A statistical framework for SNP calling, mutation discovery, association mapping and population genetical parameter estimation from sequencing data
动机：大多数现有的DNA序列分析方法依赖于准确的序列或基因型。然而，在下一代测序（NGS）的应用中，可能不容易获得准确的基因型（例如，多样品低覆盖测序或体细胞突变发现）。这些应用迫切需要开发新的方法来分析具有不确定性的序列数据。结果如下：我们提出了一个统计框架，调用单核苷酸多态性，发现体细胞突变，推断群体遗传参数和直接进行关联测试的测序数据的基础上，没有明确的基因分型或连锁为基础的插补。在真实数据上，我们证明了我们的方法达到了与估计位点等位基因计数、推断等位基因频率谱和关联映射的替代方法相当的准确性。我们还强调了使用对称数据集寻找体细胞突变的必要性，并证实了发现罕见事件时，错误映射通常是错误的主要来源。可用性：http://samtools.sourceforge.net.联系人：hengli@broadinstitute. org
2013-03-16 q-bio.GN
Detecting somatic mutations in genomic sequences by means of Kolmogorov-Arnold analysis
Kolmogorov-Arnold随机参数技术首次应用于癌症基因组测序研究，以揭示突变。使用下一代测序技术产生的数据，我们分析了具有匹配肿瘤和正常血液的脑肿瘤患者的外显子组序列。我们表明，使用这种技术可以揭示测序数据中包含的突变，从而提供了一种新的方法来确定给定长度的包含突变的序列，即其值不同于没有突变的序列。这项技术的潜在应用包括简化发现突变片段的程序，加快基因组研究，并加速其在临床诊断中的实施。此外，纯粹基于Kolmogorov函数的值预测与许多类型的癌症中的频繁突变家族相关的突变，表明这种应用的标记物可以识别丰度极低的基因组序列，并且可以用于揭示新类型的突变。
2015-06-12 physics.data-an q-bio.GN
Somatic mutations render human exome and pathogen DNA more similar
免疫疗法最近在大量肿瘤适应症中显示出重要的临床成功。此外，已经显示肿瘤体细胞突变负荷与对这些治疗剂的反应相关，并且假设特定的突变特征可以改善这种关联，包括与病原体损伤相关的特征。我们试图通过计算机模拟研究这些观察结果的有效性以及它们之间的关系。我们首先讨论了通常参与癌症的体细胞突变是否可能以统计学上有意义的方式增加常见病原体和人类外显子组之间的相似性。我们的研究表明，在生物学上合理的频率的上限范围内，常见的诱变过程增加了癌症外显子组和病原体DNA之间在12-16个核苷酸序列尺度上的相似性，并确定这种增加的相似性是由于所考虑的诱变过程的特定突变分布。接下来，我们研究了突变率的影响，并显示增加的突变率通常导致癌症外显子组和病原体DNA之间的相似性增加，在4-5个氨基酸的尺度上。最后，我们研究了所考虑的突变过程是否会导致具有功能相关性的氨基酸变化，这些变化更可能具有免疫原性。我们表明，跨物种的功能耐受性诱变过程一般表明更弹性的诱变过程，是由于暴露于自然元素比诱变过程，是由于暴露于致癌的人工物质。这些结果支持了这样的想法，即识别病原体序列以及对诱变过程的不同功能耐受性可能在淋巴细胞参与肿瘤浸润的免疫识别过程中发挥重要作用。
2019-05-07 cs.IT math.IT math.PR
Learning Embeddings from Cancer Mutation Sets for Classification Tasks
Cambridge Cancer Genomics（剑桥癌症基因组学公司）；University of Lancaster（兰卡斯特大学）；University of Cambridge（剑桥大学）
分析癌症患者的体细胞突变谱在癌症研究的发展中是必不可少的。然而，大多数突变的低频率和患者之间突变的变化率使得数据在统计分析方面极具挑战性，并且难以用于分类问题，用于聚类，可视化或学习有用的信息。因此，创建包含癌细胞DNA有用信息的体细胞突变谱的低维表示将有助于在推进精准医学的应用中使用这些数据。在本文中，我们讨论了开放的问题，从体细胞突变的学习，并提出Flatsomatic：一个解决方案，利用变分自编码器（VAE）创建体细胞轮廓的潜在表示。本文所做的工作显示了这种方法的巨大潜力，VAE嵌入在聚类任务中的表现优于PCA，在分类任务中对原始高维数据的表现也同样出色。我们相信本文提出的方法在未来的研究中以及将数据驱动模型引入精确肿瘤学中具有重要价值。
2019-11-20 cs.LG eess.IV q-bio.GN
Safety and Robustness in Decision Making: Deep Bayesian Recurrent Neural Networks for Somatic Variant Calling in Cancer
Cambridge Cancer Genomics（剑桥癌症基因组学公司）；The University of Cambridge（剑桥大学）
个体肿瘤的基因组图谱在为给定患者创建个性化癌症治疗策略时可以提供大量信息;这种做法被称为精确肿瘤学。这涉及肿瘤样本的下一代测序和随后的基因组畸变（如体细胞突变）鉴定，以提供靶向治疗的潜在候选者。从测序噪声和种系变异背景中识别这些畸变构成了经典的分类式问题。这在以前已经被许多不同的监督机器学习方法所讨论，包括深度学习神经网络。然而，到目前为止，这些神经网络还没有被定制为在突变呼叫中给出任何置信度的指示，这意味着肿瘤学家可能以低概率为真的突变为目标。为了解决这个问题，我们在这里提出了一个用于癌症变异识别的深度递归神经网络，与标准神经网络相比，它的性能没有下降。这种方法通过不同的先验知识实现了更大的灵活性，以避免对单个数据集的过度拟合。我们将把这种方法整合到肿瘤学家的软件中，以获得安全、可靠和统计上有信心的体细胞突变要求，从而进行精确的肿瘤治疗选择。
2019-12-04 cs.LG q-bio.GN stat.ML
Flatsomatic: A Method for Compression of Somatic Mutation Profiles in Cancer
Cambridge Cancer Genomics（剑桥癌症基因组学公司）；University of Lancaster（兰卡斯特大学）；University of Cambridge（剑桥大学）
在这项研究中，我们提出了Flatsomatic -一种变分自动编码器（VAE），优化压缩体细胞突变，允许无偏的数据压缩，同时保持信号。我们比较了VAE的两种不同的神经网络架构：多层感知器（MLP）和双向LSTM。我们用于训练我们的模型的体细胞概况由来自癌症基因组图谱的8，062名泛癌症患者和来自COSMIC细胞系项目的989个细胞系组成。每个患者的谱由发生体细胞突变的基因组基因座表示，并且为了减少稀疏性，去除频率<5的位置。我们通过改变其证据下限来增强VAE的性能，并设计了一个基于F1分数的损失，表明它有助于VAE比二进制交叉熵更好地学习。我们还采用了beta-VAE来加权损失函数中的变分正则化项，并通过初步函数来增加每个时期的正则化项的权重来显示最佳性能。我们使用微观F1分数度量评估了VAE的重建能力，并表明我们表现最好的模型是2层深度MLP VAE。我们的分析还表明，潜在空间的大小对VAE学习能力没有显着影响。我们将创建的Flatsomatic嵌入与来自主成分分析的数据的较低维度版本进行了比较，显示了Flatsomatic的优越性能，并对两个数据集进行了K均值聚类，以与每个配置文件的已知癌症类型进行比较。最后，我们提出的结果证实，Flatsomatic表示的64个维度保持相同的预测能力，作为原来的8,298维向量，通过预测药物反应。
2019-11-27 cs.LG eess.IV q-bio.GN
Replication of SARS-CoV-2 mutation analysis suggests differences in per-protein mutation characteristics
由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19的日益蔓延引起了人们对病毒基因组发生突变的程度的担忧。我们提出了Wang，R.等人，确定了在美国存在四个亚株和十一个顶级突变。我们分析了作者的一部分数据集，以便从论文中重新创建图S1，重现在原始图中观察到的相同特征。我们进一步总结了26种命名蛋白质的突变特征，并确认了刺突蛋白在所有记录突变中的约24%的重要性。我们的分析表明，其他因素可能会影响每蛋白突变率除了蛋白质长度。
2021-12-24 q-bio.GN
Combining mutation and recombination statistics to infer clonal families in antibody repertoires
提出HILARy方法，结合概率模型与聚类算法，从抗体库测序数据中高精度推断克隆家族，并揭示进化统计特性不依赖连接区长度及广泛选择压力。
2024-03-16 q-bio.GN q-bio.PE
Predicting non-neutral missense mutations and their biochemical consequences using genome-scale homology modeling of human protein complexes
需要计算方法来区分小部分错义突变，这些错义突变通过破坏蛋白质功能而导致疾病。我们描述了几种互补的方法，使用大规模的同源性建模的人类蛋白质复合物检测非中性突变。重要的是，与基于序列保守性的方法不同，这种基于结构的方法为疾病中的突变提供了实验上可测试的生化机制。具体而言，我们推断金属离子，小分子，蛋白质-蛋白质，和核酸结合位点的同源性，发现疾病相关的错义突变是更普遍的每一类结合位点比中性突变。重要的是，我们的方法识别出比RefSeq数据库中注释的多得多的结合位点。此外，通过机器学习预测的金属离子和蛋白质-蛋白质结合位点的分析显示，这些位点中疾病相关突变的相似优势。我们还得出了一个统计评分预测突变如何影响金属离子结合，并发现许多dbSNP突变，可能会破坏离子结合，但以前不认为有害的。我们还聚类蛋白质结构中的突变，以发现推定的功能区域。最后，我们开发了一个用于检测疾病相关错义突变的机器学习预测器，并在一个独立的测试集上显示它优于其他两种预测方法。
2013-08-20 q-bio.BM q-bio.GN
Cancer classification and pathway discovery using non-negative matrix factorization
从全方位测序数据中提取遗传信息对于理解疾病非常重要。我们提出了一种新的方法来有效地探索基因突变的景观，并将它们聚集起来预测癌症类型。我们使用多项逻辑回归，非光滑非负矩阵分解（nsNMF）和支持向量机（SVM）来利用全范围的测序数据，旨在更好地聚集基因突变并提高其预测癌症类型的能力。具体而言，我们引入了一个分类器，使用从全外显子组测序数据获得的体细胞突变来区分癌症类型。从多种癌症中鉴定突变，并使用SIFT、PP2和CADD进行评分，并在个体基因水平上进行分组。然后应用nsNMF降维并获得系数矩阵和基矩阵。从所获得的矩阵导出特征矩阵，以利用SVM模型训练用于癌症类型分类的分类器。我们已经证明，分类器能够以合理的准确度区分癌症类型。在使用突变计数作为特征的五重交叉验证中，平均预测准确率为77.1%（SEM=0.1%），显著优于基线和使用突变评分作为特征的模型。使用来自nsNMF的因子矩阵，我们确定了与每种癌症类型显著相关的多个基因和途径。这项研究提供了一个通用和完整的管道来研究体细胞突变和癌症之间的关联。发现的与每种癌症类型相关的基因和途径可以导致生物学见解。所提出的方法可以适用于其他疾病分类和途径发现的研究。
2018-10-08 cs.CE q-bio.GN
Protein language model rescue mutations highlight variant effects and structure in clinically relevant genes
Stripe（Stripe公司）
尽管是自我监督的，但蛋白质语言模型在基本生物任务中表现出了卓越的性能，例如预测遗传变异对蛋白质结构和功能的影响。这些模型在不同任务集上的有效性表明，它们学习了对下游临床应用有用的适应度景观的有意义的表示。在这里，我们询问使用这些语言模型在表征已知的致病突变策划，医学上可操作的基因，通过一个详尽的搜索推定的补偿突变对每个变体的遗传背景。对这些补偿突变的预测效应的系统分析揭示了蛋白质的未被重视的结构特征，这些特征被其他结构预测因子如AlphaFold所错过。虽然深度突变扫描实验提供了突变景观的无偏估计，但我们鼓励社区生成和策划救援突变实验，以设计更复杂的共掩蔽策略，并更有效地利用大语言模型进行下游临床预测任务。
2022-11-18 cs.LG q-bio.GN
Variant-driven multi-wave pattern of COVID-19 via a Machine Learning analysis of spike protein mutations
将ML方法应用于刺突蛋白质序列的时间变异性使我们能够识别、分类和跟踪新出现的病毒变体。我们的分析是无偏的，因为它不需要任何关于变异特征的先验知识，并且我们的结果通过基于完整基因组定义变异的其他知情方法进行了验证。此外，将我们方法的持续变异与流行病学数据相关联，我们发现每一波新的COVID-19大流行都是由一种新出现的变异驱动和主导的。因此，我们的研究结果是必不可少的进一步研究SARS-CoV-2的进化和预测的进化模式，决定当前和未来的刺突蛋白的突变，以及其多样化和持久性在病毒传播。此外，我们的ML算法可作为一种有效的早期预警系统，用于可能引发新一轮COVID-19威胁的新的持续性变体的出现。当变异仅占新序列的1%时，能够及时识别潜在的新流行病学威胁，我们的ML策略是决策者制定短期和长期战略以遏制未来疫情的重要工具。如果有足够的测序数据，同样的方法可以应用于其他病毒性疾病，包括流感。
2021-10-22 q-bio.GN
Identifying the Genetic Basis of Functional Protein Evolution Using Reconstructed Ancestors
蛋白质进化研究中的一个中心挑战是鉴定在当今蛋白质中观察到的负责创造新功能的历史氨基酸序列变化。为了解决这个问题，我们开发了一种新的方法来识别和排名祖先蛋白质序列中的氨基酸突变，根据其功能转移的潜力。我们的方法扫描两个重建的祖先序列之间的变化，以找到（1）序列变化显著偏离我们基于模型的概率预期的位点，（2）表现出互信息极端变化的位点，以及（3）信息内容极端增益或损失的位点。通过这些统计信号的重叠，该方法准确地识别了隐藏的进化模式，这些模式在只检查现代蛋白质序列的保守性时往往不明显。我们用动物和真菌中三个基本蛋白质家族中先前发现的功能转移突变的训练集验证了这种方法，这些蛋白质家族的进化历史是系统分子生物学研究的优先主题。我们的方法以非常低的假阳性发现率鉴定了训练集中已知的功能转移突变。此外，我们的方法显着优于其他方法，使用进化速率的变化来检测功能基因座。我们的方法的准确性表明，它可能是一个有用的工具，用于产生特定的可测试的假设，关于收购的新功能，在广泛的蛋白质家族。
2014-06-11 q-bio.GN
Fine-tuning Protein Language Models with Deep Mutational Scanning improves Variant Effect Prediction
GSK（葛兰素史克）
本文提出用DMS实验变异效应图谱并结合NLR预测头微调PLM，在留出蛋白质集及ProteinGym、ClinVar基准上一致提升变异效应预测性能。
2024-05-10 cs.LG q-bio.GN
Deep Bayesian Recurrent Neural Networks for Somatic Variant Calling in Cancer
Cambridge Cancer Genomics（剑桥癌症基因组学公司）；The University of Cambridge（剑桥大学）
新兴的精确肿瘤学领域依赖于肿瘤分子谱变化的准确定位，以提供个性化的靶向治疗。该领域的当前方法通常包括将下一代测序技术应用于肿瘤样品，然后鉴定DNA中的突变，称为体细胞变体。这些变体与测序错误的区分提出了经典的分类问题，传统上用贝叶斯统计来处理，最近用监督机器学习方法如神经网络来处理。虽然这些方法提供了更高的准确性，但经典的神经网络缺乏指示变异识别的置信度的能力。在本文中，我们探索了深度贝叶斯神经网络对下一代测序数据的性能，以及它们对体细胞变异调用进行概率估计的能力。除了与标准神经网络相比表现出类似的性能外，我们还证明了所得到的输出概率使这些模型更适合于这些模型在现实世界中可能遇到的不同和高度可变的测序数据集。我们的目标是为肿瘤学家提供算法，使模型的确定性更好地反映准确性，以改善临床应用。通过从点估计转移到可靠的置信区间，我们期望由此产生的临床和治疗决策更加稳健，并且更多地了解肿瘤分子谱的潜在现实。
2019-12-06 cs.LG q-bio.GN stat.ML
A Weighted Exact Test for Mutually Exclusive Mutations in Cancer
驱动癌症发展的途径中的体细胞突变往往在肿瘤之间是相互排斥的，这为区分驱动突变与大量随机乘客突变提供了信号。这种互斥信号可能被一组样品中的高和高度可变的突变率混淆。目前的排他性统计测试，包括每个基因和每个样本的突变频率是计算昂贵的，并具有有限的精度。我们制定了一个加权的精确检验，用于评估突变排他性的意义，在任意数量的突变事件。我们的测试条件是关于具有突变的样本数量以及每个事件、每个样本的突变概率。我们提供了一个递归公式来计算$p$ -值的加权测试，以及一个高度准确和有效的鞍点近似的测试。我们使用我们的测试来近似一个常用的置换测试的排他性条件，每个事件，每个样本的突变频率。然而，我们的测试是更有效的，它恢复更显着的结果比排列测试。我们使用我们的加权排他性测试（WExT）软件来分析来自癌症基因组图谱的数百个结直肠和子宫内膜样本，这是两种通常具有极高突变率的癌症类型。在这两种癌症类型中，加权测试识别出癌症基因中相互排斥的突变集，比早期方法具有更少的假阳性。
2016-07-08 q-bio.GN q-bio.QM
Feline coronaviruses associated with feline infectious peritonitis have modifications to spike protein activation sites at two discrete positions
猫传染性腹膜炎（FIP）与猫冠状病毒（FCoV）基因组中的突变有关，这些突变被认为将亚临床猫肠道冠状病毒（FECV）转化为致命的猫传染性腹膜炎病毒（FIPV）。FIPV与FECV不同的一个关键特征是巨噬细胞的生产性感染。因此，控制细胞向性的蛋白质（如刺突糖蛋白）的突变可能在FIP进展中起重要作用。在先前的研究中，涉及有限数量的样本，我们已经显示了FIP与位于FCoV刺突（S1/S2）的受体结合和融合结构域之间的蛋白酶切割激活位点突变的关联。在这里，我们扩展了这些研究，以调查更大的样本集，并获得更精确的分析在这个S1/S2位点的突变。我们更大的数据集更清楚地表明，FIPV在S1/S2处获得的突变还伴随着位于融合结构域（S2 '）中邻近病毒融合肽的第二蛋白酶切割-激活位点处的额外突变。总体而言，我们的数据表明两个蛋白酶识别位点的突变模式，导致肠道中病毒活化所需的关键碱性/极性氨基酸残基的取代和/或识别改变。通常，FIPV在蛋白酶识别位点中具有非极性、脂肪族或芳香族残基的取代。这些变化可能调节病毒的蛋白水解活化及其在体内有效感染巨噬细胞的能力。
2014-12-12 q-bio.BM q-bio.GN
Computational analysis of folding and mutation properties of C5 domain from Myosin binding protein C
热折叠分子动力学模拟的结构域C5从肌球蛋白结合蛋白C进行了使用一个天然中心的模型，以研究三个突变相关的家族性肥厚型心肌病的作用。Asn755的突变导致折叠温度的最大偏移，并且残基位于具有最高Phi值的CFGA β折叠中。因此，突变似乎降低了热力学稳定性与实验数据一致。相反，Arg654和Arg668上的突变引起折叠温度的微小变化，并且它们位于低Phi值的BDE β折叠中，因此它们的病理作用与折叠过程的受损无关，而可能与靶分子的结合有关。由于结构域C5的典型特征是相对于其他Ig样结构域存在更长且不稳定的CD环，我们完成了对该环的生物信息学分析的工作，显示出高密度的负电荷和低疏水性。这表明CD环是天然未折叠的序列，在折叠和配体结合之间可能存在偶联。
2007-12-10 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Negative selection maintains transcription factor binding motifs in human cancer
癌细胞中的体细胞突变影响破坏重要细胞功能的各种基因组元件。特别是，被转录因子识别的DNA结合位点的突变可以改变调节因子结合亲和力和靶基因的表达。许多启动子突变与癌症风险增加有关，在正选择下已发现选定转录因子结合位点的突变。然而，编码区突变的负选择是难以捉摸的，非编码区负选择的意义仍然存在争议。在这里，我们提出的转录因子与非编码变体的结合位点共定位的分析。为了避免统计偏差，我们考虑了不同癌症类型的突变特征。对于许多转录因子，包括FOX、HOX和NR家族的多个成员，我们表明人类癌症积累的突变比预期的要少，这些突变是偶然增加或降低结合基序的亲和力的。这种基序的保守性在DNA酶可接近的区域中甚至更明显。我们的数据证明了针对结合位点改变的负选择，并表明这种选择压力保护癌细胞免于重新布线调节电路。进一步分析转录因子和各自的保守结合基序可以揭示对各种人类癌症的存活性至关重要的细胞调节途径。
2015-11-09 q-bio.GN q-bio.PE
Deciphering the Language of Nature: A transformer-based language model for deleterious mutations in proteins
Raymond G. Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics, Children’s Hospital of Philadelphia（费城儿童医院雷蒙德·G·佩雷尔曼细胞与分子治疗中心）；Palisades Charter High School（帕利塞德特许高中）；Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）；Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania（宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院）
本文提出MutFormer，一种基于transformer的模型，用于预测蛋白质错义突变的致病性，通过结合自注意力和卷积层，提升对氨基酸突变依赖性的建模能力。
2023-02-10 cs.LG q-bio.GN q-bio.QM
Decoding SARS-CoV-2 transmission, evolution and ramification on COVID-19 diagnosis, vaccine, and medicine
针对由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）的诊断测试、预防疫苗和治疗药物的开发已经付出了巨大的努力。这一发展大部分基于2020年1月5日收集的参考基因组。基于截至2020年4月24日收集的6156个基因组样本的基因分型，我们报告了SARS-CoV-2有4459个惊人的突变，可以聚类为五种亚型。我们引入突变率和突变$h$ -指数来表征蛋白质的保守性，发现SARS-CoV-2的包膜蛋白、主要蛋白酶和核糖核酸内切酶蛋白相对保守，而核衣壳蛋白、刺突蛋白和木瓜蛋白酶样蛋白酶相对不保守。特别是，在过去的几个月里，核衣壳蛋白有一半以上的基因发生了变化，这对COVID-19诊断、疫苗和药物的持续发展产生了毁灭性的影响。
2020-04-29 q-bio.GN q-bio.PE
