，我们通过与ODE和酿酒酵母中生产伏拉菌素和类似物的合成网络进行比较来验证其预测。最后，我们将其应用到酵母的孢子形成中，展示了它在基因组规模网络中预测通量分布的能力。
2016-10-04 q-bio.MN q-bio.QM
Metabolic Futile Cycles and Their Functions: A Systems Analysis of Energy and Control
长期以来，人们一直假设细胞代谢中的无效循环参与了生化途径的调节。在Newsholme和Crabtree的工作之后，我们基于开放系统热力学和代谢控制分析为这个想法开发了一个定量理论。它示出的中间代谢物浓度相对于稳态通量的变化的{ \it化学计量灵敏度}是由中间形成的有效平衡常数，并且平衡可以由无效循环调节。有效平衡常数的移动方向取决于无效循环的运行方向。高化学计量灵敏度对应于中间浓度对通过通路的净流量的超灵敏度;低化学计量灵敏度对应于浓度相对于通量变化的超稳健性。这两种情况都可能在代谢调节中发挥重要作用。无效循环通过消耗能量来积极地改变有效平衡;有效平衡和敏感性的变化幅度是无效循环所使用的能量的函数。这种由无效循环控制的机制与生物合成中的动力学校正非常相似。该系统的灵敏度也与中间代谢物的浓度波动率密切相关。细胞生化调节的两个主要机制，即可逆的化学修饰，通过徒劳的周期和移动平衡的大分子结合，可能不同的角色进行了讨论。
2006-06-14 q-bio.MN q-bio.SC
Predicting synthetic rescues in metabolic networks
医学研究的一个重要目标是开发恢复由于突变和其他缺陷而丧失的细胞功能的方法。许多基于基因治疗的方法旨在修复缺陷基因或插入具有补偿功能的基因。在这里，我们提出了一种替代的，基于网络的策略，旨在通过迫使细胞绕过受缺陷基因影响的功能，或补偿失去的功能来恢复生物功能。专注于单细胞生物体的代谢，我们计算研究缺乏必需酶的突变体，因此无法生长或生长速度显着降低。我们表明，这些突变体中的几个可以变成可行的生物体通过额外的基因缺失，恢复其生长速度。以一种相当违反直觉的方式，这是通过对代谢网络的额外损害来实现的。使用通量平衡为基础的方法，我们确定了一些合成可行的基因对，其中一个酶编码基因的去除导致一个不可行的表型，而第二个酶编码基因的删除拯救生物体。系统的基于网络的补偿性拯救效应的识别可能为遗传干预开辟新的途径。
2008-03-06 cond-mat.dis-nn q-bio.CB q-bio.MN
SteatoNet- Modelling steatosis identifies candidate systemic flux distribution deregulations
与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关的因素的功能多样性需要利用整体方法来研究NAFLD发病机制的网络特性。我们描述了第一个小鼠特异性多组织代谢模型SteatoNet的生成，以研究NAFLD相关的脂肪变性，通过利用面向对象的建模方法，并纳入许多肝脏代谢途径，它们与外周组织的相互作用以及转录和翻译后水平的分级反馈调节。独特的验证模型是基于稳态分析的常微分方程，允许调查的系统行为的情况下估计的动力学参数。模型分析表明代谢通量分布参数在控制代谢物浓度中的重要性，并确定了网络中可能在启动NAFLD中发挥关键作用的关键焦点。虽然需要实验验证，但SteatoNet确定的候选触发因素提供了对NAFLD网络特性的深入了解，并强调了SteatoNet作为假设生成和探索相关代谢疾病的主要研究工具的前景和潜力。
2013-09-05 q-bio.MN
The solution space of metabolic networks: producibility, robustness and fluctuations
通量分析是一类研究生化反应网络的基于约束的方法：它们基于确定与给定的化学计量和热力学约束相容的反应通量配置。其主要应用领域之一是细胞代谢网络的研究。我们简要地和选择性地回顾了这个问题的主要方法，然后，在最近的工作的基础上，我们提供了一个表征的生产能力的代谢网络的细菌大肠杆菌在一个指定的生长介质中的可生产的生化物种。虽然一个强有力的和具有生理意义的生产概况（包括生物质成分、生物质产品、废物等）已清楚地显现出来，潜在的制约因素仍然允许甚至ATP等关键代谢物的显著波动，因此，显然为非常不同的增长情景奠定了基础。
2010-02-02 cond-mat.dis-nn q-bio.MN
The Activity Reaction Core and Plasticity of Metabolic Networks
了解系统水平的适应性变化发生在一个有机体在响应环境的变化是当代生物学的一个关键问题。目前的建模方法，如基于约束的通量平衡分析（FBA）已被证明是非常成功的分析细胞代谢的能力，包括其能力，预测删除表型，代谢反应的相对通量值的计算能力和交替的最佳生长状态的属性。在这里，我们使用FBA来彻底评估大肠杆菌，幽门螺杆菌和酿酒酵母在30，000个不同的模拟环境中的代谢活性。我们确定了一组代谢反应，形成一个连接的代谢核心，在所有的生长条件下进行非零通量，其通量变化是高度相关的。此外，我们发现，催化核心反应的酶比催化非核心反应的酶表现出相当高的表型必要性和进化保守性。细胞代谢的特点是围绕一个进化保守的始终活跃的代谢核心组织了大量的物种特异性条件活性反应。最后，我们发现目前大多数干扰细菌代谢的抗生素都靶向核心酶，这表明我们的研究结果可能对抗菌药物靶点发现具有重要意义。
2006-01-24 cond-mat.dis-nn q-bio.CB q-bio.MN
Flux-dependent graphs for metabolic networks
细胞适应它们的代谢流以响应环境的变化。我们提出了一个框架的系统建设的通量为基础的图形来自生物体范围的代谢网络。我们的图通过代表从源到目标反应的代谢物流的边缘编码代谢通量的方向性。该方法可以应用在一个特定的生物背景下，通过模拟通量的概率，或可以定制不同的环境条件下，通过纳入通量分布计算通过基于约束的方法，如通量平衡分析。我们说明了我们的方法对大肠杆菌的中心碳代谢和人类肝细胞的代谢模型。在各种环境条件和遗传扰动下的通量依赖图表现出其拓扑结构和群落结构的系统性变化，这些变化捕获了代谢通量的重新路由以及特定反应和途径的不同重要性。通过整合网络科学中基于约束的模型和工具，我们的框架允许在标准途径描述之外的系统水平上研究特定于环境的代谢反应。
2018-03-28 cs.SI physics.soc-ph q-bio.MN
Metabolite essentiality elucidates robustness of Escherichia coli metabolism
复杂的生物系统在组织的各个层面上对遗传和环境的变化都非常强大。大肠杆菌代谢的许多生物学功能可以通过使用冗余或替代途径来抵抗单基因甚至多基因突变。因此，只有有限数量的基因被鉴定为对细胞是致命的。在这方面，以反应为中心的基因缺失研究在理解代谢稳健性方面具有局限性。在这里，我们报告使用通量总和，这是一个特定的代谢物周围的所有传入或传出通量在伪稳态条件下的总和，作为一个很好的保守属性，阐明这种鲁棒性的E。从代谢物的角度来看。的功能行为，以及对细胞生存至关重要的代谢产物的结构和进化特性，通过基于约束的通量分析扰动条件下进行了研究。必需代谢物能够保持稳定的通量总和，即使对严重的扰动，积极重新分配相关的通量。发现破坏通量和维持抑制细胞生长。这种分析代谢物必要性的方法提供了对细胞稳健性和伴随的脆弱性的深入了解，其可用于多种应用，包括用于治疗病原体的新药的开发。
2007-08-14 physics.bio-ph q-bio.MN q-bio.QM
Identifying essential genes in E. coli from a metabolic optimization principle
从化学计量学和基本生化网络的拓扑结构来理解细胞代谢中反应通量的组织是系统生物学的中心问题。在这项任务中，重要的是设计合理的近似方案，只依赖于化学计量数据，因为全尺度动力学方法是计算负担得起的，只有小网络（例如红细胞，约50个反应）。通常采用的方法是基于找到满足代谢物质量平衡条件的固定通量配置，通常将它们与局部优化规则（例如生物质产量的最大化）耦合，以将解空间的大小减小到单个点。这些方法已被广泛应用，并已证明能够在特定条件下重现相对简单的生物体的实验结果。在这里，我们定义和研究一个基于约束的细胞代谢模型，其中既不假设质量平衡，也不假设通量平稳性，并且相关的通量配置优化了系统的全局增长。在E.大肠杆菌，稳定的通量状态恢复的解决方案，虽然质量平衡的条件被违反了一些代谢物，这意味着后者的非零净生产。这样的解决方案进一步证明提供了正确的统计流量的细菌E。大肠杆菌在不同的环境中，并比较以及与现有的实验证据的个人通量。保守代谢池在确定生长速率和通量变异性方面起着关键作用。最后，我们能够连接现象学基因的本质与'冻结'通量（即通量与较小的允许变异）在E。大肠杆菌代谢
2009-02-06 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech q-bio.MN
Model Validation and Selection in Metabolic Flux Analysis and Flux Balance Analysis
13 C-代谢通量分析（13 C-MFA）和通量平衡分析（FBA）在生物学和生物技术研究中被广泛用于研究生化网络的运行。这两种方法都使用稳态代谢的代谢反应网络模型，因此反应速率（通量）和代谢中间产物的水平被约束为不变的。它们提供了体内通过网络的通量的估计（MFA）或预测（FBA）值，这些值无法直接测量。已经采取了一些方法来测试基于约束的方法的估计和预测的可靠性，并决定和/或区分替代模型架构。尽管在代谢模型的统计评估的其他领域取得了进展，验证和模型选择方法一直未得到充分的重视和探索。我们回顾了基于约束的代谢模型验证和模型选择的历史和最新技术水平。应用和限制的拟合优度的X2检验，最广泛使用的定量验证和选择方法在13 C-MFA，进行了讨论，并提出了验证和选择的补充和替代形式。一个结合模型验证和选择框架13 C-MFA纳入代谢物池大小的信息，利用该领域的新发展，并主张。最后，我们讨论了如何通过强大的验证和选择程序可以提高信心，在基于约束的建模作为一个整体，并最终促进更广泛的使用FBA在生物技术特别是。
2023-03-22 q-bio.MN q-bio.QM
Inferring metabolic phenotypes from the exometabolome through a thermodynamic variational principle
生化反应网络，如细胞代谢网络，通过将它们与环境连接的交换通量而保持在非平衡稳态。在大多数情况下，可行的通量配置可以在规定输入和输出通量时从最小质量平衡假设推导出。在这里，我们考虑的问题，推断细胞内的流量模式从细胞外代谢物水平。借助于热力学平衡变分原理来描述网络在稳态下，我们表明，从发酵氧化表型在细胞中的开关，其特征在于在葡萄糖，乳酸，氧气和二氧化碳的浓度。一个完全可解的玩具模型得到的结果完全恢复大规模重建人体categories。最后，我们认为，尽管在理论中涉及的许多近似，几种人类细胞类型的可用数据很好地描述了预测的表型图的问题。
2014-10-23 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
Signatures of arithmetic simplicity in metabolic network architecture
代谢网络在活细胞中执行一些最基本的功能，包括能量转导和构件生物合成。虽然这些是生命系统中最具特征的网络，但了解它们的进化历史和复杂的布线构成了生物学中最迷人的开放问题之一，与生命起源本身的谜团密切相关。新陈代谢的进化是否服从于普遍的原则，超越了不可预测的多重历史事件的积累？在这里，我们寻找这样的原则，适用于人工化学宇宙的一些方法，为研究基因组规模的细胞代谢模型。特别是，我们使用代谢通量约束为基础的模型来彻底搜索人工化学途径，可以最佳地执行一系列的基本代谢功能。尽管所采用的模型简单，我们发现，随后的途径显示出令人惊讶的丰富的属性，包括存在的自催化循环和分层模块，普遍优选的代谢产物和反应的外观，以及作为输入/输出分子大小的函数的途径长度的对数趋势。这些属性中的一些可以通过分析推导出来，借用以前在密码学中使用的方法。此外，通过将生化网络映射到简化的碳原子反应骨架上，我们发现人工化学模型预测的几个属性适用于真实的代谢网络。这些发现表明，优化原则和算术简单性可能隐藏在生化复杂性的某些方面。
2010-04-02 q-bio.MN q-bio.QM
Genotype networks in metabolic reaction spaces
背景：代谢基因型包括生物体可以通过其基因组中编码的酶催化的所有化学反应。如果一个基因型能够产生生物体生存和繁殖所需的所有生物质成分，那么它在给定的环境中是可行的。以前的工作主要集中在单个基因型的属性，而很少有人知道如何基因组规模的代谢网络与一个给定的功能，可以改变他们的反应内容。结果：我们在这里的特征空间，这样的基因型。具体来说，我们研究代谢基因型，其表型是在最小的化学环境中的生存能力，不同的唯一碳源。我们发现，无论在代谢基因型的反应的数量，一个给定的表型的基因型通常形成巨大的，连接的，和非结构化的集-基因型网络-几乎跨越整个基因型空间。在这样的空间中，代谢表型对随机反应去除的鲁棒性具有高平均值的窄分布。不同的碳源在其基因型网络中的代谢基因型的数量上不同;随着基因型需要在增加数量的碳源上存活，该数量减少，但比在不同化学环境中独立使用代谢反应少得多。结论：我们的工作表明，表型保留基因型网络具有通用的组织属性，这些属性是不敏感的代谢基因型中的反应的数量。
2010-04-10 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph physics.comp-ph
Lethality and synthetic lethality in the genome-wide metabolic network of Escherichia coli
最近对细胞代谢网络的基因组分析表明，跨酶的反应通量是多样的，并在其分布中表现出幂律行为。虽然人们可能猜测，具有较大通量的反应在其催化基因产物或基因敲除的阻断下更可能是致死性的，但我们通过计算机模拟通量分析发现，由于\textit{Escherichia coli}的全基因组代谢中固有的广泛备用途径，致死性很少与通量水平相关。在布尔网络方案和通量平衡分析中识别了删除会导致后续反应级联失效直至生物质反应的致命反应。反应的雪崩规模，定义为在其移除后随后被阻断的反应的数量，结果证明是一个有用的致命性测量。作为一种手段来阐明表型稳健性的一个单一的删除，我们调查合成致死性反应水平，同时删除一对非致死性反应导致失败的生物质反应。通过通量平衡和布尔方案确定的合成致命物一直显示出在平行途径中起作用，以这样一种方式工作，即备用机器受到损害。
2006-01-13 cond-mat.stat-mech q-bio.MN
