A Multi-Trait Approach Identified Genetic Variants Including a Rare Mutation in RGS3 with Impact on Abnormalities of Cardiac Structure/Function
心力衰竭是过早死亡的主要原因。鉴于心力衰竭综合征的异质性，确定心脏功能和结构的遗传决定因素可能会为心力衰竭提供更深入的见解。尽管通过全基因组关联研究在了解心力衰竭的遗传基础方面取得了进展，但心力衰竭的遗传性仍不清楚。进一步深入了解导致心力衰竭的机制需要超越单一性状分析的系统方法。我们整合贝叶斯多性状方法和贝叶斯网络分析10个相关的心脏结构和功能测量的3387个人与全外显子序列数据的性状。虽然使用基于单一性状的方法没有发现任何显著的遗传变异，但应用整合贝叶斯多性状方法，我们确定了3种位于基因RGS 3、CHD 3和MRPL 38中的新变异，这些变异对心脏性状（如左心室容积指数、胸骨旁长轴室间隔厚度和平均左心室壁厚度）具有显著影响。其中，RGS 3中的罕见变体NC_000009.11：g.116346115C>A（rs 144636307）显示对左心室质量指数、左心室容积指数和最大左心房前后径的多效性作用，而RGS 3可以抑制与左心室扩张和收缩功能障碍相关的TGF-β信号传导。
2018-11-19 q-bio.GN
Gene Algebra from a Genetic Code Algebraic Structure
密码子中碱基位置之间的生物学区别、碱基的化学类型（嘌呤和嘧啶）及其氢键数是遗传密码分析中使用的最相关的密码子特性。现在，这些性质允许我们建立一个与整数模64的环（Z64，+，*）同构的遗传密码环。在长度为N的64^N密码子序列的集合的Z64-代数上，基因突变通过自同态F来描述：（Z64）^N->（Z64）^N。自同构和自同构有助于我们描述基因突变途径。例如，在749个HIV蛋白酶基因序列中，77.7%的突变对应于野生型菌株HXB 2的独特对角内型。特别是，大多数报告的突变，赋予耐药性的HIV蛋白酶基因对应于野生型的对角自同构。更重要的是，在人类β-珠蛋白基因中出现了类似的情况，其中大多数单密码子突变对应于自同构。因此，在分析长度为N的DNA序列集上的分子进化过程时，Z64-代数将有助于我们解释基因之间的数量关系。
2004-12-16 q-bio.GN q-bio.QM
"Junk" DNA as a genetic decoy
我们认为垃圾DNA的进化目的是保护基因。突变剂，如逆转录病毒，大部分时间都是攻击“诱饵”DNA。虽然这个论点还远远不够普遍，但我们认为垃圾DNA的百分比应该与攻击特定物种的逆转录病毒的数量相关。它还应该与理想的突变率（昆虫比哺乳动物高）反相关。
2003-10-30 q-bio.GN q-bio.PE
Causes and Consequences of genetic background effects illuminated by integrative genomic analysis
个体突变的表型结果受其发生的野生型遗传背景的调节，尽管这种背景依赖性被广泛观察到，但我们不知道是否存在跨物种和性状的一般模式，也不知道其背后的机制，我们也缺乏关于突变如何与遗传背景相互作用以影响基因表达，以及这反过来又如何介导突变表型的知识。此外，遗传背景如何影响上位性模式仍不清楚。为了研究果蝇翅上扇形E3等位基因的遗传背景依赖性的遗传基础和基因组后果，我们通过渐渗实验和标记的RNA基因表达数据集的作图生成了多个新的基因组水平数据集。此外，我们使用两种常用的实验室菌株的亲本系的全基因组重测序来预测SD的多态性转录因子结合位点。我们将这些数据与先前发表的来自表达微阵列和修饰突变筛选的基因组数据集进行了整合。通过在多个数据集中搜索显示一致信号的基因，我们能够识别出一组强大的候选基因座，这些基因座有助于sd突变的背景依赖效应。我们还表明，以前报道的大多数背景依赖性修饰剂是由高阶上位性引起的，而不是定量非互补。这些研究结果提供了一个有用的基础，更详细的调查遗传背景的依赖，在这个系统中，这种方法很可能被证明是有用的，在探索其他性状的遗传基础。
2014-02-01 q-bio.GN q-bio.PE
Predicting loss-of-function impact of genetic mutations: a machine learning approach
Evergreen Valley College（埃弗格林谷学院）；Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）；Gilead Sciences（吉利德科学公司）
本文旨在利用机器学习模型基于遗传突变属性预测LoFtool得分，通过f回归结合KNN、SVM、RANSAC、决策树、随机森林和XGBoost等算法构建模型，实验中多个模型测试集r方值达到0.97，有效预测基因对功能丧失突变的耐受性。
2024-01-26 cs.LG q-bio.GN stat.AP
Genetic Variability of Splicing Sites
剪接位点由于其数量庞大和合理完整的注释，在人类基因组中提供了独特的统计数据。对剪接位点中的累积SNP分布的分析揭示了一些有趣的观察结果。虽然一定程度的核苷酸保守性反映了单核苷酸多态性的密度单调，没有检测到的变化，在单核苷酸多态性的频谱被发现。我们建议，这种过渡偏好是由一个网站与相应的结合剂的共同进化。由于人类和其他生物体中的转换频率几乎是颠换的两倍，这种适应显着降低了突变负荷。
2006-12-19 q-bio.GN
Genetic composition of an exponentially growing cell population
我们研究了一个简单的DNA进化模型在不断增长的细胞群体。每个细胞都含有一个在细胞分裂时随机突变的核苷酸序列。细胞按照分支过程分裂。根据细菌和癌细胞群体中的典型参数值，我们将突变率取为零，并将最终细胞数取为无穷大。我们证明，几乎每一个网站（进入的核苷酸序列）是突变的，只有有限数量的细胞，这些数字是独立的网站。然而，对于在群体的阳性部分中突变的罕见位点，独立性被打破。该模型是免费的流行，但有争议的无限网站的假设。违反无限站点假设是普遍的，而它们对突变频率的影响是可以忽略不计的人口分数的规模。一些结果被概括为允许细胞死亡，选择和位点特异性突变率。为了说明，我们估计突变率在肺腺癌。
2020-06-04 math.PR q-bio.GN q-bio.PE
Codon Capture and Ambiguous Intermediate Scenarios of Genetic Code Evolution
使用密码子和tRNA的形状空间，我们给出了一个物理描述的遗传密码进化的基础上的密码子捕获和模糊的中间方案，在一个一致的方式。在我们描述的最低维版本中，引入了一个物理量，密码子水平。根据密码子水平，两种情况通常被分为两种不同的进化过程路线。在模棱两可的中间场景的情况下，我们执行进化模拟实施成本选择的氨基酸，并确认快速过渡的代码变化。这种快速性减少了作为该场景的弱点的在中间状态处的代码的非唯一翻译的不舒适性。在密码子捕获情况下，模拟了在使基因组中的GC含量最小化的突变压力下针对突变的存活，并且证明了仅经历中性突变的细胞存活。
2011-10-24 physics.bio-ph q-bio.GN
Protein language model rescue mutations highlight variant effects and structure in clinically relevant genes
Stripe（Stripe公司）
尽管是自我监督的，但蛋白质语言模型在基本生物任务中表现出了卓越的性能，例如预测遗传变异对蛋白质结构和功能的影响。这些模型在不同任务集上的有效性表明，它们学习了对下游临床应用有用的适应度景观的有意义的表示。在这里，我们询问使用这些语言模型在表征已知的致病突变策划，医学上可操作的基因，通过一个详尽的搜索推定的补偿突变对每个变体的遗传背景。对这些补偿突变的预测效应的系统分析揭示了蛋白质的未被重视的结构特征，这些特征被其他结构预测因子如AlphaFold所错过。虽然深度突变扫描实验提供了突变景观的无偏估计，但我们鼓励社区生成和策划救援突变实验，以设计更复杂的共掩蔽策略，并更有效地利用大语言模型进行下游临床预测任务。
2022-11-18 cs.LG q-bio.GN
Congruent evolution of genetic and environmental robustness in microRNA
遗传稳健性，即在突变面前保持最佳表型，对于理解进化至关重要，因为表型表达的遗传变异是自然选择的燃料。然而，遗传稳健性的起源，无论是通过自然选择直接进化还是其他表型性状的相关副产品，都没有得到解决。Borenstein和Ruppin（Borenstein et al.2006，PNAS 103：6593）检查了几种真核生物物种的微小RNA（miRNA）基因，表明与具有相同茎环结构的随机RNA序列样品相比，miRNA前体茎环的结构表现出显著增加的突变稳健性。观察到的鲁棒性被发现与传统的环境鲁棒性测量不相关-这意味着miRNA序列显示出遗传鲁棒性直接进化的证据。这些发现是令人惊讶的，因为理论结果表明稳健性的直接进化需要仅在RNA病毒中发现的高突变率和/或大的有效种群大小，而不是多细胞真核生物。引入基于miRNA前体序列的二级结构的平衡热力学系综的环境稳健性的新测量，我们证明RNA折叠的生物物理学诱导遗传（突变）稳健性和环境（热力学）稳健性之间的高水平相关性，如从Ancel和Fontana引入的质体发生一致性理论所预期的（Ancel等人，2000，J. Exp. Zool.288：242）。根据理论考虑，我们认为这种相关性强烈表明，在miRNA序列中观察到的遗传鲁棒性是环境鲁棒性选择的副产品。
2009-01-19 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
A New DNA Sequences Vector Space on a Genetic Code Galois Field
提出了一种新的64密码子Galois域上DNA序列的n维向量空间（GF（64））。在该载体空间中，基因突变可以被认为是野生型基因的线性转化或翻译。特别地，保留密码子中第三个碱基位置的化学类型的翻译集是描述在四种基因的突变变体中观察到的最常见突变的亚组：人苯丙氨酸羟化酶（PAH）、人β珠蛋白（HBG）、HIV-1蛋白酶（HIVP）和HIV-1逆转录酶（HIVRT）。此外，当密码子编码相似的氨基酸时，密码子之间定义的内部假产物倾向于具有正值，而当密码子编码具有极端疏水性质的氨基酸时，内部假产物倾向于具有负值。因此，发现在PAH、HBG、HIVP、HIVRT基因的突变变体中，野生型和突变密码子之间的内部假产物倾向于具有正值。
2004-12-10 q-bio.GN q-bio.QM
Lineage specific reductions in genome size in salamanders are associated with increased rates of mutation
据报道，在具有大基因组的脊椎动物中，特别是蝾螈和肺鱼，遗传多样性水平非常低[1-3]。杂合性反映了种群的遗传多样性，解释杂合性的差异是复杂的，因为同种种群之间的杂合性水平差异很大，并与许多不同的生理和人口统计学变量，如身体大小和有效种群大小相关。在这里，我们回到蝾螈的遗传变异的问题，并报告在五个不同的蝾螈家庭的进化速度和基因组大小之间的关系。我们发现，蝾螈作为一个群体，进化的速度非常低。进化速度与软骨鱼类的进化速度一样低，软骨鱼类是迄今为止脊椎动物中进化速度最慢的鱼类[4]。我们还发现，与生活史无关，基因组最小（14 pg）的蝾螈进化速度比基因组最大（>50 pg）的蝾螈快两到三倍。占进化的持续时间后，我们得出结论，最近进化的物种有相应的较小的基因组相比，较老的类群和随之而来的较高的突变率和进化。
2013-09-03 q-bio.GN q-bio.PE
Emergent Network Structure, evolvable Robustness and non-linear Effects of Point Mutations in an Artificial Genome Model
遗传调控是发展的一个关键组成部分，但对遗传网络的结构和动态的清晰理解还没有到手。在本文中，我们研究了这些性质的人工基因组模型最初介绍的Reil（1999）。我们分析了随机生成的基因组的统计特性的序列和网络水平上，并表明，该模型正确地预测基因组中的基因的频率在实验数据中发现。使用进化算法的基础上稳定选择的表型，我们表明，对单碱基突变的动态鲁棒性，以及对随机变化的初始状态的监管动态，模仿环境条件下的随机波动，可以并行出现。在序列水平上的点突变对网络布线具有强烈的非线性影响，包括结构中性突变和多个连接的同时重新布线，这偶尔会导致吸引子景观的强烈重组和演化动力学的亚稳定性。进化的基因组在序列和网络水平上都表现出特征模式。
2009-08-25 cond-mat.dis-nn cs.NE q-bio.GN
A biological sequence comparison algorithm using quantum computers
该研究提出一种基于量子计算机的成对生物序列比对算法，利用视觉感知与像素表示技术计算相似性得分，以高效识别基因突变，优于经典方法。
2023-07-20 q-bio.GN quant-ph
A Unified Theory on Construction and Evolution of the Genetic Code
本文提出了一个关于遗传密码的构造和进化的定量理论。通过引入突变劣化（MD）的概念，建立了MD最小化的理论形式，证明了：1.遗传密码中密码子的冗余分布服从MD最小化原则，2.氨基酸在码表上的疏水-疏水分布是全局MD（GMD）最小的，3.标准遗传密码可由GMD的自适应最小化推导出来，4.遗传密码的遗传变异是遗传密码的最小化。4.标准遗传密码的变异可以用GMD形式化进行定量解释，进化的总趋势是GMD不增加，这反映了对密码的选择。我们证明了密码子的冗余分布和氨基酸的疏水-亲水（H-P）分布相对于突变参数在编码中是稳健的，并指出GMD可以看作是适应景观上的非适应度函数。最后，研究了码结构对称性的一个重要方面--阴阳对偶性。密码子之间的阴阳二重性为理解遗传密码中的H-P结构提供了坚实的基础。
2009-08-21 q-bio.GN q-bio.OT
Cancer classification and pathway discovery using non-negative matrix factorization
从全方位测序数据中提取遗传信息对于理解疾病非常重要。我们提出了一种新的方法来有效地探索基因突变的景观，并将它们聚集起来预测癌症类型。我们使用多项逻辑回归，非光滑非负矩阵分解（nsNMF）和支持向量机（SVM）来利用全范围的测序数据，旨在更好地聚集基因突变并提高其预测癌症类型的能力。具体而言，我们引入了一个分类器，使用从全外显子组测序数据获得的体细胞突变来区分癌症类型。从多种癌症中鉴定突变，并使用SIFT、PP2和CADD进行评分，并在个体基因水平上进行分组。然后应用nsNMF降维并获得系数矩阵和基矩阵。从所获得的矩阵导出特征矩阵，以利用SVM模型训练用于癌症类型分类的分类器。我们已经证明，分类器能够以合理的准确度区分癌症类型。在使用突变计数作为特征的五重交叉验证中，平均预测准确率为77.1%（SEM=0.1%），显著优于基线和使用突变评分作为特征的模型。使用来自nsNMF的因子矩阵，我们确定了与每种癌症类型显著相关的多个基因和途径。这项研究提供了一个通用和完整的管道来研究体细胞突变和癌症之间的关联。发现的与每种癌症类型相关的基因和途径可以导致生物学见解。所提出的方法可以适用于其他疾病分类和途径发现的研究。
2018-10-08 cs.CE q-bio.GN
Genome analysis and pleiotropy assessment using causal networks with loss of function mutation and metabolomics
背景资料：许多全基因组关联研究已经发现了与性状相关的基因组区域，但了解关联的功能原因往往仍然难以捉摸。利用系统方法和集中在中间分子表型可能会促进生物学的理解。结果如下：来自社区动脉粥样硬化风险研究的非洲裔美国人和欧洲裔美国人两个群体的外显子组测序的可用性使我们能够研究注释的功能丧失（LoF）突变对122种血清代谢物的影响。为了评估这些发现，我们分别为每个人群建立了代谢组学因果网络，并利用结构方程模型。然后，我们用一组独立样本验证了我们的发现。通过使用基于遗传变异的孟德尔随机化概念的方法，我们发现一些受影响的代谢物是疾病因果途径中的风险预测因子。例如，基因KIAA 1755中的LoF突变被鉴定为升高二十碳五烯酸的水平（p值=5E-14），二十碳五烯酸是临床上鉴定为增加原发性高血压的必需脂肪酸。我们发现，该基因是在途径甘油三酯，甘油三酯和原发性高血压的代谢紊乱和心脏病发作的危险因素。我们还鉴定了具有功能丧失突变的基因CLDN 17对来自氨基酸和脂质途径的代谢物具有多效性作用。结论：使用系统生物学方法分析代谢组学和遗传数据，我们整合了几个生物学过程，这导致了可能在功能上将遗传变异与复杂疾病联系起来的发现。
2019-04-29 q-bio.GN stat.AP stat.ME
Homozygous GRN mutations: unexpected phenotypes and new insights into pathological and molecular mechanisms
颗粒蛋白前体基因（GRN）的纯合突变与神经元蜡样质脂褐质沉积症11（CLN 11）相关，CLN 11是一种罕见的溶酶体沉积症，其特征为小脑共济失调、癫痫发作、色素性视网膜炎和认知障碍，通常在13至25岁之间开始。这是一种罕见的疾病，以前只在四个家庭中报道过。相反，杂合GRN突变是与神经元胞质TDP-43包涵体相关的额颞叶痴呆的主要原因。我们在6名新患者中发现了纯合GRN突变。表型谱比以前报道的要宽得多，根据发病年龄有两种明显不同的表现。儿童/青少年形式的特征在于在发病时的早期典型CLN 11症状。出乎意料的是，其他纯合子患者在50年后出现了明显的额颞叶痴呆和帕金森综合征的延迟表型;没有癫痫或小脑共济失调。这项研究的另一个主要发现是，所有GRN突变可能对颗粒蛋白前体蛋白合成的影响不同。在一例纯合剪接位点突变和晚发性额颞叶痴呆患者中检测到血浆颗粒蛋白前体残留水平和正常转录物低水平，这支持了某些突变的亚型效应。这是一个新的关键发现，必须在基于替代策略的治疗试验中加以考虑。在纯合子携带者中进行的第一项神经病理学研究为该疾病的病理机制提供了新的见解。存在神经元蜡样质脂褐质沉积症的特征。TDP-43胞质内含物的缺乏与杂合突变的观察结果明显不同，表明溶酶体和TDP-43病理之间的病理转变取决于单或双等位基因状态。一个有趣的观察是在一些神经元的细胞核中正常TDP-43染色的损失，这可能是在形成典型…
2020-11-20 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.NC
Standing genetic variation and the evolution of drug resistance in HIV
耐药性仍然是艾滋病毒治疗的一个主要问题。耐药性可能是由于治疗开始前存在的突变或由于治疗期间发生的突变而发生的。这两个来源的相对重要性是未知的。我们研究了三种不同的情况下，艾滋病毒耐药性可能演变：开始三联药物治疗，治疗与单剂量的奈韦拉平和中断治疗。对于这三种情况下的每一个良好的数据可从文献中，这使我们能够估计的概率，从常设遗传变异的电阻演变。根据治疗的不同，我们发现由于遗传变异导致的耐药性演变的概率在0到39%之间。对于开始三联疗法的患者，我们发现大约6%的患者的耐药性是由长期遗传变异引起的。我们使用人口动态和人口遗传模型来理解的意见，并估计重要的进化参数。我们发现，治疗前病毒的有效种群大小和治疗期间抗性突变体的适应性是决定抗性从长期遗传变异演变的概率的关键参数。重要的是，临床数据表明，这两个参数都可以通过所使用的治疗类型来操纵。
2011-11-26 q-bio.GN q-bio.PE
