Efficient computation with a linear mixed model on large-scale data sets with applications to genetic studies
受全基因组关联研究的启发，我们考虑了一个标准的线性模型，其中在同一受试者中收集了许多预测因子，并且单独分析了每个预测因子。三个新的贡献是（1）线性和对数几率尺度之间的转换，这是准确的重要遗传情况下的小效应大小;（2）似然最大化算法，是一个数量级比以前公布的方法快;（3）有效的方法计算边际似然，允许贝叶斯模型比较。该方法已成功应用于多发性硬化症的大规模关联研究，包括超过20，000个个体和500，000个遗传变异。
2013-04-23 stat.AP
A fast algorithm for detecting gene-gene interactions in genome-wide association studies
随着高通量基因分型技术的出现，全基因组关联研究（GWAS）的遗传数据越来越多，这需要开发高效和有效的统计方法。尽管已经开发了许多这样的方法并用于鉴定与复杂性状或疾病相关的单核苷酸多态性（SNP），但是很少能够检测不同SNP之间的基因-基因相互作用。遗传互作，也称为上位性，已被认为在表型性状的遗传变异中起着关键作用。然而，由于GWAS中有大量的SNP-SNP组合，模型维度可能很快变得如此庞大，以至于没有流行的变量选择方法能够处理这个问题。在本文中，我们提出了一个统计框架，在GWAS研究中的主要遗传效应和上位性相互作用的特点。具体来说，我们首先提出了一个两阶段的确定独立筛选（TS-SIS）程序，并产生一个候选SNP和相互作用的池，作为预测因子来解释和预测一个复杂的性状的表型。我们还提出了一个率调整阈值估计（RATE）的方法来确定的大小的独立筛选所选择的减少模型。正则化回归方法，如LASSO或SCAD，然后应用于进一步确定重要的遗传效应。模拟研究表明，TS-SIS程序是计算效率高，并在选择潜在的SNP以及基因-基因相互作用的有限样本性能突出。我们应用所提出的框架来分析一个超高维GWAS数据集从心脏研究，并选择23个活跃的SNP和24个活跃的上位性相互作用的体重指数的变化。它显示了我们的程序解决遗传控制的复杂性的能力。
2015-02-03 stat.AP
Locally epistatic genomic relationship matrices for genomic association, prediction and selection
随着遗传信息的数量和复杂性的增加，我们有必要探索一些有效的方法来处理这些数据。本研究采用分而治之的方法分析高维基因组数据。我们的目标包括减少一次处理一个问题的维度，提高模型的性能和可解释性。我们建议使用基因组中的固有结构;将更大的问题分成可管理的部分。在植物和动物育种研究中，对个体的商业价值（加性+上位性遗传效应）和育种价值（加性遗传效应）进行了区分，因为预计某些上位性遗传效应将因重组而丧失。在本文中，我们认为，育种者可以利用一些上位标记的影响，在低重组的地区。本文介绍的模型旨在利用遗传图谱信息估计局部上位性品系遗传力，并结合局部加性和上位性效应。为此，我们使用了半参数混合模型与多个局部基因组关系矩阵与分层检验设计和套索后处理的稀疏性，在最终的模型和速度。我们的模型产生了良好的预测性能以及遗传关联信息。
2013-08-14 stat.AP stat.ML
A Generalized Kruskal-Wallis Test Incorporating Group Uncertainty with Application to Genetic Association Studies
出于对SNP与基因型不确定性的遗传关联研究的动机，我们提出了一种泛化的Kruskal-Wallis检验，该检验在比较k个样本时结合了组的不确定性。扩展检验统计量基于概率加权秩和，在原假设下遵循具有k-1个自由度的渐近χ 2分布。仿真研究证实了所提出的测试在有限样本的有效性和鲁棒性。应用于1型糖尿病并发症的全基因组关联研究进一步证明了这种广义Kruskal-Wallis检验在具有组不确定性的研究中的实用性。
2012-05-02 stat.ME
Retrospective score tests versus prospective score tests for genetic association with case-control data
针对回顾性病例对照遗传数据，本文提出基于回顾性似然和随机效应模型的局部最强聚合评分检验，并证明利用疾病患病率可提升检验效能。
2025-07-26 stat.ME
A structural model of genome-wide association studies
一个结构遗传模型，结合现代理解的基因组和常见的做法，在全基因组关联研究数学推导。该模型显示了基因组结构的直接结果Halfestion图距离。遗传相关性的表达是根据模型推导出来的，并与BSB小鼠杂交产生的数据进行比较。一个相关性测试图介绍了这种比较，并显示了密切的协议的模型和实证结果。该图中值得注意的偏离表明需要进一步研究的区域。
2022-05-20 q-bio.GN stat.AP
Integrated analysis of variants and pathways in genome-wide association studies using polygenic models of disease
许多常见疾病是高度多基因的，由大量遗传因素调节，对疾病易感性的影响很小。这些小的影响很难在遗传关联研究中可靠地映射。为了解决这个问题，研究人员已经开发出一种方法，可以聚合相关基因集（如生物学途径）的信息，以识别富含与疾病相关的遗传变异的基因集。然而，这些方法未能回答一个关键问题：哪些基因和遗传变异与疾病风险相关？我们开发了一种基于稀疏多元回归的方法，该方法同时识别丰富的途径，并优先考虑这些途径中的变体，以定位与疾病易感性相关的其他变体。我们的方法的一个核心特征是对富集强度的估计，这产生了一种连贯的方式来优先考虑富集途径中的变体。我们在克罗恩病的全基因组关联研究中说明了我们方法的益处，该研究对约4700名研究受试者进行了约440，000种遗传变异的基因分型。我们获得了对IL-12、IL-23和其他细胞因子信号通路富集的强有力支持。此外，优先考虑这些丰富的途径中的变异产生了对其他疾病相关变异的支持，所有这些变异都已在克罗恩病的其他病例对照研究中独立报道。
2012-08-21 q-bio.GN q-bio.QM stat.AP
Distinguishing correlation from causation using genome-wide association studies
Harvard T.H. Chan School of Public Health（哈佛大学陈曾熙公共卫生学院）
全基因组关联研究（GWAS）已经成为疾病生物学遗传线索的丰富来源，并且它们揭示了许多疾病和性状之间的强烈遗传相关性。其中一些遗传相关性可能反映了因果关系。我们开发了一种方法来量化遗传相关性状之间的因果关系，使用GWAS汇总关联统计。特别是，我们的方法量化性状1的遗传成分的哪一部分也是性状2的因果关系，使用混合四阶矩$E(α_1^2α_1α_2)$和$E(α_2^2α_1α_2)$的双变量效应大小分布。如果性状1与性状2有因果关系，则影响性状1（大$α_1^2$）的SNP将对性状2（大$α_1α_2$）具有相关效应，但反之亦然。我们在广泛的模拟中验证了这种方法。在52个性状（平均$N=331$ k）中，我们确定了30个假定的遗传因果关系，其中许多是新的，包括LDL胆固醇对骨密度降低的影响。更广泛地说，我们表明，它是可能的遗传相关性和因果关系之间的区别使用遗传关联数据。
2018-11-21 cs.LG stat.ME stat.ML
Genetic Regulation of Cytokine Response in Patients with Acute Community-acquired Pneumonia
背景：社区获得性肺炎（CAP）是一种急性疾病，具有快速恶化的高风险。我们分析了遗传学对细胞因子调节的影响，以更好地了解患者的异质性。研究方法：对于住院CAP患者的PROGRESS研究的多达N=389名基因分型参与者，我们对10种细胞因子IL-1b、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、MCP-1（MCAF）、MIP-1a（CCL 3）、VEGF、VCAM-1和ICAM-1进行了全基因组关联研究。进行了对比性次要分析，以鉴定独立命中和相应的因果变异体。结果：来自14个位点的102个SNP与5种细胞因子在全基因组范围内具有显著相关性。最有趣的相关性发现于6p21.1的VEGF（p=1.58x10E-20）、17q21.32（p=1.51x10E-9）和10p12.1（p=2.76x10E-9）的IL-1b、10 p13的MIP-1a（CCL 3）（p=2.28x10E-9）和9q34.12的IL-10（p=4.52x10E-8）。功能上合理的基因可以分配到大多数位点，包括参与细胞因子分泌，粒细胞功能和纤毛动力学的基因。结论：这是第一项CAP患者血液细胞因子浓度的特定背景遗传关联研究，揭示了许多生物学上合理的候选基因。其中两个位点也与动脉粥样硬化相关，可能具有共同或连续的病理机制。
2021-10-11 q-bio.QM stat.AP
Multimarker genetic association tests for panel count data
Michigan State University（密歇根州立大学）
本文针对面板计数数据开发了一组基于集合的遗传关联检验，引入加权V统计量框架与小样本校正，模拟显示其效能优于现有区间删失结局检验，经龋齿GWAS数据集验证了实用性。
2026-09-04 stat.ME
Gene-based Association Analysis for Bivariate Time-to-event Data through Functional Regression with Copula Models
最近提出了几种基于基因的事件发生时间性状关联检验，以检测一个基因区域（包含多个变体）作为一个集合是否与生存结果相关。然而，对于双变量生存结局，据我们所知，没有统计方法可以直接应用于基于基因的关联分析。受遗传学研究的启发，发现与双眼疾病，黄斑变性（AMD）的进展相关的基因区域，我们实现了一种新的功能回归方法copula框架下。具体而言，基因区域内的变异的影响通过功能性线性模型建模，其然后有助于copula内的边际生存函数。利用广义得分检验和似然比检验检验了双变量生存性状与遗传区域的关联性。进行了广泛的模拟研究，以评估所提出的方法的第一类错误控制和功率性能，与现有的几种方法相比，一个单一的生存性状，以及边缘Cox函数回归模型使用的双变量生存性状的稳健三明治估计。最后，我们将我们的方法应用于一项大型AMD研究，即AMD相关眼病研究（AREDS），以确定与AMD进展相关的基因区域。
2019-04-01 stat.AP
Genetic association testing with multivariate survival phenotypes under interval censoring
Michigan State University（密歇根州立大学）；University of Michigan（密歇根大学）；University of Florida（佛罗里达大学）
该研究针对区间删失下多变量生存表型，开发了WV-M-IC方法，经模拟和ZOE 2.0研究验证，其检验功效优于单一结局分析，可用于遗传关联检测。
2026-09-02 stat.ME
Efficient testing and effect size estimation for set-based genetic association inference via semiparametric multilevel mixture modeling: Application to a genome-wide association study of coronary artery disease
在遗传关联研究中，具有极小等位基因频率的罕见变异在复杂性状中起着至关重要的作用，并且开发了联合评估单核苷酸多态性（SNPs）组的影响的基于集合的测试方法以提高关联测试的功效。然而，由于等位基因频率非常小，这些测试的功效仍然受到严重限制，并且精确估计单个SNP的效应大小基本上是不可能的。在这篇文章中，我们提供了一个有效的基于集合的推理框架，解决了两个重要的问题，同时基于贝叶斯半参数多级混合模型。我们建议使用多层次的层次模型，将集特定的效果和变量特定的效果的变化，并应用最佳发现程序（ODP），实现了最大的整体功率在多个显着性检验。此外，我们提供了贝叶斯最优的“基于集合”的估计的经验分布的效果大小。通过应用于冠状动脉疾病（CAD）的全基因组关联研究，并通过模拟研究，证明了所提出的方法的效率。这些结果表明，CAD可能存在许多具有大效应量的罕见变异，ODP检测到的显著集的数量远大于现有方法。
2020-03-12 stat.ME
On genetic correlation estimation with summary statistics from genome-wide association studies
全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS）已被广泛用于研究单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与复杂性状之间的关联，其中样本量n和SNPs数量p都可能非常大。最近，基于GWAS汇总统计量（例如，SNP效应大小）。然而，经验证据显示了一种常见的偏差现象，即即使是高度显著的跨性状PRS也只能解释非常少量的遗传方差（R^2通常<1%）。本文的目的是发展一种新的和强大的方法来解决跨性状PRS的偏差现象。我们从理论上表明，估计的遗传相关性是渐近偏向于零时，复杂的性状是高度多基因/全基因。当所有p个SNPs都被用来构建PRS时，我们证明了PRS估计的渐近偏差与未知的因果SNPs数量m无关。我们提出了一个一致的PRS估计量来纠正这种渐进偏差。我们还开发了一种新的估计遗传相关性，这是完全基于两套GWAS汇总统计量。此外，我们研究了通过GWAS p值进行SNP筛选是否可以改善估计，并显示GWAS之间重叠样本的影响。我们的研究结果可能有助于揭开神秘面纱，并解决令人困惑的“丢失的遗传重叠”现象的交叉性状PRS解剖的遗传相似性密切相关的遗传性状。我们说明了我们的偏差校正PRS估计的有限样本性能，通过使用数值实验和英国生物银行的数据，我们在其中评估脑白质束和神经精神疾病之间的遗传相关性。
2019-03-04 q-bio.GN q-bio.NC stat.ME
Novel probabilistic models of spatial genetic ancestry with applications to stratification correction in genome-wide association studies
人类群体的遗传变异受地理祖先的影响，这是由于历史交配和迁移模式的空间局部性。遗传数据集中的空间群体结构传统上使用无模型算法（如主成分分析（PCA）和多维尺度）或使用等位基因频率进化的显式空间概率模型进行分析。我们开发了一个通用的概率模型和相关的推理算法，统一了基于模型和数据驱动的方法来可视化和推断人口结构。我们的算法，地理空间定位（GAP），将样本之间的局部遗传距离与它们的空间距离联系起来，并且可以用于视觉上辨别种群结构以及准确地推断个体在二维连续体上的空间起源。在来自不同人群的模拟数据集和几个真实数据集上，GAP在重建空间祖先坐标方面的误差比PCA低得多。我们的空间推理算法也可以有效地应用到人口分层的问题，在全基因组关联研究（GWAS），隐藏的人口结构可以创建虚构的关联时，人口祖先与基因型和性状。我们开发了一个关联测试，使用GAP推断的祖先坐标准确地解释GWAS中祖先诱导的相关性。基于模拟和分析的数据集测量的10个代谢性状在芬兰北部的队列，这是已知的表现出显着的人口结构，我们发现，我们的方法具有优越的权力，目前的方法。
2016-10-25 q-bio.PE stat.ME
Data-adaptive gene and pathway-based tests forrare-variant associations with survival outcomes
Medical College of Wisconsin（威斯康星医学院）；German Cancer Research Center (DKFZ)（德国癌症研究中心）；University of Leicester（莱斯特大学）；Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela（圣地亚哥-德孔波斯特拉卫生研究所）；Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica（加利西亚公共基因组医学基金会）；Biomedical Network on Rare Diseases (CIBERER)（罕见病生物医学网络）；Icahn School of Medicine at Mount Sinai（西奈山伊坎医学院）；Cross Cancer Institute, University of Alberta（阿尔伯塔大学交叉癌症研究所）；University of Manchester（曼彻斯特大学）；Ghent University / Ghent University Hospital（根特大学/根特大学医院）
本文提出基于Cox比例风险模型Schoenfeld残差的基因和通路关联测试方法，提高生存数据中稀有变异关联分析的统计效力，提供高效R包支持快速计算和模拟。
2026-04-02 stat.ME
Nonparametric Reduced-Rank Regression for Multi-SNP, Multi-Trait Association Mapping
全基因组关联研究已被证明对于理解疾病的遗传基础至关重要。然而，许多复杂的特征-人格特征，面部特征，疾病亚型-本质上是高维的，阻碍了简单的关联映射方法。我们开发了一个非参数贝叶斯降秩回归模型的多SNP，多性状关联映射，不需要指定的线性子空间的排名。我们在模拟和真实数据中表明，我们的模型在SNP和相关性状上具有优势，提高了统计功效，以识别与高维表型的可解释的SNP监督的低维线性投影的遗传关联。在HapMap第3阶段基因表达QTL研究数据上，我们鉴定了多效表达QTL，这些QTL是经典单变量检验发现的效力不足的，并且两步方法不能恢复。我们的Python软件BERRRI在GitHub上公开提供：https://github.com/ashlee1031/BERRRI。
2015-12-08 q-bio.GN stat.AP stat.ML
Maximizing the Power of Principal Components Analysis of Correlated Phenotypes in Genome-wide Association Studies
主成分分析（PCA）是一种有用的统计技术，通常用于相关变量的多变量分析。它通常作为一种降维方法应用：测试解释总方差的最大主成分（PC）与感兴趣的预测因子的关联，忽略其余的PC。该策略已被广泛应用于遗传流行病学，但其某些方面在单核苷酸多态性（SNPs）关联测试的背景下并没有得到很好的理解。在这项研究中，我们回顾了主成分分析的理论基础和它的行为时，测试之间的关联SNP和两个相关性状在各种情况下。然后，我们用模拟来评估几种不同的基于PCA的策略在分析多达100个相关性状时的能力。我们表明，与普遍的做法，测试的顶级PC只可以显着不足，因为PC解释了少量的总表型方差可以隐藏大量的遗传关联。此外，我们证明，基于PC的策略，使用所有的PC有很大的潜力，以检测负多效性的遗传变异（如与正相关性状的相反影响的变异）和遗传变异，是专门与一个单一的性状，但只实现了适度的增益功率检测阳性多效性的遗传位点。最后，来自MARTHA研究的685名受试者的五个相关凝血性状的全基因组关联研究证实了这些结果。来自凝血性状的五个PC的联合分析确定了两个新的候选SNP，其与解释最小量的表型方差的第五PC最强相关。
2013-09-11 stat.ME
A copula-based set-variant association test for bivariate continuous or mixed phenotypes
在全基因组关联研究（GWAS）中，研究人员经常处理非正态分布性状或离散-连续性状的混合。然而，目前大多数基于区域的方法依赖于多变量线性混合模型（mvLLM），并假设感兴趣的表型的多元正态分布。因此，这些方法不适用于疾病或非正态分布性状。因此，需要开发统一和灵活的方法来研究一组（可能罕见的）遗传变异和非正常多变量表型之间的关联。Copula是在$[0, 1]$区间上具有均匀边界的多元分布函数，它们为处理多元关联研究中的非正态误差提供了合适的模型。我们提出了一种新的统一的和灵活的基于Copula的多元关联检验（CBMAT），发现遗传区域和二元连续或混合表型之间的关联。我们还推导出一个数据驱动的分析p值的建议区域为基础的得分类型测试的程序。通过模拟研究，我们证明了CBMAT具有很好的控制第一类错误率和更高的权力，以检测关联相比，其他现有的方法，离散和非正态分布的性状。最后，我们应用CBMAT检测位于11号染色体上的两个基因与ASLPAC研究中1,477名受试者的几种血脂水平之间的关联。
2021-09-29 stat.AP stat.ME
Testing Procedures for Strict Pleiotropy in Genetic Association Studies
本文提出两种基于GWAS z分数的检验程序，用于识别严格多效性SNP并确定最少关联性状数，分别控制家族-wise错误率和FDR，并通过模拟及阿尔茨海默病生物标志物应用验证其性能。
2026-10-02 stat.ME
Multiple-trait Adaptive Fisher's Method for Genome-wide Association Studies
在全基因组关联研究（GWAS）中，越来越需要检测遗传变异与多个性状之间的关联。在复杂疾病的研究中，通常在单个GWAS中测量几个潜在相关的性状。尽管研究的多变量性质，单性状为基础的方法仍然是最广泛采用的分析程序，由于其简单的研究与多性状作为其结果。然而，遗传变异和单个性状之间的关联有时可能很弱，忽视性状之间的实际相关性可能会失去力量。相反，多性状分析，一种同时分析一组性状的方法，已被证明是更强大的，通过合并相关性状的信息。虽然现有的方法已经开发了多个性状，一些缺点限制了它们在GWAS中的广泛应用。在本文中，我们提出了一种多性状自适应Fisher（MTAF）方法来测试遗传变异和多个性状之间的关联，通过自适应地聚集每个性状的证据。所提出的方法可以适应连续和二进制的特点，它在各种情况下具有可靠的性能。使用模拟研究，我们比较了我们提出的方法与现有的几种方法，并证明了其竞争力的第一类错误控制和统计功效。通过将该方法应用于成瘾研究：遗传学与环境（SAGE）数据集，我们成功地识别了与物质依赖相关的几个基因。
2021-02-03 stat.ME
Deep interpretability for GWAS
McGill University（麦吉尔大学）；MILA - Quebec AI Institute（MILA - 魁北克人工智能研究所）；Université Laval（拉瓦尔大学）；Université de Montréal（蒙特利尔大学）；Montreal Heart Institute（蒙特利尔心脏研究所）；Facebook AI Research（Facebook人工智能研究院）
全基因组关联研究通常使用线性模型进行，以发现与常见疾病相关的遗传变异。在这些研究中，关联检验是在逐个变量的基础上进行的，可能会遗漏变量之间的非线性相互作用效应。深度网络可用于对这些相互作用进行建模，但它们很难在大型遗传数据集上进行训练和解释。我们提出了一种方法，该方法使用基于梯度的深度可解释性技术DeepLIFT来证明已知的糖尿病遗传风险因素可以使用深度模型以及可能的新关联来识别。
2020-07-03 cs.LG q-bio.GN stat.AP
Toward the automated analysis of complex diseases in genome-wide association studies using genetic programming
University of Pennsylvania（宾夕法尼亚大学）
近年来，机器学习越来越受到关注，以满足对能够有效分析和理解世界各地医疗保健系统中不断增长的生物医学数据数据库的工具的需求。然而，有效地使用机器学习方法需要相当多的领域专业知识，这可能是计算数据科学方法的生物信息学家的入门门槛。因此，使机器学习更容易获得的现成工具对生物信息学家来说是无价的。为此，我们开发了一个开源的管道优化工具（TPOT-MDR），它使用遗传编程来自动设计用于生物信息学研究的机器学习管道。在TPOT-MDR中，我们实现了多因素简化（MDR）作为一种特征构造方法，用于对高阶特征交互进行建模，并将其与一种新的专家知识指导的大型生物医学数据集特征选择器相结合。我们使用来自人类遗传学的模拟和真实世界数据集的组合来展示TPOT-MDR的能力，并发现TPOT-MDR显著优于现代机器学习方法，如逻辑回归和极限梯度提升（XGBoost）。我们进一步分析了TPOT-MDR为现实世界的问题发现的最佳管道，并强调了TPOT-MDR产生高精度解决方案的能力，该解决方案也很容易解释。
2017-02-06 cs.LG cs.NE q-bio.QM
USAT: A Unified Score-based Association Test for Multiple Phenotype-Genotype Analysis
复杂疾病的全基因组关联研究（GWAS）通常收集多种相关内表型的数据。这些相关表型的多变量分析可以提高检测遗传变异的能力。多元方差分析（MANOVA）可以在GWAS水平上进行这种关联分析，但MANOVA在不同性状模型下的行为尚未得到仔细研究。在本文中，我们表明，MANOVA通常是非常强大的检测关联，但也有情况下，如当一个遗传变异与所有的性状，MANOVA可能没有任何检测能力。我们调查的MANOVA的行为，无论是理论上和使用模拟，并推导出MANOVA失去权力的条件。根据我们的研究结果，我们提出了一个统一的基于分数的检验统计量USAT，可以执行更好的比MANOVA在这种情况下，几乎以及MANOVA在其他地方。我们提出的测试报告了关联的近似渐进p值，并且在GWAS级别实现时计算效率非常高。我们通过广泛的模拟研究了USAT，MANOVA和其他现有方法的性能，并证明了使用USAT方法检测遗传变异和多变量表型之间的关联的优势。我们将USAT应用于从社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究中收集的5，816名白人个体的三个相关性状的数据，并检测到一些有趣的关联。
2015-03-11 stat.ME
Revealing the missing heritability via cross-validated genome-wide association studies
本文介绍了一种交叉验证的全基因组关联研究（cvGWAS）的简单方法。该方法以表型预测为重点，通过适当选择少量具有隐性预测能力的位点，能够揭示大量缺失的遗传力。这些结果为缺失的遗传力问题和复杂性状的潜在遗传结构提供了新的见解。
2013-08-07 q-bio.GN q-bio.QM stat.AP
Exact conditional p-values from arbitrary ranking of a sample space: An application to genome-wide association studies
我们介绍了一种方法，用于计算精确的条件效率强大的枚举p值检测基因型-表型协会在一个单一的双等位基因遗传位点。我们的方法可以基于任何任意的排名检验统计量，如效率稳健检验统计量或渐近p值。得到的p值是精确条件枚举p值，满足基本统计有效性属性。实际上，该方法允许在基因组分析中进行统计学有效的显著性检验，其中在个体双等位基因遗传位点处具有未知的遗传模式-这是全基因组关联研究中的典型情况。我们提供了一个实现该方法的开源R代码。
2013-07-29 stat.ME
Implicit Causal Models for Genome-wide Association Studies
Columbia University（哥伦比亚大学）
概率生成模型的进展已经加速，开发了更丰富的模型，具有神经架构，隐式密度，以及用于其贝叶斯推断的可扩展算法。然而，在捕捉因果关系的模型方面进展有限，例如，个体遗传因素如何导致重大人类疾病。在这项工作中，我们特别关注两个挑战：我们如何构建更丰富的因果模型，它可以捕捉高度非线性的关系和多个原因之间的相互作用？我们如何调整潜在的混杂因素，这些因素是影响因果关系的变量，并阻止因果关系的学习？为了应对这些挑战，我们综合了因果关系和现代概率模型的思想。首先，我们描述了隐式因果模型，这是一类利用具有隐式密度的神经架构的因果模型。对于第二个，我们描述了一个隐式因果模型，通过在示例中共享强度来调整混杂因素。在实验中，我们对多达10亿个基因测量进行了贝叶斯推断。我们在识别因果因素方面达到了最先进的准确性：我们的绝对差异为15- 45.3%，明显优于现有的遗传学方法。
2017-10-30 cs.LG q-bio.GN stat.AP
A simulations approach for meta-analysis of genetic association studies based on additive genetic model
遗传关联研究正成为医学研究的重要组成部分。举一个例子，药物基因组学作为个性化医疗的有用工具越来越突出，它严重依赖于遗传关联研究的结果。遗传关联研究的荟萃分析越来越多地用于评估基因型组之间的表型差异。当潜在的遗传模型被假定为显性或隐性时，基于荟萃分析中个体研究报告的汇总统计量评估表型差异是一种有效的策略。然而，当遗传模型是加性的，基于汇总统计量的类似策略将导致有偏差的结果。关于可加性模型的这一事实是我们在本文中使用模拟建立的内容之一。本文的主要目的是提出一种替代策略的基础上模拟数据的个别研究的加性模型。我们表明，交替的策略是远远优于基于汇总统计量的策略。
2016-12-29 stat.AP
Trees Assembling Mann Whitney Approach for Detecting Genome-wide Joint Association among Low Marginal Effect loci
Michigan State University（密歇根州立大学）；Mayo Clinic（梅奥诊所）
提出TAMW方法用于高效检测低边际效应遗传变异间的全基因组联合关联，在模拟与实证研究中功效优于MDR和LRMW，并揭示了13个与克罗恩病相关的基因。
2015-05-05 cs.AI cs.LG q-bio.QM
Is the familywise error rate in genomics controlled by methods based on the effective number of independent tests?
在全基因组关联（GWA）研究中，目标是检测一个或多个遗传标记与给定表型之间的关联。在GWA研究中遗传标记的数量可以是数十万的量级，因此需要多重检验方法。本文介绍了一套流行的方法，用于纠正多重检验在GWA研究。所有这些都是基于估计独立测试的有效数量的概念。我们比较这些方法使用模拟数据和TOP研究的数据，并表明，独立测试的有效数量是不加性的独立遗传标记的块，除非我们假设一个共同的本地显着性水平的值。我们还表明，审查的方法的基础上估计的有效数量的独立测试一般不控制familywise错误率。
2016-12-21 stat.AP stat.ME
Genetic Testing for Complex Diseases: a Simulation Study Perspective
现在人们普遍认识到，复杂的疾病是由多种遗传因素引起的。全基因组关联研究（GWA）的出现引发了一波旨在发现常见复杂疾病背后遗传因素的研究浪潮。虽然报告的易感遗传变异的数量正在稳步增加，但将这些发现应用于一般人群的疾病预后仍然不清楚，并且对这些因素的贡献大小是否显著存在疑问。在这方面，最近一些基于模拟的研究为基因检测的前景提供了更多的光明。在本报告中，我们讨论了基于模拟的研究的几个方面：它们的参数，它们的假设以及它们提供的信息。
2011-09-29 cs.CE q-bio.GN q-bio.QM
Variance Estimation and Confidence Intervals from High-dimensional Genome-wide Association Studies Through Misspecified Mixed Model Analysis
我们研究了全基因组关联研究（GWAS）误指定混合模型分析的遗传效应特征参数的方差估计和相关置信区间。以往的研究表明，尽管模型误指定，某些数量的遗传利益是可估计的，这些数量的相合估计量，可以得到使用限制极大似然（REML）方法下误指定的线性混合模型。然而，这样的REML估计的渐近方差是复杂的，并没有准备好被实现为实际使用。在本文中，我们开发了实用和计算方便的方法来估计这样的渐近方差和构建相关的置信区间。基于蒙特卡罗模拟和实际数据应用，对所提出的方法的性能进行了经验评估。
2021-01-17 math.ST stat.ME stat.TH
LPG: a four-groups probabilistic approach to leveraging pleiotropy in genome-wide association studies
迄今为止，全基因组关联研究（GWAS）已经成功地在各种性状/疾病中识别出数万种遗传变异，从而揭示了复杂疾病的遗传结构。复杂疾病的多基因性是指大量的风险变异共同贡献于复杂疾病的遗传性而个体效应较小的现象，已被广泛接受。这对充分确定复杂疾病的遗传基础提出了重大挑战。多源性的直接含义是需要更大的样本量来检测具有弱/中等效应的风险变体。与此同时，越来越多的证据表明，不同的复杂疾病可以共享遗传风险变体，这种现象被称为多效性。在这项研究中，我们提出了一个统计框架，利用多效效应在大规模GWAS数据（LPG）。LPG利用变分贝叶斯期望最大化（VBEM）算法，使其计算效率高，可扩展为全基因组规模分析。为了证明LPG相对于不利用多效性的现有方法的优势，我们进行了广泛的模拟研究，并将LPG应用于分析三种自身免疫疾病（克罗恩病、类风湿性关节炎和1型糖尿病）。结果表明，LPG可以利用多效性提高风险变量的优先级排序能力和风险预测的准确性。该软件可在http-s：//www.example.com上获得。github.com/Shufeyangyi2015310117/LPG
2017-10-26 stat.ME
Efficient network-guided multi-locus association mapping with graph cuts
随着越来越多的全基因组关联研究揭示了试图用单个遗传位点解释表型遗传力的局限性，人们越来越感兴趣的是将复杂的表型与遗传位点集相关联。虽然已经提出了几种多位点定位的方法，但通常不清楚如何将检测到的位点与有关基因通路和网络的不断增长的知识联系起来。考虑到生物学途径或网络的少数方法要么限于调查有限数量的预定基因座组，要么不能扩展到全基因组环境。我们提出SConES，一种新的有效的方法来发现集的遗传基因座，最大限度地与一个表型，同时连接在一个底层的网络。我们的方法是基于一个最小切割重新制定的稀疏性和连通性的约束下，可以准确，快速地解决选择功能的问题。SConES在运行时间方面优于最先进的竞争对手，可扩展到数十万个遗传位点，并且在模拟研究中检测因果SNP的能力比现有方法更高。在开花时间表型和基因型拟南芥，SConES检测位点，使准确的表型预测和文献支持。SConES的Matlab代码可在http://webdav.tuebingen.mpg.de/u/karsten/Forschung/scones/上获得
2013-04-18 q-bio.QM stat.ML
Extracting Epistatic Interactions in Type 2 Diabetes Genome-Wide Data Using Stacked Autoencoder
Liverpool John Moores University（利物浦约翰摩尔斯大学）
糖尿病是一个主要的全球性公共卫生问题，其日益增加的患病率在所有国家都具有重大的健康和经济意义。这种情况是一种病因复杂的多因素疾病。遗传决定因素在很大程度上仍然难以捉摸，只有少数确定的候选基因。全基因组关联研究（GWAS）有望显着提高我们对常见复杂疾病的遗传决定因素的理解。迄今为止，已使用GWAS鉴定了83种2型糖尿病单核苷酸多态性（SNP）。单基因座和多基因座分析的标准统计检验（如逻辑回归）在理解复杂人类疾病的遗传结构方面几乎没有效果。逻辑回归建模捕捉线性相互作用，但忽略了遗传数据中存在的非线性上位相互作用。迫切需要检测复杂疾病中的上位相互作用，因为这可能解释此类疾病中剩余的缺失遗传性。在本文中，我们提出了一个新的框架，基于深度学习算法，处理非线性上位相互作用，存在于全基因组关联数据。在加性遗传模型下进行逻辑关联分析，针对基因组控制膨胀因子进行调整，以去除统计学上不可能的SNP，从而使计算开销最小化。
2018-08-28 cs.LG stat.ML
Misspecification in mixed-model based association analysis
自然群体中的加性遗传方差通常使用混合模型来估计，其中遗传效应的协方差由来自密集标记集的遗传相似性矩阵来建模。一个重要但通常隐含的假设是，任何非加性遗传效应的存在只会增加残差方差，而不会影响加性遗传方差的估计。在这里，我们表明，这只适用于面板无关的个人。如果存在遗传相关性，群体结构和上位性相互作用的结合可能导致加性遗传方差的估计过高。
2015-09-08 stat.AP
Understanding the population structure correction regression
虽然复杂性状的全基因组关联研究（GWAS）已经取得了巨大的成功，但目前领先的GWAS方法只是针对每个遗传变异分别测试每个基因型-表型关联。奇怪的是，当考虑整个遗传变异的联合模型时，使用这些方法的统计特性是未知的。在这里，我们推进GWAS在理解的“人口结构校正”（PSC）的方法，在GWAS的标准单变量方法的统计特性。我们进一步提出并分析了PSC方法的校正，称为“校正人口校正”（CPC）。结合理论结果，数值模拟表明，CPC总是可比或优于PSC，在某些特殊情况下显着改善。
2021-08-12 q-bio.QM stat.AP stat.ME
VIMCO: Variational Inference for Multiple Correlated Outcomes in Genome-wide Association Studies
在全基因组关联研究（GWAS）中，已经测量了参与者的多个相关性状，联合分析策略（由此联合分析性状）可以比单性状分析策略提高统计功效。在对多个性状进行联合GWAS分析时，有两个感兴趣的问题需要解决。第一个问题是检查一个基因位点是否与任何被测性状显著相关。第二个问题的重点是确定与遗传位点相关的特定性状。由于现有的方法主要集中在第一个问题，本文试图提供一个补充的方法，解决第二个问题。我们提出了一种新的方法，变分推断多相关结果（VIMCO），重点是确定特定的性状，是与遗传位点，当执行联合GWAS分析多个性状，同时占多个性状之间的相关性。我们进行了广泛的数值研究，并应用VIMCO分析了两个数据集。数值研究和实际数据分析表明，VIMCO提高统计功效比单性状的分析策略时，多个性状相关和不相关的性能相当。
2018-07-27 stat.ME
Robust inference with GhostKnockoffs in genome-wide association studies
针对全基因组关联研究在识别小效应位点、精细定位致病变异上的不足，提出仅需汇总统计量的GhostKnockoffs方法，验证其稳健性并推广至多场景，实验表明其能发现更多传统方法遗漏的弱关联致病变异。
2023-10-06 stat.ME
A generalized distance covariance framework for genome-wide association studies
提出广义距离协方差框架检验SNP与表型关联，可覆盖经典遗传模型的全部依赖关系，并给出渐近分布、高斯条件精确p值及协变量回归扩展。
2025-01-04 stat.ME
Breaking the Winner's Curse in Mendelian Randomization: Rerandomized Inverse Variance Weighted Estimator
全基因组关联研究的发展和汇总遗传关联数据的日益可用性使得具有汇总数据的双样本孟德尔随机化（MR）的应用日益流行。传统的双样本MR方法通常采用相同的样本来选择相关的遗传变异和构建最终的因果估计。由于众所周知的“赢家的诅咒”现象，这种做法往往导致有偏见的因果效应估计。为了解决这一根本性的挑战，我们首先从理论和实证两方面研究其因果效应估计的后果。然后，我们提出了一个新的框架，系统地打破赢家的诅咒，导致无偏的关联效应估计选定的遗传变异。在此基础上，我们提出了一种新的随机化逆方差加权估计，当选择和参数估计在同一样本上进行时，该估计是一致的。在适当的条件下，我们证明了因果效应的RIVW估计渐近收敛于一个正态分布，其方差可以很好地估计。我们通过蒙特卡罗实验和两个实证例子说明了我们的方法的有限样本性能。
2023-02-21 math.ST stat.ME stat.TH
Efficient inference for genetic association studies with multiple outcomes
在现代生物学中，临床和各种分子数据可以从单个研究中获得，因此对异质高维数据的组合推断是至关重要的。经典的遗传关联研究对许多遗传变异逐一回归单个临床结果，但越来越需要对许多分子结果和遗传变异进行联合分析，以揭示功能相互作用。不幸的是，大多数现有的联合建模方法要么过于简单，是强大的，或者是不切实际的计算原因。受Richardson et al.（2010，Bayesian Statistics 9）的启发，我们考虑了一个稀疏多变量回归模型，该模型允许同时选择预测变量和相关响应。由于马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）推理等模型的遗传变异的数量超过几千时，可以是令人望而却步的慢，我们提出了一种变分推断方法，产生的后验信息非常接近的MCMC推理，在一个大大减少的计算成本。大量的数值实验表明，我们的方法优于流行的变量选择方法和定制的贝叶斯程序，在数小时内处理涉及数十万个遗传变异和数十至数百个临床或分子结果的问题。
2017-03-20 stat.AP
Bayesian Model Averaging for the X-Chromosome Inactivation Dilemma in Genetic Association Study
由于X染色体在男性和女性之间的内在差异，它常常被排除在所谓的“全基因组”关联研究之外。一个特殊的分析挑战是X失活的未知状态，其中女性中的两个X染色体变体之一可能被随机选择沉默。在没有生物学证据支持一个特定模型的情况下，我们考虑贝叶斯模型平均框架，该框架提供了一种原则性的方法来解释固有的模型不确定性，提供基于模型平均的后验密度区间和贝叶斯因子。我们通过广泛的模拟研究来检查所提出的方法的推理特性，并且我们将这些方法应用于大约20%的囊性纤维化患者中发生的肠道疾病的遗传关联研究。与先前报道的结果相比，假设存在失活，我们表明，所提出的贝叶斯方法提供了更多的功能丰富的数量，在实践中是有用的。
2017-06-25 stat.AP
Learning the optimal scale for GWAS through hierarchical SNP aggregation
全基因组关联研究（GWAS）旨在确定与罕见人类疾病相关的因果基因组变异。检测这些变异的经典统计方法是基于单变量假设检验，在每个基因座对健康个体与受影响个体进行检验。考虑到个体的基因型由多达一百万个SNP表征，这种方法缺乏精确性，因为它可能产生大量的假阳性，从而导致关于与疾病的遗传关联的错误结论。提高真正的遗传关联检测的一种方法是通过对SNP进行分组来减少要检验的假设的数量。结果如下：我们提出了一个降维的方法，可以应用在GWAS的背景下，利用人类基因组的单倍型结构。我们比较了我们的方法与标准的单变量和多变量方法的合成和真实的GWAS数据，我们表明，通过聚集SNP降低预测矩阵的维数，可以更精确地检测表型和基因组区域之间的关联。
2018-10-19 stat.ME
Robust Methods for Disease-Genotype Association in Genetic Association Studies: Calculate P-values Using Exact Conditional Enumeration instead of Asymptotic Approximations
在遗传关联研究中，检测疾病-基因型关联是主要目标。对于大多数疾病，潜在的遗传模型是未知的，我们研究了七个强大的检验统计量单调关联。对于给定的检验统计量，有许多方法可以计算p值，但在遗传关联研究中，计算主要基于渐近近似或模拟排列。我们表明，当排列的数量趋于无穷大时，排列p值接近精确的条件枚举p值，并进一步计算后者p值比执行模拟排列更有效。我们回答了两个研究问题。(i)研究中的哪一个检验统计量对单调遗传模型最有效？(ii)根据检验大小、功效和计算考虑，应使用渐近近似法还是精确条件枚举法来计算p值？我们研究了病例-对照样本量，500-5000例和500-15000对照，显著性水平从5e-8到0.05，因此我们的结果适用于研究中只有一个遗传标记的遗传关联研究，中期随访研究和全基因组关联研究。我们发现，如果所有的单调遗传模型的兴趣，最好的性能是达到一个检验统计量的基础上的最大范围内的Cochrane-Armitage趋势检验与不同的分数和约束似然比检验。对于低于0.05的显著性水平，渐近近似法可能给出高达标称水平20倍的检验大小，因此应谨慎使用。此外，基于精确条件枚举计算p值是一种功能强大、有效且计算可行的方法，我们主张将其用于遗传关联研究。
2013-07-29 stat.AP stat.ME
Generalized genetic association study with samples of related individuals
遗传关联研究是发现与感兴趣的复杂性状相关的遗传因子的重要步骤。在本文中，我们提出了一种新的广义准似然得分（GQLS）测试，适用于研究的数量性状或二元性状。我们使用一个逻辑斯谛回归模型来连接性状的表型值的等位基因频率的分布。在我们的模型中，等位基因频率被视为反应，性状被视为协变量，允许我们不指定性状值的分布。仿真研究表明，我们的方法是一般更强大的基于家庭的关联测试（FBAT）相比，并控制在所需的水平的第一类错误。我们应用我们的方法来分析数据的荷斯坦牛的估计育种值表型，并分析数据的酒精依赖的酒精中毒遗传学的合作研究。结果显示了与文献中先前报道一致的显著SNP和区域的良好部分，并且还揭示了与感兴趣的复杂性状相关的新的显著SNP和区域。
2011-11-23 stat.AP
Robust Tests in Genome-Wide Scans under Incomplete Linkage Disequilibrium
在完全连锁不平衡（LD）条件下，稳健检验在分析病例-对照遗传关联研究中往往比皮尔逊卡方检验和趋势检验具有更大的功效。当遗传模型未知时，稳健统计已被用于候选基因和全基因组关联研究（GWAS）。我们在这里考虑一个更一般的不完全LD模型，并检查的影响，在标记位点的遗传模型时，在疾病位点的定义。稳健的统计，然后审查和他们的效率和鲁棒性进行了比较，通过模拟GWAS的30万个标记下的不完全LD模型。几个强大的测试的应用程序，威康信托病例对照协会[自然447（2007）661- 678]。
2010-10-25 stat.ME
Powerful extreme phenotype sampling designs and score tests for genetic association studies
我们考虑横断面遗传关联研究（常见和罕见变异），其中非遗传信息是可用的，或可行的获得$N$个人，但它是不可行的基因型所有$N$个人。我们考虑连续可测量的高斯性状（表型）。与随机选择$n$个体相比，对$n<N$极端表型个体进行基因分型可以产生更好的功效来检测表型-基因型关联。如果观察到的表型高于指定阈值或低于指定阈值，则我们将一个人定义为具有极端表型。我们考虑一个模型，这些阈值可以为每个人量身定制。经典的极端抽样设计是为所有个体设置相等的阈值。我们介绍了一种设计（$z$ -极端抽样），其中个性化的阈值定义的基础上的残差的回归模型，包括只有非遗传（完全可用）的信息。我们推导出仅分析$n$极端情况（完整病例分析）和分析中包括$N-n$非极端情况（所有病例分析）的非遗传信息的情况下的评分检验。对于经典设计，全案例分析通常比全案例分析更强大。对于$z$极端的样本，我们表明，所有的情况下，完整的情况下测试是同样强大的。模拟和数据分析还表明，$z$ -极端抽样至少是强大的经典极端抽样设计和经典设计被证明是有时不如随机抽样。还讨论了极端表型的二分化方法。
2020-02-05 stat.AP
A Penalized Multi-trait Mixed Model for Association Mapping in Pedigree-based GWAS
在全基因组关联研究（GWAS）中，惩罚效应是识别与性状相关的遗传标记的重要方法，而混合模型在解释样本间复杂的依赖结构方面取得了成功。因此，惩罚线性混合模型是一种结合惩罚方法和线性混合模型优点的工具。在这项研究中，GWAS与多个高度相关的性状进行了分析。对于多个数量性状高度相关的GWAS，使用性状进行分析不可避免地丢失了多个性状之间的一些重要信息。我们提出了一个惩罚MTMM，惩罚多变量线性混合模型，允许两个性状内和性状间方差分量同时为多个性状。提出的惩罚MTMM使用AI-REML方法估计方差分量，并同时使用组MCP和稀疏组MCP进行变量选择和点估计。使用最佳线性无偏预测器（BLUP）来寻找预测值，并使用预测值与其相应观测值之间的Pearson相关性来评估预测性能。通过仿真研究，评估了该方法的预测和选择性能，并与单性状惩罚LMM进行了比较。我们将所提出的方法应用于遗传分析研讨会（GAW）18的GWAS数据。
2013-05-19 stat.ME
Bayesian Neural Networks for Genetic Association Studies of Complex Disease
从大型遗传关联研究中发现因果遗传变异带来了许多困难的挑战。评估哪些遗传标记参与决定性状状态是一项计算要求很高的任务，特别是在存在基因-基因相互作用的情况下。本文提出了一种贝叶斯神经网络形式的非参数贝叶斯方法，用于分析遗传关联研究。对合成和真实数据的演示表明，他们能够有效和准确地确定哪些变异参与确定病例对照状态。使用图形处理单元（GPU），构建这些模型所需的时间减少了几个数量级。与检测遗传相互作用的常用方法相比，贝叶斯神经网络在广泛的可能遗传关系中表现非常好，同时具有处理大型数据集所需的计算效率。
2014-04-16 q-bio.GN stat.AP stat.ML
Bayesian Model Comparison in Genetic Association Analysis: Linear Mixed Modeling and SNP Set Testing
我们考虑了灵活的贝叶斯线性回归模型下的假设检验和模型比较问题，该模型的形成与遗传关联研究中SNP集分析的线性混合效应模型和参数模型密切相关。我们推导出一类解析近似贝叶斯因子，并说明它们与各种频率论检验统计量的联系，包括Wald统计量和方差分量得分统计量。利用贝叶斯模型平均和分层建模，我们展示了一些独特的优势和灵活性的方法，利用派生贝叶斯因子的背景下，遗传关联研究。我们使用真实或模拟的数值例子证明了我们提出的方法在单SNP关联测试，多位点精细定位和SNP集关联测试中的应用。
2015-02-23 q-bio.QM stat.AP stat.ME
Bayesian methods for genetic association analysis with heterogeneous subgroups: From meta-analyses to gene-environment interactions
遗传关联分析通常涉及来自多个潜在异质亚组的数据。异质性的预期量可以从适度（例如，典型的元分析）到大（例如，一个强的基因-环境相互作用）。然而，现有的统计工具在处理这种异质性方面能力有限。事实上，大多数遗传关联荟萃分析使用“固定效应“分析，该分析假设没有异质性。在这里，我们开发和应用贝叶斯关联方法来解决这个问题。这些方法很容易应用（在最简单的情况下，只需要对每个亚组的遗传效应及其标准误误差进行点估计），并且有效地包括标准频率主义荟萃分析方法，包括通常的“固定效应“分析，作为特殊情况。我们将这些工具应用于两个大型的遗传关联研究：一个是来自全球脂质联盟的全基因组关联研究的荟萃分析，第二个是表达数量性状基因座（eQTL）的交叉群体分析。在Global Lipids数据中，我们发现，也许令人惊讶的是，不同研究的效果通常相当均匀。在eQTL研究中，我们发现eQTL通常在不同大陆群体之间共享，并讨论了这对研究设计的影响。
2014-04-14 stat.AP stat.ME
Using Volcano Plots and Regularized-Chi Statistics in Genetic Association Studies
通常需要劳动密集型实验来从基因组中的疾病相关变体的列表中鉴定致病疾病变体。为了设计这样的实验，候选变体根据其与疾病的遗传关联的强度进行排名。然而，两种常用的遗传关联的测量，比值比（OR）和p值，可能以不同的顺序排列变异。为了将这两种方法整合到一个单一的分析中，我们将火山图方法从基因表达分析转移到遗传关联研究中。在原始设置中，火山图是倍数变化和t检验统计量（或p值的对数）的散点图，后者对样本大小更敏感。在遗传关联研究中，OR和Pearson卡方统计量（或其平方根，chi;或标准化log（OR））可以类似地用于火山图，允许它们的视觉检查。此外，这些图的几何解释导致了一种直观的方法，通过OR和卡方统计量的组合来过滤结果，我们称之为“正则化卡”。该方法通过火山图中的平滑曲线而不是对应于OR和卡方统计量的独立截止点的直角线来选择相关标记。正则化卡合并相对更多的信号，从变体具有较低的次要等位基因频率比卡方检验统计。由于罕见的变异往往具有更强的功能效应，正则化chi更适合于候选基因的优先级排序任务。
2013-08-28 q-bio.QM stat.AP
Secondary Phenotype Analysis in Ascertained Family Designs: Application to the Leiden Longevity Study
病例对照设计常用于检验病例对照状态与遗传变异之间的关联。除了这一主要表型之外，还常规记录了许多被称为次要表型的额外性状，并且通常也研究了遗传因素与这些次要性状之间的关联。在病例对照研究中分析次要表型可能导致偏倚的遗传效应估计，特别是当检测的标记与主要表型相关以及检测的主要表型和次要表型相关时。在文献中已经提出了几种方法来克服这个问题，但它们仅限于病例对照研究，不直接适用于更复杂的设计，如多病例家庭研究。在这种情况下，一个适当的次级表型分析，是复杂的家庭内的相关性的顶部偏抽样设计。我们提出了一种新的方法，以适应确定过程，同时明确建模的家庭关系。我们的方法将现有的混合效应模型方法与回顾性似然框架相结合，并使用多变量概率单位模型来捕获混合型主要和次要表型之间的关联。为了检查估计的效率和偏差，我们在几种情况下对主要表型、次要表型和遗传标记之间的关联进行了模拟。我们将通过分析莱顿长寿研究（一项调查长寿的多病例家族研究）中甘油三酯水平和葡萄糖（次要表型）与遗传标记之间的关联来说明该方法。
2016-11-14 stat.AP
