Association in Facial Phenotype, Gene, Disease: A Dataset for Explainable Rare Genetic Diseases Diagnosis
针对现有面部表型诊断模型缺乏可解释性的问题，本文构建了FGDD数据集（含1147条记录），验证了常用分类算法的性能并分析可解释性，旨在支持可解释诊断模型训练及探索基因-疾病-面部表型关联。
2025-03-25 q-bio.QM stat.AP
Modeling and Optimization of Genetic Screens via RNA Interference and FACS
我们在数学上研究了一种发现哪个基因与感兴趣的细胞表型相关的方法。该方法是基于RNA干扰-一种基因失活的分子过程-以及在FACS机器中将表型与荧光耦合。因此，少数候选基因被分离出来，然后单独进行测试。我们的概率模型这个过程中，证明了其结果的极限定理，并获得操作指南，以最大限度地提高成功的基因发现的概率。
2014-02-02 stat.AP
Genetic Analysis of Transformed Phenotypes
线性混合模型（Linear mixed models，LMRM）是研究基因型-表型关系的一种有效工具。一个限制性的假设是残差是高斯分布的，这一要求在实践中很少成立。违反这一假设可能导致错误的结论和功率损失，因此通常的做法是预处理表型值以使其成为高斯，例如通过应用对数或其他非线性变换。不幸的是，不同的表型需要不同的特定转化，并且选择“好的”转化通常具有挑战性和主观性。在这里，我们提出了一个扩展的LMM估计从观察到的数据的最佳转换。在对来自人类、小鼠和酵母的真实数据的广泛模拟和应用中，我们表明，使用这种最佳转换可以提高全基因组关联研究的能力，提高遗传力估计和表型预测的准确性。
2014-02-25 q-bio.GN stat.AP
A copula-based set-variant association test for bivariate continuous or mixed phenotypes
在全基因组关联研究（GWAS）中，研究人员经常处理非正态分布性状或离散-连续性状的混合。然而，目前大多数基于区域的方法依赖于多变量线性混合模型（mvLLM），并假设感兴趣的表型的多元正态分布。因此，这些方法不适用于疾病或非正态分布性状。因此，需要开发统一和灵活的方法来研究一组（可能罕见的）遗传变异和非正常多变量表型之间的关联。Copula是在$[0, 1]$区间上具有均匀边界的多元分布函数，它们为处理多元关联研究中的非正态误差提供了合适的模型。我们提出了一种新的统一的和灵活的基于Copula的多元关联检验（CBMAT），发现遗传区域和二元连续或混合表型之间的关联。我们还推导出一个数据驱动的分析p值的建议区域为基础的得分类型测试的程序。通过模拟研究，我们证明了CBMAT具有很好的控制第一类错误率和更高的权力，以检测关联相比，其他现有的方法，离散和非正态分布的性状。最后，我们应用CBMAT检测位于11号染色体上的两个基因与ASLPAC研究中1,477名受试者的几种血脂水平之间的关联。
2021-09-29 stat.AP stat.ME
Bayesian Latent Variable Modeling of Longitudinal Family Data for Genetic Pleiotropy Studies
出于多效性的遗传关联研究，我们在这里提出了一个贝叶斯潜变量的方法来共同研究多个结果或表型。所提出的方法模型连续和二元表型，它占序列和家族相关性时，纵向和系谱数据已收集。我们提出了一种贝叶斯估计方法的模型参数，我们开发了一种新的MCMC算法，建立在分层中心和参数扩展技术，有效地采样的后验分布。我们讨论了贝叶斯环境下的表型和模型选择，并研究了基于贝叶斯因子和钉板先验的两种选择策略的性能。我们通过广泛的模拟评估所提出的方法，并证明其实用性与1型糖尿病相关的各种并发症表型的全基因组关联研究的应用。
2012-11-06 stat.AP stat.CO
A simulations approach for meta-analysis of genetic association studies based on additive genetic model
遗传关联研究正成为医学研究的重要组成部分。举一个例子，药物基因组学作为个性化医疗的有用工具越来越突出，它严重依赖于遗传关联研究的结果。遗传关联研究的荟萃分析越来越多地用于评估基因型组之间的表型差异。当潜在的遗传模型被假定为显性或隐性时，基于荟萃分析中个体研究报告的汇总统计量评估表型差异是一种有效的策略。然而，当遗传模型是加性的，基于汇总统计量的类似策略将导致有偏差的结果。关于可加性模型的这一事实是我们在本文中使用模拟建立的内容之一。本文的主要目的是提出一种替代策略的基础上模拟数据的个别研究的加性模型。我们表明，交替的策略是远远优于基于汇总统计量的策略。
2016-12-29 stat.AP
Misspecification in mixed-model based association analysis
自然群体中的加性遗传方差通常使用混合模型来估计，其中遗传效应的协方差由来自密集标记集的遗传相似性矩阵来建模。一个重要但通常隐含的假设是，任何非加性遗传效应的存在只会增加残差方差，而不会影响加性遗传方差的估计。在这里，我们表明，这只适用于面板无关的个人。如果存在遗传相关性，群体结构和上位性相互作用的结合可能导致加性遗传方差的估计过高。
2015-09-08 stat.AP
Parsimonious and powerful composite likelihood testing for group difference and genotype-phenotype association
在全基因组关联研究（GWAS）中，从病例对照数据中检验一个表型与多个遗传变异之间的关联是必不可少的。这是一项具有挑战性的任务，因为许多此类变体是相关的或无信息的。高维数据的两组总体差异检验问题在复杂的全似然函数下存在相似性。测试可以通过最大复合似然（MCL）来处理，而不需要完全的似然，但是当前的MCL测试由于涉及非信息性或冗余的子似然而受到功率损失。在本文中，我们开发了一个前向搜索和测试方法，同时强大的组差异测试和信息子似然组成。我们的方法构造了一个序列的Wald型检验统计量，逐步只包括信息的子似然，以提高测试功率下的局部稀疏的替代品。数值研究表明，它实现了相当大的改善，可用的测试作为建模复杂性的增长。我们的方法进一步验证了测试动机GWAS数据乳腺癌与有趣的结果。
2016-01-22 stat.AP stat.ME
Expectile Neural Networks for Genetic Data Analysis of Complex Diseases
常见疾病的遗传病因是高度复杂和异质性的。经典的统计学方法，如线性回归，已经成功地识别了许多与复杂疾病相关的遗传变异。尽管如此，对于大多数复杂的疾病，已确定的变异只占遗传性的一小部分。挑战仍然是发现导致复杂疾病的其他变异。期望回归是线性回归的推广，并提供有关感兴趣表型的条件分布的完整信息。虽然预期回归具有许多良好的特性，并且在遗传数据分析中具有很大的前景（例如，调查易诱发高危人群的遗传变异），很少用于遗传研究。在本文中，我们开发了一个预期的神经网络（ENN）方法的遗传数据分析的复杂疾病。与预期回归相似，ENN提供了遗传变异和疾病表型之间关系的全面视图，并可用于发现易感亚群的遗传变异（例如，高危人群）。我们进一步将神经网络的思想整合到ENN中，使其能够捕获非线性和非加性遗传效应（例如，基因-基因相互作用）。通过模拟，我们表明，当遗传变异和疾病表型之间存在复杂的关系时，所提出的方法优于现有的预期回归。我们还将所提出的方法应用于成瘾研究：遗传学与环境（SAGE）的遗传数据，调查候选基因与吸烟量的关系。
2020-10-26 stat.AP stat.ML
A Single Visualization Technique for Displaying Multiple Metabolite-Phenotype Associations
需要更先进的可视化工具来协助分析和解释人类代谢组学数据，这些数据在数量和复杂性上都在迅速增加。使用从基于人群的社区研究中采样的1400多人队列中的数百种生物活性脂质代谢物的数据集，我们进行了一组全面的关联分析，将所有代谢物与8种人口统计学和心脏代谢特征和结果联系起来。然后，我们比较了现有的图形方法与适应雨图的方法来显示这些分析的结果。雨图结合了雨滴图和并行热图方法的特征，以在单个可视化中简洁地传达将复杂代谢组学数据与多种表型相关联的结果。这种方法补充了现有的工具，特别是通过促进个体代谢物之间的比较和一系列预先指定的临床结果。我们预计，这种单一的可视化技术可以进一步扩展，并应用于使用不同类型的分子表型数据的替代研究设计。
2017-10-12 q-bio.QM stat.AP
Random Forests on Distance Matrices for Imaging Genetics Studies
我们提出了一种非参数回归方法，距离矩阵随机森林（RFDM），用于检测与代表人脑结构或功能的定量表型相关的遗传变异，并使用神经成像技术获得。RFDM是决策森林的扩展，需要一个距离矩阵作为响应，它编码随机样本中的所有成对表型距离。我们讨论的方法来学习这样的距离直接从数据使用流形学习技术，以及如何定义这样的距离时，表型是非矢量对象，如大脑连接网络。我们还描述了RFDM的扩展，以检测拜静态效应，同时保持计算复杂度低。广泛的模拟结果和应用的成像遗传学研究阿尔茨海默氏病的介绍和讨论。
2013-09-24 stat.AP stat.ML
Efficient inference for genetic association studies with multiple outcomes
在现代生物学中，临床和各种分子数据可以从单个研究中获得，因此对异质高维数据的组合推断是至关重要的。经典的遗传关联研究对许多遗传变异逐一回归单个临床结果，但越来越需要对许多分子结果和遗传变异进行联合分析，以揭示功能相互作用。不幸的是，大多数现有的联合建模方法要么过于简单，是强大的，或者是不切实际的计算原因。受Richardson et al.（2010，Bayesian Statistics 9）的启发，我们考虑了一个稀疏多变量回归模型，该模型允许同时选择预测变量和相关响应。由于马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）推理等模型的遗传变异的数量超过几千时，可以是令人望而却步的慢，我们提出了一种变分推断方法，产生的后验信息非常接近的MCMC推理，在一个大大减少的计算成本。大量的数值实验表明，我们的方法优于流行的变量选择方法和定制的贝叶斯程序，在数小时内处理涉及数十万个遗传变异和数十至数百个临床或分子结果的问题。
2017-03-20 stat.AP
Interactions between species introduce spurious associations in microbiome studies
微生物群有助于宿主表型的许多方面，包括疾病。为了将特定微生物与特定表型联系起来，微生物组范围的关联研究比较了两组样本之间的微生物丰度。然而，绝对差异不仅反映了与表型的直接关联，还反映了由于微生物相互作用而产生的间接影响。我们发现，微生物的相互作用很容易产生大量的虚假关联，提供没有机制的见解。利用统计物理学的技术，我们开发了一种方法来消除间接关联，并将其应用于儿科炎症性肠病的最大数据集。我们的方法纠正了标准关联检验中p值的膨胀，并表明只有一小部分关联与疾病直接相关。直接关联在区分病例与对照方面具有更高的准确性，并指出免疫调节、丁酸盐产生和脑-肠轴是炎症性肠病的重要因素。
2018-01-30 q-bio.QM stat.AP
Bayesian Model Averaging for the X-Chromosome Inactivation Dilemma in Genetic Association Study
由于X染色体在男性和女性之间的内在差异，它常常被排除在所谓的“全基因组”关联研究之外。一个特殊的分析挑战是X失活的未知状态，其中女性中的两个X染色体变体之一可能被随机选择沉默。在没有生物学证据支持一个特定模型的情况下，我们考虑贝叶斯模型平均框架，该框架提供了一种原则性的方法来解释固有的模型不确定性，提供基于模型平均的后验密度区间和贝叶斯因子。我们通过广泛的模拟研究来检查所提出的方法的推理特性，并且我们将这些方法应用于大约20%的囊性纤维化患者中发生的肠道疾病的遗传关联研究。与先前报道的结果相比，假设存在失活，我们表明，所提出的贝叶斯方法提供了更多的功能丰富的数量，在实践中是有用的。
2017-06-25 stat.AP
Estimation of the genetic Gaussian network using GWAS summary data
本文提出EGG方法，利用多变量孟德尔随机化技术消除GWAS汇总数据中的估计误差和水平多效性偏倚，从而更准确地估计遗传高斯网络并揭示表型间的条件共享生物学贡献及潜在因果贡献。
2024-01-15 stat.AP stat.ME
Set-Based Tests for Genetic Association Using the Generalized Berk-Jones Statistic
研究单核苷酸多态性（SNP）组的影响，如在基因，遗传途径或网络中，可以提供对复杂疾病的新见解，这些都可以从单独研究SNP中获得。基于集合的遗传关联测试中的常见挑战包括弱效应大小、SNP集合中SNP之间的相关性以及信号的稀缺性，单SNP效应的数量通常从极稀疏到中等稀疏不等。出于这些挑战的动机，我们提出了广义伯克-琼斯（GBJ）测试SNP集和结果之间的关联。GBJ通过考虑SNP之间的相关性扩展了Berk-Jones（BJ）统计，并且当SNP集中的信号适度稀疏时，它提供了优于广义高级批评（GHC）测试的优势。我们还提供了一个分析的p值计算程序的SNP集的任何有限大小。使用此p值计算，我们说明了GBJ的拒绝区域可以被描述为BJ和GHC的折衷。我们开发了一个综合统计，以及，我们表明，这种综合测试是强大的信号稀疏的程度。我们的方法的另一个优点是能够使用来自全基因组关联研究的个体SNP汇总统计进行推断。我们通过模拟研究和应用于乳腺癌风险的基因水平关联分析来评估GBJ的有限样本性能。
2017-10-11 stat.AP
Phenotyping with Positive Unlabelled Learning for Genome-Wide Association Studies
Institute of Health Informatics, University College London（伦敦大学学院健康信息学研究所）；Benevolent AI（Benevolent AI公司）
针对电子健康记录噪声导致的表型错误分类会削弱GWAS关联检测能力的问题，提出结合锚定学习与Transformer的AnchorBERT模型，可在更少样本下检测到更多显著基因组关联。
2022-02-15 cs.LG stat.AP
Efficient and powerful familywise error control in genome-wide association studies using generalized linear models
在遗传关联研究中，检测表型-基因型关联是主要目标。我们假设数据之间的关系-表型，遗传标记和环境协变量-可以用广义线性模型（GLM）建模。纳入环境协变量使得有可能考虑到重要的混杂因素，如性别和人口结构。多变量得分统计量，在没有表型-基因型关联的完全原假设下，渐近地具有多元正态分布，其具有可以从数据估计的协方差阵，用于测试大量遗传标记与表型的关联。我们强调控制familywise错误率（FWER）的重要性，并使用多变量得分检验统计量的渐近分布，以找到一个局部的显着性水平的个人测试。使用真实的数据（从一项研究精神分裂症和双相情感障碍和一个最大摄氧量），并构建相关的结构，我们表明，我们的方法是一个强大的替代流行的Bonferroni和Sidak方法。对于没有环境协变量的GLM，我们表明，我们的方法是一个有效的替代排列方法的多重检验。此外，我们表明，如果环境协变量和遗传标记是不相关的，估计的协方差阵的得分检验统计量可以近似估计的相关矩阵的遗传标记。作为我们的方法的副产品，可以定义有效数量的独立测试，并且可以计算FWER调整的$p$值作为使用局部显著性水平的替代方案。
2016-12-22 stat.AP stat.ME
Robust Methods for Disease-Genotype Association in Genetic Association Studies: Calculate P-values Using Exact Conditional Enumeration instead of Asymptotic Approximations
在遗传关联研究中，检测疾病-基因型关联是主要目标。对于大多数疾病，潜在的遗传模型是未知的，我们研究了七个强大的检验统计量单调关联。对于给定的检验统计量，有许多方法可以计算p值，但在遗传关联研究中，计算主要基于渐近近似或模拟排列。我们表明，当排列的数量趋于无穷大时，排列p值接近精确的条件枚举p值，并进一步计算后者p值比执行模拟排列更有效。我们回答了两个研究问题。(i)研究中的哪一个检验统计量对单调遗传模型最有效？(ii)根据检验大小、功效和计算考虑，应使用渐近近似法还是精确条件枚举法来计算p值？我们研究了病例-对照样本量，500-5000例和500-15000对照，显著性水平从5e-8到0.05，因此我们的结果适用于研究中只有一个遗传标记的遗传关联研究，中期随访研究和全基因组关联研究。我们发现，如果所有的单调遗传模型的兴趣，最好的性能是达到一个检验统计量的基础上的最大范围内的Cochrane-Armitage趋势检验与不同的分数和约束似然比检验。对于低于0.05的显著性水平，渐近近似法可能给出高达标称水平20倍的检验大小，因此应谨慎使用。此外，基于精确条件枚举计算p值是一种功能强大、有效且计算可行的方法，我们主张将其用于遗传关联研究。
2013-07-29 stat.AP stat.ME
Bayesian Neural Networks for Genetic Association Studies of Complex Disease
从大型遗传关联研究中发现因果遗传变异带来了许多困难的挑战。评估哪些遗传标记参与决定性状状态是一项计算要求很高的任务，特别是在存在基因-基因相互作用的情况下。本文提出了一种贝叶斯神经网络形式的非参数贝叶斯方法，用于分析遗传关联研究。对合成和真实数据的演示表明，他们能够有效和准确地确定哪些变异参与确定病例对照状态。使用图形处理单元（GPU），构建这些模型所需的时间减少了几个数量级。与检测遗传相互作用的常用方法相比，贝叶斯神经网络在广泛的可能遗传关系中表现非常好，同时具有处理大型数据集所需的计算效率。
2014-04-16 q-bio.GN stat.AP stat.ML
Bayesian methods for genetic association analysis with heterogeneous subgroups: From meta-analyses to gene-environment interactions
遗传关联分析通常涉及来自多个潜在异质亚组的数据。异质性的预期量可以从适度（例如，典型的元分析）到大（例如，一个强的基因-环境相互作用）。然而，现有的统计工具在处理这种异质性方面能力有限。事实上，大多数遗传关联荟萃分析使用“固定效应“分析，该分析假设没有异质性。在这里，我们开发和应用贝叶斯关联方法来解决这个问题。这些方法很容易应用（在最简单的情况下，只需要对每个亚组的遗传效应及其标准误误差进行点估计），并且有效地包括标准频率主义荟萃分析方法，包括通常的“固定效应“分析，作为特殊情况。我们将这些工具应用于两个大型的遗传关联研究：一个是来自全球脂质联盟的全基因组关联研究的荟萃分析，第二个是表达数量性状基因座（eQTL）的交叉群体分析。在Global Lipids数据中，我们发现，也许令人惊讶的是，不同研究的效果通常相当均匀。在eQTL研究中，我们发现eQTL通常在不同大陆群体之间共享，并讨论了这对研究设计的影响。
2014-04-14 stat.AP stat.ME
Bayesian Model Comparison in Genetic Association Analysis: Linear Mixed Modeling and SNP Set Testing
我们考虑了灵活的贝叶斯线性回归模型下的假设检验和模型比较问题，该模型的形成与遗传关联研究中SNP集分析的线性混合效应模型和参数模型密切相关。我们推导出一类解析近似贝叶斯因子，并说明它们与各种频率论检验统计量的联系，包括Wald统计量和方差分量得分统计量。利用贝叶斯模型平均和分层建模，我们展示了一些独特的优势和灵活性的方法，利用派生贝叶斯因子的背景下，遗传关联研究。我们使用真实或模拟的数值例子证明了我们提出的方法在单SNP关联测试，多位点精细定位和SNP集关联测试中的应用。
2015-02-23 q-bio.QM stat.AP stat.ME
Genome-wide Causation Studies of Complex Diseases
尽管通过全基因组关联研究（GWAS）在剖析复杂疾病的遗传结构方面取得了重大进展，但是通过关联分析鉴定的信号可能与疾病没有特定的病理学相关性，使得大部分引起疾病的遗传变异仍然被隐藏。关联用来衡量两个变量或两组变量之间的依赖性。全基因组关联研究测试疾病与整个基因组的SNP（或其他遗传变异）之间的关联。关联分析可以检测疾病和遗传变异之间的表面模式。关联信号对疾病的因果机制提供的信息有限。使用关联分析作为复杂疾病遗传研究的主要分析平台是阻碍发现疾病机制的一个关键问题，这使人们对GWAS识别潜在疾病基因座的能力提出了质疑。现在是时候超越关联分析，转向能够发现复杂疾病的潜在因果遗传结构的技术。为了实现这一目标，我们提出了一个全基因组因果关系研究（GWCS）的概念，作为GWAS的替代方案，并开发加性噪声模型（ANMs）的遗传因果关系分析。I型错误率和电源的ANMs测试的因果关系。我们对精神分裂症进行全球加权评分。仿真和实际数据分析表明，重叠的关联和因果信号的比例很小。因此，我们希望我们的分析将激发对GWAS和GWCS的讨论。
2019-07-17 q-bio.GN stat.AP
Unsupervised Extraction of Phenotypes from Cancer Clinical Notes for Association Studies
Memorial Sloan Kettering Cancer Center（纪念斯隆凯特琳癌症中心）；Weill Cornell Medicine（威尔康奈尔医学院）；ETH Zürich（苏黎世联邦理工学院）；University Hospital Zürich（苏黎世大学医院）；Swiss Institute for Bioinformatics（瑞士生物信息学研究所）；University Carlos III in Madrid（马德里卡洛斯三世大学）；Harvard University（哈佛大学）；University of Basel（巴塞尔大学）；University Hospital Basel（巴塞尔大学医院）；Swiss Data Science Center（瑞士数据科学中心）
医疗保健提供者最近采用的电子健康记录（EHR）引入了一个重要的数据来源，为大型队列的患者表型提供了详细和高度特异性的见解。这些数据集与机器学习和统计方法相结合，为研究和临床护理创造了新的机会。然而，许多方法要求患者表示为结构化格式，而EHR中的信息通常被锁定在为人类可读性而设计的非结构化文本中。在这项工作中，我们开发的方法来自动提取临床特征的临床叙述从大型电子病历语料库，而不需要先验知识。我们认为出现在临床叙述中的医学术语和句子是原子信息单元。我们提出了一种有效的聚类策略，适合于大型文本语料库的分析，并利用集群来表示有关患者的companies信息。为了证明我们的方法的实用性，我们对4,007名癌症患者及其肿瘤的临床特征与体细胞突变谱进行了关联研究。我们将所提出的算法应用于由大约6.5万个文档组成的数据集，总共约320万个句子。我们确定了341个体细胞突变和临床特征之间的显著统计学关联。我们注释这些协会根据其新颖性，并报告几个已知的协会。我们还提出了32个可验证的假设，其中潜在的生物学机制似乎是未知的，但似乎是合理的。这些结果表明，临床特征的自动发现是可能的，临床和遗传数据集的联合分析可以产生有吸引力的新假设。
2019-05-03 cs.CL cs.LG stat.AP
Accurate Liability Estimation Improves Power in Ascertained Case Control Studies
线性混合模型（Linear mixed models，LMRM）已成为混杂全基因组关联研究的首选方法。然而，在非随机确定的病例对照研究中，随着样本量的增加，LIFE的性能恶化。我们提出了一个名为LEAP（Liability Estimate As a Phenotype，https：//github.com/omerwe/LEAP）的框架，该框架测试与表型严重程度对应的估计潜在值的关联，并证明这可以导致功率大幅增加。
2016-02-21 q-bio.GN stat.AP
Using Volcano Plots and Regularized-Chi Statistics in Genetic Association Studies
通常需要劳动密集型实验来从基因组中的疾病相关变体的列表中鉴定致病疾病变体。为了设计这样的实验，候选变体根据其与疾病的遗传关联的强度进行排名。然而，两种常用的遗传关联的测量，比值比（OR）和p值，可能以不同的顺序排列变异。为了将这两种方法整合到一个单一的分析中，我们将火山图方法从基因表达分析转移到遗传关联研究中。在原始设置中，火山图是倍数变化和t检验统计量（或p值的对数）的散点图，后者对样本大小更敏感。在遗传关联研究中，OR和Pearson卡方统计量（或其平方根，chi;或标准化log（OR））可以类似地用于火山图，允许它们的视觉检查。此外，这些图的几何解释导致了一种直观的方法，通过OR和卡方统计量的组合来过滤结果，我们称之为“正则化卡”。该方法通过火山图中的平滑曲线而不是对应于OR和卡方统计量的独立截止点的直角线来选择相关标记。正则化卡合并相对更多的信号，从变体具有较低的次要等位基因频率比卡方检验统计。由于罕见的变异往往具有更强的功能效应，正则化chi更适合于候选基因的优先级排序任务。
2013-08-28 q-bio.QM stat.AP
LMM-Lasso: A Lasso Multi-Marker Mixed Model for Association Mapping with Population Structure Correction
探索可遗传性状的遗传基础仍然是生物医学研究的核心挑战之一。在简单的情况下，单个多态位点解释了表型变异的一个重要部分。然而，许多感兴趣的性状似乎受到遗传基因座组的多因素控制。这种多元关联的准确检测是不平凡的，往往受到有限的权力。与此同时，混杂的影响，如人口结构，导致虚假的关联信号，导致假阳性结果，如果他们没有考虑在模型中。在这里，我们提出了LMM-Lasso，一个混合模型，允许两个，多位点映射和校正混杂效应。我们的方法是简单的，没有调整参数，有效地控制人口结构和规模的全基因组数据集。我们通过回顾性分析展示了其在全基因组关联研究和连锁作图中的实际应用。在拟南芥和小鼠的数据中，我们的方法能够在91%的表型中找到显着更大比例的表型变异的遗传原因。与此同时，我们的模型将这种变异性分解为个体SNP效应和群体结构引起的组分。除了遗传可遗传性的增加，已知候选基因的丰富表明LMM-Lasso检索的关联更有可能是真实的。
2012-09-21 q-bio.GN q-bio.PE q-bio.QM
Alternative Methods for H1 Simulations in Genome Wide Association Studies
从前瞻性和回顾性的角度来看，评估检测易感性变异的统计功效在GWA研究中起着关键作用。功效通过在疾病模型H1下模拟表型来经验性地估计。为此目的，"金"标准在于模拟给定表型的基因型（例如Hapgen）。我们在这里介绍一种替代方法，用于模拟H1下的表型，不需要为每个模拟生成新的基因型。为了模拟具有固定病例总数和给定疾病模型的表型，我们提出了三种算法：i）简单的拒绝算法; ii）数值马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）方法; iii）精确且有效的后向采样算法。在我们的研究中，我们验证了这三种算法的玩具数据集，并通过比较它们与哈普根在一个更现实的数据集。作为应用，我们随后对1000个基因组计划数据集进行了模拟研究，该数据集由629个个体（314例）和来自X染色体的8，048个SNP组成。我们任意定义了一个具有两个易感性SNP和上位效应的加性疾病模型。这三种算法是一致的，但向后采样比其他两种算法快得多。我们的方法也给出了与Hapgen一致的结果。使用我们的应用数据，我们表明，我们的有限的设计需要一个生物先验限制调查区域。我们还证明，上位效应可以发挥重要作用，即使在简单的标记统计（如趋势）。我们最终表明，GWA研究的整体表现强烈依赖于疾病的患病率：患病率越大，功效越好。
2012-01-24 q-bio.GN stat.AP
Variable Prioritization in Nonlinear Black Box Methods: A Genetic Association Case Study
本文的主要目的是解决非线性和非参数回归中的变量选择问题。受统计遗传学的启发，其中非线性相互作用特别感兴趣，我们引入了一种新的和可解释的方式来总结预测变量的相对重要性。在方法上，我们开发了“相对中心性”（RATE）度量，以优先考虑候选遗传变异，这些变异不仅是微不足道的，而且其关联也源于与数据中其他变异的显著共变关系。我们通过贝叶斯高斯过程回归说明RATE，但方法上的创新适用于其他“黑箱”方法。已知非线性模型通常比线性模型表现出更高的预测准确性，特别是对于由复杂遗传结构产生的表型。通过详细的模拟和两个真实数据关联映射研究，我们表明，应用RATE可以解释这种改进的性能。
2018-08-27 q-bio.QM stat.AP stat.ME
Bayesian Model Selection in Complex Linear Systems, as Illustrated in Genetic Association Studies
受遗传关联研究实例的启发，本文考虑了一般复杂线性模型系统和贝叶斯框架下的模型选择问题。我们讨论制定模型选择问题，并将上下文相关的{ \it先验}信息通过不同级别的先验规范。我们还推导出解析贝叶斯因子及其近似，以方便模型选择，并讨论其理论和计算特性。我们展示了我们的贝叶斯方法的基础上实现的马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）算法在模拟和映射组织特异性eQTL的实际数据应用。我们的新的贝叶斯因子的结果提供了一个通用的框架，在复杂的线性模型系统进行有效的模型比较。
2013-09-03 q-bio.QM stat.AP stat.ME
Efficient Algorithms for Multivariate Linear Mixed Models in Genome-wide Association Studies
多变量线性混合模型（mvLmid）已广泛应用于遗传学的许多领域，并在全基因组关联研究（GWASs）中引起了广泛的兴趣。然而，拟合mvL检验在计算上是非平凡的，并且没有现有方法在计算上对于在具有中等样本量n的GWAS设置中执行mvL检验的似然比检验（LRT）是实用的。现有的软件MTMM对两种表型进行近似的LRT，正如我们发现的那样，它的p值可以大大低估关联的重要性。在这里，我们提出了新的计算效率高的算法拟合mvLRT，并计算在GWAS设置的LRT。在单个初始特征分解（复杂度为O（n^3））之后，算法i）将计算复杂度（优化器的每次迭代）从三次降低到n的线性;以及ii）在GWAS分析中，将每个标记的复杂度从三次降低到n的二次。这些创新使得计算数万个样本和中等数量的表型（~2-10）的GWAS中mvLtdR的LRT变得切实可行。通过仿真，我们表明，LRT提供了正确的控制I型错误。通过模拟和真实数据，我们发现LRT比MTMM的近似LRT更强大，并说明了分析两种以上表型的好处。该方法在GEMMA软件包中实现，该软件包可在http://stephenslab.uchicago.edu/software.html上免费获得
2013-09-11 q-bio.QM stat.AP stat.CO
