Soluble oligomerization provides a beneficial fitness effect on destabilizing mutations
突变创造了选择压力可以作用的遗传多样性，但也造成了蛋白质结构的不稳定性。那么，生物体如何在保持生物适应性和获得选择优势的同时，改善突变引起的蛋白质稳定性扰动？在这里，我们使用了一种新的染色体定点诱变技术，将一组选定的主要不稳定突变引入到folA -大肠杆菌的必需染色体基因中。大肠杆菌编码二氢叶酸还原酶（DHFR）-以确定蛋白质的稳定性，活性和丰度的变化如何影响健身。总共产生了27种携带突变体DHFR的大肠杆菌菌株。我们发现蛋白质的稳定性和催化活性之间没有显着的相关性，也没有催化活性和健身在有限的范围内观察到的突变体的催化活性的变化。这些突变体的稳定性与它们的细胞内丰度密切相关;这表明蛋白质稳态机制在维持细胞内蛋白质浓度方面起着积极的作用。在30 ℃下生长的细胞中，适合度也显示出与可溶性DHFR的细胞内丰度的显著相关性。另一方面，在42摄氏度下，情况是复杂的，但值得注意的是：一些携带突变DHFR蛋白的菌株聚集在一起，使它们无法存活，但有趣的是，大多数菌株表现出比野生型更高的适应性。我们发现DHFR蛋白在E.大肠杆菌在42 ℃时通过其可溶性寡聚化平衡，从而恢复结构稳定性并防止聚集。
2012-04-10 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.CB
Assessing the impacts of mutations to the structure of COVID-19 spike protein via sequential Monte Carlo
蛋白质在促进2019年新型冠状病毒的传染性方面发挥着关键作用。一种特定的刺突蛋白使这种病毒能够与人类细胞结合，因此对其三维结构的透彻理解对于开发有效的治疗干预措施至关重要。然而，由于突变，其结构可能会随着时间的推移而继续演变。在本文中，我们使用数据科学的角度来研究由于其氨基酸序列中的持续突变而产生的潜在结构影响。要做到这一点，我们确定了一个关键的蛋白质片段，并应用顺序蒙特卡罗采样方法来检测可能的变化，为不同的氨基酸序列的低能量构象的空间。这种计算方法可以进一步了解这种蛋白质的结构，并补充实验室的努力。
2020-06-11 q-bio.BM
Predicting a Protein's Stability under a Million Mutations
本文提出 Mutate Everything 并行解码算法，基于 ESM2 和 AlphaFold 实现一次前向传播预测所有单双突变及高阶突变对蛋白质稳定性的影响，在多个基准数据集上取得最先进性能。
2023-10-30 q-bio.BM
Mutational paths with sequence-based models of proteins: from sampling to mean-field characterisation
识别和表征突变路径是进化生物学和生物工程中的重要问题。在这里，我们介绍了一个通用的描述突变路径的序列和突变动力学（序列如何改变）沿path.We的善良首先提出了一个算法来采样突变路径，我们在硅片上的蛋白质的精确可解模型的基准，并适用于数据驱动的天然蛋白质模型从序列数据与限制玻尔兹曼机。然后，我们使用平均场理论来表征不同的突变动力学感兴趣的突变路径的属性，并展示它如何可以用来扩展木村的进化距离估计基于序列的上位选择模型。
2023-03-27 cond-mat.stat-mech q-bio.BM q-bio.PE
A biophysical protein folding model accounts for most mutational fitness effects in viruses
突变的适应性效应是一个连续体，从致命到有害到有益。适应度效应（DFE）在随机突变中的分布是每个进化模型的重要组成部分，也是鲁棒性的数学描述。最近对五种病毒的实验都显示了特征性的双峰形DFE，其特征在于中性和致死性。然而，观察到的适应性效应的表型原因仍然是未知的，大概认为从一个突变到另一个突变是不可预测的。通过将群体遗传学模拟与一个简单的生物物理蛋白质折叠模型相结合，我们发现，蛋白质的热力学稳定性占很大一部分观察到的突变效应。我们假设中度失稳突变会造成与折叠蛋白质减少成比例的适应性惩罚，这连续依赖于折叠自由能（ΔG）。在我们的模型中，大多数突变通过改变ΔG来影响适应性，而基于简单的估计，\approx 10%会消除活性，并且是无条件致死的。推动ΔG>0的突变也被认为是致命的。与神经网络理论相反，我们发现，在突变/选择/漂移稳态，高突变率（m）导致不太稳定的蛋白质和更分散的DFE，即较低的突变鲁棒性。小的群体大小（N）也降低了稳定性和鲁棒性。在我们的模型中，连续的非致命突变平均使适应度降低了\approx 2%，而\approx 10-35%的突变是致命的，这取决于N和m。补偿性突变常见于突变率高的小群体中。更广泛地说，我们的结论是生物物理和人口遗传力之间的相互作用形状的DFE。
2011-05-02 q-bio.BM q-bio.PE
Predicting mutational effects on protein-protein binding via a side-chain diffusion probabilistic model
Institute of Computing Technology, Chinese Academy of Sciences（中国科学院计算技术研究所）；University of Chinese Academy of Sciences（中国科学院大学）；Central China Research Institute for Artificial Intelligence Technologies（中原人工智能产业技术研究院）
本文提出SidechainDiff，利用未标注蛋白质结构和黎曼扩散模型学习侧链构象生成及突变结构上下文表示，在预测突变对蛋白质-蛋白质结合影响上达到最先进性能，并成为首个面向侧链的扩散生成模型。
2023-10-30 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Pre-training of Graph Neural Network for Modeling Effects of Mutations on Protein-Protein Binding Affinity
University of Illinois at Urbana Champaign（伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校）；Tsinghua University（清华大学）
模拟突变对结合亲和力的影响在蛋白质工程和药物设计中起着至关重要的作用。在这项研究中，我们开发了一种新的基于深度学习的框架，命名为GraphPPI，根据图神经网络（GNN）提供的特征预测突变后的结合亲和力变化。特别是，GraphPPI首先采用精心设计的预训练方案来强制GNN以无监督的方式捕获预测突变对结合亲和力影响的特征，然后将这些图形特征与梯度提升树集成以执行预测。实验表明，在没有任何注释信号的情况下，GraphPPI可以捕获有意义的蛋白质结构模式。此外，GraphPPI在预测五个基准数据集上单点和多点突变的结合亲和力变化方面实现了新的最先进性能。深入分析还表明，GraphPPI可以准确估计突变对SARS-CoV-2与其中和抗体之间结合亲和力的影响。这些结果使GraphPPI在蛋白质设计研究中成为一个强大而有用的计算工具。
2020-08-28 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Quantification of the effect of mutations using a global probability model of natural sequence variation
现代生物医学面临着预测遗传变异影响的挑战。蛋白质点突变体的系统功能测定提供了有价值的经验信息，但序列空间的广阔区域仍然未被探索。幸运的是，自然进化的突变选择过程在天然蛋白质序列的多样性中记录了丰富的信息。在这里，相关的氨基酸取代，已成功地应用于确定蛋白质的三维结构的概率模型的基础上，我们提出了一种统计方法，用于量化的贡献残基和它们的相互作用，蛋白质功能，使用统计能量，进化哈密顿。我们发现，这些概率模型预测突变的实验效果与合理的精度为一些蛋白质，特别是在选择压力是类似的蛋白质，如抗生素的进化压力。
2015-10-15 q-bio.BM
AI challenges for predicting the impact of mutations on protein stability
Université Libre de Bruxelles（布鲁塞尔自由大学）；Interuniversity Institute of Bioinformatics in Brussels（布鲁塞尔校际生物信息学研究所）
稳定性是蛋白质适应性的关键成分，并且其通过靶向突变的修饰在诸如蛋白质工程、药物设计和有害变体解释的各种领域中具有应用。在过去的几十年里，许多研究致力于建立新的，更有效的方法来预测突变对蛋白质稳定性的影响，基于人工智能（AI）的最新发展。我们讨论了它们的特点，算法，计算效率，并在一个独立的测试集上估计的准确性。我们专注于他们的局限性，对训练集的经常性偏见，他们的概括性和可解释性的批判性分析。我们发现，15年来，预测因子的准确性一直停滞在1千卡/摩尔左右。最后，我们讨论了需要解决的挑战，以达到提高性能。
2021-11-08 cs.LG physics.bio-ph q-bio.BM
Integration of persistent Laplacian and pre-trained transformer for protein solubility changes upon mutation
提出整合预训练 Transformer 序列嵌入与 AlphaFold2 结构上的持久拉普拉斯拓扑表征，预测突变导致的蛋白质溶解度变化，性能最高提升15%。
2023-11-02 math.AT q-bio.BM
DeepPNI: Language- and graph-based model for mutation-driven protein-nucleic acid energetics
Indian Institute of Technology Bhilai（印度理工学院比莱分校）
DeepPNI通过结合语言和图模型，实现了对蛋白质-核酸复合物突变驱动能量变化的高效预测，具有高鲁棒性和泛化能力。
2025-11-27 cs.AI q-bio.BM
A three-state prediction of single point mutations on protein stability changes
蛋白质结构研究的一个基本问题是突变在多大程度上影响蛋白质的稳定性。这个问题可以从顺序和/或结构开始解决。在蛋白质组学和基因组学研究中，预测蛋白质单点突变后的稳定性自由能变化（DDG）也可以帮助注释过程。实验SSG值受标准偏差测量的不确定性影响。大多数DDG值几乎为零（约32%的DDG数据集范围为-0.5至0.5 Kcal/mol），并且对于同一突变，DDG的值和符号可能为正或负，模糊了突变与预期DDG值之间的关系。为了克服这个问题，我们描述了一种新的预测因子，其区分3种突变类别：不稳定突变（DDG<-0.5 Kcal/mol）、稳定突变（DDG>0.5 Kcal/mol）和中性突变（-0.5<=DDG<=0.5 Kcal/mol）。在本文中，支持向量机从蛋白质序列或结构之间的稳定，不稳定和中性突变的区别。我们根据三态分类系统对所有可能的替换进行排名，并表明我们的预测器的总体准确度高达52%，当从序列信息开始执行时，蛋白质结构为58%，平均值相关系数分别为0.30和0.39。这些值比随机预测值高出约20%。
2007-05-23 q-bio.BM q-bio.QM
Energetics of discrete selectivity bands and mutation-induced transitions in the calcium-sodium ion channels family
我们使用布朗动力学模拟研究作为固定电荷$Q_f$在其选择性过滤器的函数的生物离子通道的通用静电模型的渗透特性。我们将最近发现的离散钙导带M0（$Q_f$ = 1 e）、M1（3e）、M2（5e）与钠导带组L0（0.5-0.7e）、L1（1.5- 2 e）相协调，从而获得钠-钙通道家族的完整导带和选择性导带模式v $Q_f$。$Q_f$的增加导致钙选择性的增加：L0（钠选择性，非阻断通道）-> M0（非选择性通道）-> L1（具有二价阻断的钠选择性通道）-> M1（表现出异常摩尔分数效应的钙选择性通道）。我们创建了一个一致的识别方案，其中L0带与真核细胞（DEKA）钠通道识别，L1/L2（推测）与细菌NaChBac通道识别。所创建的方案能够解释实验观察到的非选择性通道、钠选择性通道和钙选择性通道之间的突变诱导的转换，我们将其解释为识别表的不同行之间的转换。通过考虑渗透过程中的势能变化，我们明确地表明，钙和钠通道的多离子导带出现的结果共振势垒的传导。我们的研究结果证实了静电相互作用对传导和对钙和钠离子通道的Ca/Na价选择性的至关重要的影响。该模型和结果也适用于具有带电壁的仿生纳米孔。
2013-11-24 physics.bio-ph q-bio.BM
PANDA: Predicting the change in proteins binding affinity upon mutations using sequence information
准确测定突变后蛋白质结合亲和力的变化对于发现和设计新的治疗剂以及辅助诱变研究是重要的。测定突变后结合亲和力的变化需要复杂、昂贵和耗时的湿实验室实验，这些实验可以用计算方法来辅助。大多数计算预测技术需要蛋白质结构，这限制了它们对具有已知结构的蛋白质复合物的适用性。在这项工作中，我们探索了基于序列的预测突变后蛋白质结合亲和力的变化。我们已经使用蛋白质序列信息代替蛋白质结构以及机器学习技术来准确预测突变后蛋白质结合亲和力的变化。我们提出的基于序列的蛋白质结合亲和力预测新变化称为PANDA，在相同的验证集以及外部独立的测试数据集上，比现有的方法具有更好的准确性。在外部测试数据集上，我们提出的方法给出的最大Pearson相关系数为0.52，而现有的基于蛋白质结构的方法MutaBind给出的最大Pearson相关系数为0.59。我们提出的基于蛋白质序列的方法预测突变后结合亲和力的变化，与现有的基于蛋白质结构的方法相比具有广泛的适用性和相当的性能。PANDA及其Python代码的基于云的Web服务器实现可在https://sites.google.com/view/wajidarshad/software和https://github.com/wajidarshad/panda上获得。
2020-09-16 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Benchmarking AlphaFold3's protein-protein complex accuracy and machine learning prediction reliability for binding free energy changes upon mutation
本文基于SKEMPI 2.0数据库系统评估AlphaFold3预测蛋白质-蛋白质复合物结构用于突变结合自由能变化预测的可靠性，发现其相关系数略低于PDB结构且RMSE升高8.6%，并揭示其在柔性区域存在未被ipTM反映的较大误差。
2024-06-06 math.AT q-bio.BM q-bio.QM
Why high-error-rate random mutagenesis libraries are enriched in functional and improved proteins
最近，几个研究小组使用易错聚合酶链反应构建了平均每个基因含有多达27个核苷酸突变的突变体文库，并报告了一个惊人的观察结果：尽管蛋白质功能的保留最初随突变呈指数下降，如先前所观察到的那样，但在最高突变率下，比这种趋势预测的更多的蛋白质保持活力。具有改进的或新的活性的突变蛋白质不成比例地从这些严重突变的文库中分离，从而暗示序列空间的远距离区域富含有用的合作突变，并且最佳诱变应该靶向这些区域。如果这是真的，这些主张对实验室进化和进化论都有深远的影响。在这里，我们证明了聚合酶链反应的性质可以解释这些结果，因此，平均蛋白质活力确实在所有错误率下随突变距离呈指数下降。我们表明，高错误率诱变可能是有用的，在某些情况下，虽然与最初提出的原因非常不同，最佳的突变率是固有的协议依赖性。我们的结果允许最佳的突变率被发现给定的诱变条件和已知的突变鲁棒性的蛋白质。
2005-02-18 q-bio.BM q-bio.QM
AF2-Mutation: Adversarial Sequence Mutations against AlphaFold2 on Protein Tertiary Structure Prediction
Shanghai AI Laboratory（上海人工智能实验室）；Research Institute of Intelligent Complex Systems, Fudan University（复旦大学智能复杂系统研究院）；Institute of Metabolism and integrative biology, Fudan University（复旦大学代谢与整合生物学研究所）；Zelixir Biotech（泽里瑟生物科技公司）；WAVES, Ghent University（根特大学WAVES机构）
针对AlphaFold2，提出进化式对抗序列突变方法，仅修改三个残基即可显著改变预测（lDDT达46.61），并识别关键残基，加速实验。
2023-05-15 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Transition states in protein folding kinetics: Modeling Phi-values of small beta-sheet proteins
小的单结构域蛋白质通常在变性和天然状态之间仅表现出单个自由能垒或过渡态。这些蛋白质的折叠动力学通常通过突变分析来探索。一个核心问题是，哪些关于过渡态的结构信息可以从突变数据中得到。在这篇文章中，我们的模型和结构解释突变的Phi值的两个小β折叠蛋白，PIN和FBP WW域。这些WW结构域的天然结构包含形成三链β-折叠的两个β-发夹。在我们的模型中，我们假设过渡态由两种构象组成，其中任何一种形成发夹结构。这种过渡态最近已被观察到的分子动力学折叠-展开模拟的一个小的设计的三链β-折叠蛋白质。我们获得了很好的协议与实验数据（i）通过分裂的突变引起的自由能变化的条款为两个发夹和小疏水核心的蛋白质，和（ii）通过拟合一个单一的参数，发夹1和2的相对程度形成的过渡态。该模型有助于理解突变如何影响WW结构域的折叠动力学，并捕获难以解释的负Phi值。
2007-09-21 q-bio.BM
Lethal Mutagenesis in Viruses and Bacteria
在这里，我们研究如何改变细胞蛋白质的物理性质（稳定性）的突变影响人口的生存和增长。在我们的模型中，基因型被表示为一组N个数字，细胞N个蛋白质的折叠自由能。突变在复制时发生，使得子细胞中的一些蛋白质的稳定性与亲本细胞中的那些蛋白质的稳定性通过从突变对蛋白质稳定性的影响的实验分布中提取的随机量而不同。基因型-表型关系假定不稳定的蛋白质赋予细胞致命的表型，此外，细胞适应性（复制率）与其折叠蛋白质的浓度成比例。模拟结果表明，致死性诱变发生的突变率接近7个突变/基因组/复制的RNA病毒和约一半的DNA为基础的生物体，根据早期的预测，从分析理论和实验。这个数字似乎有点依赖于生物体中的基因数量和自然死亡率。此外，我们的模型再现了天然蛋白质的稳定性分布与实验非常一致。我们的模型预测，与低突变率的物种相比，具有高突变率的物种往往具有较不稳定的蛋白质。
2009-03-09 q-bio.BM q-bio.PE
The Hypercube of Life: How Protein Stability Imposes Limits on Organism Complexity and Speed of Molecular Evolution
经典的群体遗传学先验地将适合度分配给等位基因，而不考虑这些等位基因编码的蛋白质的分子或功能特性。在这里，我们研究种群动力学在一个模型中，健身可以推断出从蛋白质的物理性质下的生理假设，任何蛋白质的稳定性损失编码的一个必需基因赋予一个致命的表型。在含有γ基因的生物体中突变的积累可以表示为在具有吸收边界的γ维超立方体内的扩散，在每个维度上，吸收边界由蛋白质稳定性的损失确定，在更高的稳定性下，吸收边界由蛋白质序列的缺乏确定。求解扩散方程，其参数来自蛋白质点突变的数据，我们确定了一个普遍的蛋白质稳定性分布，与现有的数据。该理论提供了突变率、最大基因组大小和蛋白质对点突变的热力学响应之间的基本关系。它通过预测当嗜温生物每次复制基因组每个重要部分的突变率超过约6个突变时，以及嗜热生物每次复制每个基因组超过1至2个突变时，种群就会灭绝（通过致命突变），从而建立了分子进化速率的通用速度限制。此外，我们的研究结果表明，在没有纠错的情况下，现代RNA病毒和原始基因组必然非常短。几种RNA病毒的功能接近进化速度极限，而DNA病毒和具有不同基因组长度和突变率的非突变细菌菌株所使用的纠错机制使这些生物体普遍低于自然速度极限约1000倍。
2007-05-28 q-bio.BM q-bio.PE
Efficiently Predicting Mutational Effect on Homologous Proteins by Evolution Encoding
Aarhus University（奥胡斯大学）
提出进化感知消息传递神经网络 EvolMPNN，通过采样锚点蛋白质并聚合进化信息以捕捉细微突变效应，在蛋白质特性预测任务中性能提升达 6.4% 且推理速度提高 36 倍。
2024-06-25 cs.LG q-bio.BM
Efficiently Predicting Protein Stability Changes Upon Single-point Mutation with Large Language Models
Westlake University（西湖大学）；Zhejiang University（浙江大学）；McGill University（麦吉尔大学）
本文提出一种 ESM 辅助方法，融合蛋白质序列与结构特征高效预测单点突变导致的热稳定性变化，并构建防泄漏数据集以支持公平基准比较。
2023-12-07 cs.AI q-bio.BM
Historical contingency and entrenchment in protein evolution under purifying selection
一个基因位点上的等位基因的适合度贡献可能取决于其他位点上的等位基因，这种现象称为上位性。上位性可以深刻地影响选择下种群的进化过程，并可以塑造不同物种之间的蛋白质进化过程。而上位性之间的适应性取代已被广泛研究的主题，相对较少的是知道在净化选择上位性。在这里，我们使用热力学稳定性的配体结合蛋白质的机械模型，探讨在纯化选择下固定在蛋白质序列中的取代之间的上位相互作用的结构。我们发现，选择系数的突变是近中性的，当他们固定是高度偶然的存在之前的突变。相反，当它们固定时几乎是中性的突变随后由于上位性与后来的取代而被巩固。我们的进化模型包括插入和缺失，以及点突变，因此它使我们能够量化每类突变中的上位性，并研究蛋白质长度的进化。我们发现蛋白质长度随着时间的推移基本保持不变，因为插入缺失比点突变更有害。我们的研究结果表明，即使在纯化选择，蛋白质序列的演变是高度偶然的历史，所以它不能预测的野生型序列中测定的突变的表型效应。
2014-07-15 q-bio.BM q-bio.PE
Proteins: the physics of amorphous evolving matter
蛋白质具有双重性质。蛋白质分子作为一种物质，是由氨基酸折叠而成的链状结构，具有多种生物化学性质。但它也是沿着进化轨迹的一个实例，该轨迹由蛋白质在细胞、生物体和群体的交织相互作用网络的层次结构中所执行的功能所决定。因此，蛋白质的物理理论需要统一生物物理和进化两个方面。具体来说，它应该提供一个DNA基因如何映射到蛋白质的功能表型的模型。我们回顾了蛋白质问题的几种物理方法，重点是一个机械框架，将蛋白质作为可进化的凝聚态物质：突变在基因中引入局部扰动，这些扰动被翻译成蛋白质物质中的局部扰动。研究突变如何塑造表型的自然工具是格林函数。他们将基因突变之间的进化联系（称为上位性）映射到蛋白质中氨基酸之间的协同物理相互作用。我们将讨论如何机械的观点可以应用于研究蛋白质进化和设计的基本问题。
2019-07-31 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
The Origin of Mutational Epistasis
本文从蛋白质折叠的整体分析视角探讨突变上位性的分子起源，分析遗传背景与翻译后修饰的作用，并提出基于热力学的蛋白质进化分析框架。
2024-04-05 q-bio.BM q-bio.PE
RipplePLM: Structural and Property Decoupling for Protein Mutation Effect Generation
Beijing Key Laboratory of Brain-inspired Spiking Large Models, School of Computer Science, Peking University（北京大学计算机学院）；Guangdong Provincial Key Laboratory of AI for Science and Computing (AI4SC), School of Artificial Intelligence for Science, Shenzhen Graduate School, Peking University（北京大学深圳研究生院人工智能科学学院）；School of Electronic and Computer Engineering, Shenzhen Graduate School, Peking University（北京大学深圳研究生院电子与计算机工程学院）
提出RipplePLM，通过直接-远端交叉注意力解耦结构信息并引入性质潜在链注入生化监督，在MutaDescribe上显著提升突变效应生成的ROUGE-L。
2026-10-06 cs.CE q-bio.BM
Prediction and mitigation of mutation threats to COVID-19 vaccines and antibody therapies
抗体疗法和疫苗是我们结束肆虐的COVID-19大流行的最后手段之一。然而，基于超过200，000个基因组分离株的突变追踪器发现，它们在刺突（S）蛋白上倾向于超过5，000个突变。必须了解突变如何影响疫苗和抗体的发展。在这项工作中，我们研究了S蛋白突变的机制，频率和比例。此外，我们使用了56个抗体结构，并分析了它们的2D和3D特征。此外，我们预测突变诱导的结合自由能（BFE）的变化为S蛋白和抗体或ACE 2的复合物。通过整合遗传学、生物物理学、深度学习和代数拓扑学，我们揭示了受体结合结构域（RBD）上的462个突变中的大多数将削弱S蛋白与抗体的结合，并破坏抗体疗法和疫苗的有效性和可靠性。确定了31种疫苗逃逸突变体的列表，同时还详细说明了许多其他破坏性突变。我们还发现，大约65%的现有RBD突变，包括最近在英国和南非发现的那些变异，是结合增强突变，导致更具传染性的COVID-19变异。我们发现RBD突变诱导的BFE与抗体和ACE 2结合的极端值增强和减弱之间的差异，表明SARS-CoV-2处于人类感染进化的高级阶段，而人类免疫系统能够产生优化的抗体。这一发现意味着目前的疫苗和抗体药物对新突变的脆弱性。我们的预测通过与S蛋白RBD上超过1,400个深度突变的比较得到了验证。我们的研究结果表明，迫切需要开发新的抗突变疫苗和抗体，并为季节性疫苗接种做好准备。
2021-03-09 q-bio.BM
PRIMRose: Insights into the Per-Residue Energy Metrics of Proteins with Double InDel Mutations using Deep Learning
Western Washington University（西华盛顿大学）
PRIMRose通过深度学习分析蛋白质中双重InDel突变的每残基能量变化，提供更精确的结构和功能影响预测。
2025-12-06 cs.AI cs.LG cs.NE
Thermodynamics of Neutral Protein Evolution
自然进化的蛋白质逐渐积累突变，同时继续折叠成生物学稳定的天然结构。这种中性蛋白质进化的过程是遗传变化的重要模式，并形成了分子钟的基础。在这里，我们提出了一个数学理论，预测的累积突变的数量，分散指数，并在不断发展的蛋白质群体的稳定性分布的知识的稳定性影响（ddG值）的单突变。我们的理论定量地描述了中性进化如何导致边际稳定的蛋白质，并提供了计算稳定性波动如何导致分子钟过度分散的公式。它还表明，在早期的模拟中已经观察到的序列进化速率的结构影响，可以计算仅使用单突变ddG值。我们认为这两种情况下，当人口规模和突变率的产品是小的情况下，当这个产品是大的，并表明，在后一种情况下，蛋白质进化过度突变的鲁棒性，表现为额外的稳定性，并增加了序列进化的速度。我们的基本方法是将蛋白质进化视为一个马尔可夫过程，该过程受稳定折叠的最低要求的约束，仅根据实验可测量的ddG值对蛋白质进行进化描述。我们所有的理论预测都得到了模型晶格蛋白模拟的证实。我们的工作为理解蛋白质生物物理学如何帮助塑造进化过程提供了数学基础。
2007-01-11 q-bio.BM q-bio.PE
Biophysical inference of epistasis and the effects of mutations on protein stability and function
了解蛋白质序列、功能和稳定性之间的关系是生物学中的一个基本问题。虽然高通量方法已经产生了大量的序列-功能对，但功能测定不能区分突变是否直接影响功能或使蛋白质不稳定。在这里，我们介绍了一种统计方法，通过结合来自许多突变变体的信息，从高通量结合试验中推断潜在的生物物理学。我们拟合了描述结合、未结合和未折叠状态的热力学模型，以获得蛋白G结构域B1与IgG-Fc结合的高质量数据。我们推断出每个取代具有不同折叠和结合能的能量景观，提供了突变如何影响整个蛋白质的结合和稳定性的详细视图。我们准确地推断出每个变体的折叠能量（以物理单位表示），并通过独立的数据进行了验证，而以前的高通量方法只能测量稳定性的间接变化。虽然我们假设一个加性序列能量关系，结合分数是上位的，由于其非线性关系的能量。尽管在能量上没有上位性，我们的模型解释了大部分观察到的上位性结合分数，其余的上位性识别构象动态区域。
2018-03-30 q-bio.BM q-bio.PE q-bio.QM
Multi-level Interaction Modeling for Protein Mutational Effect Prediction
School of Information and Software Engineering, UESTC（电子科技大学信息与软件工程学院）；Institute for AI Industry Research (AIR), Tsinghua University（清华大学人工智能产业研究院）；School of Life Sciences, Tsinghua University（清华大学生命科学学院）
提出自监督多层次预训练框架ProMIM，全面建模侧链、主链和结合亲和力三个层次的蛋白质突变效应，在标准基准上超越现有方法，并展示其在SARS-CoV-2突变预测和抗体优化中的潜力。
2024-05-28 cs.AI cs.LG q-bio.BM
AlphaFold2 can predict single-mutation effects
研究发现AlphaFold2能通过局部结构形变平均预测单突变效应的范围与幅度，并提出了一种提高预测精度及指示预测不可靠情况的方法。
2023-10-21 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.PE
Emergent time scales of epistasis in protein evolution
提出数据驱动的蛋白质进化上位效应模型，通过适应度景观模拟进化，准确再现多时间尺度序列统计，揭示上位效应集体性质，定量再现偶然性、固化及可预测性丧失现象，挑战独立位点模型。
2024-09-27 cond-mat.dis-nn q-bio.BM q-bio.PE
mGPfusion: Predicting protein stability changes with Gaussian process kernel learning and data fusion
蛋白质通常被生物化学工业用于许多过程。通过突变改进这些蛋白质的特性也会产生稳定性效应。精确的计算方法来预测突变如何影响蛋白质的稳定性是必要的，以促进有效的蛋白质设计。然而，预测模型的准确性最终受到实验数据有限的限制。我们已经开发了mGPfusion，一种新的高斯过程（GP）的方法，用于预测蛋白质的稳定性变化后，单一和多个突变。该方法以大量的分子模拟数据补充了有限的实验数据。我们引入了一个贝叶斯数据融合模型，重新校准实验和计算机数据源，然后从组合数据中学习预测GP模型。我们的蛋白质特异性模型只需要关于感兴趣的蛋白质的实验数据，即使在很少的实验测量下也表现良好。mGPfusion通过接触图对蛋白质进行建模，并使用混合图核推断突变引起的稳定性效应。我们的研究结果表明，mGPfusion在预测15种不同蛋白质的数据集上的蛋白质稳定性方面优于最先进的方法，并且结合分子模拟数据提高了模型学习和预测准确性。
2018-03-23 q-bio.BM q-bio.QM stat.ML
The curious case of A31P, a topology-switching mutant of the Repressor of Primer protein : A molecular dynamics study of its folding and misfolding
Democritus University of Thrace（德谟克利特色雷斯大学）
研究探讨了A31P突变如何改变Repressor of Primer蛋白的结构拓扑，通过分子动力学模拟揭示了该突变导致的结构不稳定性和折叠机制。
2024-04-01 q-bio.BM
Function changing mutations in glucocorticoid receptor evolution correlate with their relevance to mode coupling
蛋白质动力学中的非线性效应有望通过促进振动模式之间的能量转移而在功能中发挥作用，特别是变构性质。最近提出的一种方法专注于非高斯形状的人口接近平衡的项目，这一信息到真实的空间，以确定相关的氨基酸功能。在这里，我们将这种方法应用于糖皮质激素受体（GR）家族中的三个祖先蛋白质，并表明在GR进化过程中限制功能活性的突变与近天然构型分布的非线性贡献所突出的位置显着相关。我们的研究结果表明，非线性效应不仅是理解蛋白质功能不可或缺的，而且它们也可以被利用为功能位点确定的预测工具。
2015-09-18 q-bio.BM
Predicting mutational effects on protein binding from folding energy
Stanford University（斯坦福大学）
针对蛋白质结合突变效应预测，提出基于折叠能差值的迁移学习方法，利用预训练反向折叠模型，首个匹配FoldX精度且快千倍的深度学习预测器。
2025-07-07 cs.LG q-bio.BM
Predicting Relative Populations of Protein Conformations without a Physics Engine Using AlphaFold2
本文提出利用AlphaFold 2通过子采样多序列比对直接预测蛋白质不同构象的相对群体及突变引起的变化，在Abl1激酶等蛋白上预测准确率超80%，为药理学及进化研究提供高效工具。
2023-07-26 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Modulation of N- to C-terminal interactions enhances protein stability
虽然，有几个因素已被归因于热稳定性，蛋白质使用的稳定策略仍然是谜。对具有普遍存在的（\b{eta} /α）8 TIM（磷酸丙糖异构酶）桶形折叠的重组木聚糖酶的研究表明，仅一个极端的N-末端突变（V1 L）就显著提高了5 °C的热稳定性而不丧失催化活性，而在同一位置的另一个突变（V1 A）使稳定性降低了2 °C。基于对它们的晶体结构包括残基相互作用网络的计算分析，我们建立了N-到C-末端接触和蛋白质稳定性之间的联系。我们证明，增加N-到C-末端的非共价相互作用与蛋白质稳定性的增强。我们建议，可以利用在末端的突变的策略，以调节稳定性，而不损害酶活性，或在一般情况下，蛋白质的功能，在不同的折叠，其中N-和C-末端是在非常接近。最后，我们讨论了我们的研究结果涉及蛋白质的治疗和设计有效的蛋白质工程策略的发展的影响。
2015-01-12 q-bio.BM
Computational analysis of folding and mutation properties of C5 domain from Myosin binding protein C
热折叠分子动力学模拟的结构域C5从肌球蛋白结合蛋白C进行了使用一个天然中心的模型，以研究三个突变相关的家族性肥厚型心肌病的作用。Asn755的突变导致折叠温度的最大偏移，并且残基位于具有最高Phi值的CFGA β折叠中。因此，突变似乎降低了热力学稳定性与实验数据一致。相反，Arg654和Arg668上的突变引起折叠温度的微小变化，并且它们位于低Phi值的BDE β折叠中，因此它们的病理作用与折叠过程的受损无关，而可能与靶分子的结合有关。由于结构域C5的典型特征是相对于其他Ig样结构域存在更长且不稳定的CD环，我们完成了对该环的生物信息学分析的工作，显示出高密度的负电荷和低疏水性。这表明CD环是天然未折叠的序列，在折叠和配体结合之间可能存在偶联。
2007-12-10 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
All-atom simulations reveal how single point mutations promote serpin misfolding
蛋白质错误折叠与许多疾病有关，包括丝氨酸蛋白酶抑制剂病。对于典型的抑制性丝氨酸蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶（A1 AT），突变可导致蛋白质缺乏，从而导致肺部疾病，错误折叠的突变体可在肝细胞中积累，从而导致肝脏疾病。使用全原子模拟的基础上，最近开发的偏置功能算法，我们阐明野生型A1 AT折叠和疾病相关的S（Glu 264 Val）和Z（Glu 342 Lys）突变如何导致错误折叠。有害的Z突变破坏折叠在早期阶段，而相对良性的S突变体显示后期轻微的错误折叠。一些抑制突变改善了Z突变的影响，对这些突变体的模拟有助于阐明空间碰撞和静电相互作用在Z错误折叠中的相对作用。这些结果表明原子事件和疾病严重程度之间存在显著的相关性，并揭示了驱动链偏离正确折叠路线的机制。
2018-06-18 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
New class of compounds - variators - are reprogramming substrate specificity of H3K4me3 epigenetic marks reading PHD domain of BPTF protein
在淋巴瘤中，经常观察到组蛋白修饰蛋白基因的突变。值得注意的是，激活性组蛋白修饰书写蛋白MLL 2和抑制性修饰书写蛋白EZH 2中的体细胞突变是最常见的。功能获得突变通常在EZH 2中检测到，而MLL 2突变通常被观察为赋予纯合功能丧失。EZH 2中的功能获得性突变为开发具有治疗潜力的抑制剂提供了明显的靶点。为了对抗MLL 2蛋白功能的丧失，我们计算预测了能够调节相应修饰的读取器BPTF的化合物，以识别其他形式的组蛋白H3赖氨酸4，而不是MLL 2通常产生的三甲基化形式。通过形成化合物、组蛋白H3尾和BPTF的合成三重复合物，我们通过调节BPTF活性潜在地规避了对功能性MLL 2甲基转移酶的需求。在这里，我们展示了一个原理证明，即特殊的化合物，命名为变量，可以重新编程蛋白质结合的选择性，从而创建人工调节途径，可以有潜在的治疗作用。BPTF变异体的治疗作用可延伸至涉及MLL 2功能丧失的其它疾病，例如歌舞伎综合征或如在亨廷顿病和记忆形成中观察到的H3 K4修饰的异常功能。
2015-06-22 q-bio.BM
VARIANT: Web Server for Decoding and Analyzing Viral Mutations at Genome and Protein Levels
Simons Center for Computational Physical Chemistry, New York University（纽约大学西蒙计算物理化学中心）；Department of Chemistry, New York University（纽约大学化学系）；University of Illinois at Chicago（伊利诺伊大学芝加哥分校）；Courant Institute of Mathematical Sciences, New York University（纽约大学库朗数学科学研究所）；New York University-East China Normal University Center for Computational Chemistry, New York University Shanghai（纽约大学-华东师范大学计算化学中心（纽约大学上海））；Department of Mathematics, Michigan State University（密歇根州立大学数学系）；Department of Mathematics, University of Georgia（佐治亚大学数学系）；Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Georgia（佐治亚大学生物化学与分子生物学系）
VARIANT通过分析病毒基因组和蛋白质的突变模式，帮助理解病毒进化与疾病传播，支持多种病毒家族的突变分析，并提供实时可视化和结构化结果下载。
2026-04-22 q-bio.BM q-bio.QM
Neutral genetic drift can aid functional protein evolution
背景技术背景：自然进化蛋白质积累的许多突变是中性的，因为它们不会显著改变蛋白质执行其主要生物功能的能力。然而，当选择开始倾向于其他“混杂”功能时，新的蛋白质功能就会进化出来，这些功能是蛋白质生物学作用的附带功能。如果相对于蛋白质的主要生物学功能而言是中性的突变导致混杂功能的实质性变化，则这些突变可能使未来的功能进化成为可能。研究结果：在这里，我们调查这种可能性实验研究细胞色素P450酶，相对于一个单一的基板上的活性已经发展成中性改变了他们的能力，催化反应的其他五个基板。我们发现，在混杂的活动中，酶的变化有时多达四倍。混杂活性的变化往往随着突变的数量而增加，并且可以在很大程度上根据底物的化学结构来合理化。化学上类似的底物的活动往往以协调的方式变化，可能提供一种途径，系统地预测一个功能的变化的基础上测量的几个其他的。结论：我们的工作表明，最初中性的遗传漂变可以导致目前未被选择的蛋白质功能发生实质性变化，实际上，如果选择在未来“提出新问题”，蛋白质更容易进行功能进化。
2007-05-02 q-bio.BM q-bio.PE
Lipid ion channels and the role of proteins
合成的脂质膜在蛋白质的情况下，可以显示量子化的离子，这是几乎无法区分的蛋白质通道的传导事件。通过不可区分，我们的意思是，人们不能仅基于电流迹线来决定电导事件是否起源于含有或不含有通道蛋白的膜。需要更多的证据来区分这两种情况，而且并不总是能够确定是否能够提供这种证据。现象学上的相似性是惊人的，并跨越了广泛的现象：典型的电导是相同的顺序，寿命分布和电流直方图是相似的。人们发现传导爆发，闪烁，和多步电导。脂质通道可以通过电压门控，并且可以被药物阻断。它们对侧膜张力和温度的变化作出反应。因此，它们的行为类似于电压门控、温度门控和机械敏感蛋白通道，或类似于受体。脂质通道被严重低估了。然而，脂质和蛋白质通道之间的相似性提出了一个突出的问题，蛋白质通道数据的解释。例如，神经脉冲传导的Hodgkin-Huxley理论需要钠和钾离子传导的选择性机制。为此，脂质膜必须同时充当电容器和绝缘体。非选择性离子电导的机制以外的门控蛋白质通道的挑战提出的脉冲传播的机制。...一些重要的问题出现了：脂质和蛋白质通道是由于共同的机制而相似，还是这些相似性是偶然的？有没有可能这两种现象是同一现象的不同方面？脂质和蛋白质通道有什么不同吗？...（略）
2013-07-11 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
A many-body term improves the accuracy of effective potentials based on protein coevolutionary data
同源蛋白质序列比对中相关突变的研究不仅在预测其天然构象方面是成功的，而且在开发氨基酸对之间的二体有效势方面也是成功的。在目前的工作中，我们扩大了有效的潜力，引入了多体长期的基础上相同的理论框架，利用最大熵的原则。在预测14种蛋白质（包括膜蛋白）的308个突变的能量效应方面，扩展势比两体势表现得更好。多体项参数的平均值与相应残基的疏水性程度相关，表明多体项部分反映了溶剂的影响。
2015-06-08 q-bio.BM
Transition States in Protein Folding Kinetics: The Structural Interpretation of Phi-values
Phi值是突变对蛋白质折叠动力学影响的实验测量。一个中心问题是哪些结构信息的Phi值包含有关折叠的过渡态。传统上，Phi值被解释为过渡态中突变残基的“天然性”。然而，这种解释往往是有问题的，因为它假设了残基的天然性与其自由能贡献之间的线性关系。我们在这里提出了一个更好的结构解释的Phi值的突变内一个给定的螺旋。我们的解释是基于一个简单的物理模型，区分二级和三级自由能的贡献螺旋残基。从我们的模型的线性拟合的实验数据，我们得到两个结构参数：在过渡态的螺旋形成的程度，和在过渡态的三级相互作用的原生性。我们将我们的模型应用于具有良好表征的螺旋的所有蛋白质，其中超过10个Phi值可用：蛋白A，CI2和蛋白L。该模型捕捉非经典的Phi值<0 or >1在这些螺旋，并解释了如何在一个给定的网站不同的突变可以导致不同的Phi值。
2006-05-30 q-bio.BM
TriFit: Trimodal Fusion with Protein Dynamics for Mutation Fitness Prediction
Department of Physics（物理系）；Astronomy, Rice University, Texas, USA（天文学、里士满大学、德克萨斯州、美国）
TriFit通过三模态融合模块整合序列、结构和蛋白质动力学信息，利用四专家混合专家模型提升突变适应度预测性能，实现优于现有基线模型的高准确率。
2026-04-13 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Structural Investigations into Shwachman Bodian Diamond Syndrome SBDS using a Bioinformatics Approach
导致疾病的错义突变的功能相关性仍然是理解遗传疾病基础的挑战。这对于与疾病相关的蛋白质尤其如此，对于这些蛋白质没有可用的三维结构。一种这样的疾病是Shwachman Diamond综合征SDS OMIM 260400，一种由功能突变丧失引起的多系统疾病。智人Shwachman Bodian钻石综合征基因hSBDS负责SDS。hSBDS在所有组织中表达并编码250个氨基酸的蛋白质SwissProt登录号Q9Y3A5。疾病相关等位基因的序列分析已经在受影响的个体中鉴定出20多种不同的突变。虽然许多这些突变已被描述为由于截短、翻译或表面表位缔合而导致蛋白质功能丧失，但由于SBDS缺乏三维结构，这些突变的结构基础尚未确定。
2010-01-30 q-bio.BM
MAP Format for Representing Chemical Modifications, Annotations, and Mutations in Protein Sequences: An Extension of the FASTA Format
本文提出 MAP 格式作为 FASTA 的扩展，通过头部元标签和序列内花括号标签表示蛋白质化学修饰、非天然残基、注释和突变，并提供配套资源以促进生物信息学社区采用。
2025-05-06 q-bio.BM
A natural upper bound to the accuracy of predicting protein stability changes upon mutations
准确预测单位点变异（single-site variations，DDG）引起的蛋白质稳定性变化对于蛋白质设计以及理解遗传疾病的发生机制具有重要意义。为此，高通量计算方法的性能主要基于预测数据和观察数据之间的皮尔逊相关系数进行评估，假设上限为1（完美相关）。然而，这些预测器的性能可能受到实验数据的分布和噪声的限制。在这里，我们估计，第一次，理论上限的DDG预测性能所施加的内在结构，目前可用的DDG数据。给定一组测量的DDG蛋白变异，基于其与另一组实验确定的DDG值的相似性来估计理论上最佳的预测因子。我们调查之间的相关性对测量DDG的变化，其中一个被用作预测其他。我们分析得出的皮尔逊相关性的上限作为DDG数据的噪声和分布的函数。我们还评估了可用的数据集，以突出噪声与DDG分布的影响。我们得出结论，上限是DDG值的不确定性和分布的函数，并且根据所使用的数据集，当前数据的最佳性能应该在0.7-0.8之间;较高的Pearson相关性可能表明过度训练。它还表明，使用不同数据集进行预测的比较本质上是误导性的。
2018-09-27 q-bio.BM
Feline coronaviruses associated with feline infectious peritonitis have modifications to spike protein activation sites at two discrete positions
猫传染性腹膜炎（FIP）与猫冠状病毒（FCoV）基因组中的突变有关，这些突变被认为将亚临床猫肠道冠状病毒（FECV）转化为致命的猫传染性腹膜炎病毒（FIPV）。FIPV与FECV不同的一个关键特征是巨噬细胞的生产性感染。因此，控制细胞向性的蛋白质（如刺突糖蛋白）的突变可能在FIP进展中起重要作用。在先前的研究中，涉及有限数量的样本，我们已经显示了FIP与位于FCoV刺突（S1/S2）的受体结合和融合结构域之间的蛋白酶切割激活位点突变的关联。在这里，我们扩展了这些研究，以调查更大的样本集，并获得更精确的分析在这个S1/S2位点的突变。我们更大的数据集更清楚地表明，FIPV在S1/S2处获得的突变还伴随着位于融合结构域（S2 '）中邻近病毒融合肽的第二蛋白酶切割-激活位点处的额外突变。总体而言，我们的数据表明两个蛋白酶识别位点的突变模式，导致肠道中病毒活化所需的关键碱性/极性氨基酸残基的取代和/或识别改变。通常，FIPV在蛋白酶识别位点中具有非极性、脂肪族或芳香族残基的取代。这些变化可能调节病毒的蛋白水解活化及其在体内有效感染巨噬细胞的能力。
2014-12-12 q-bio.BM q-bio.GN
The structure of N184K amyloidogenic variant of gelsolin highlights the role of the H-bond network for protein stability and aggregation properties
凝溶胶蛋白的突变导致一种罕见的构象疾病，称为AGel淀粉样变性。其中四个突变由蛋白质的第二结构域（G2）托管：D187 N/Y，G167 R和N184 K。到目前为止，后者的影响仅通过对孤立的G2的研究进行了评估。在这里，我们报告的全长凝溶胶蛋白携带的N184 K突变的特性，并比较与野生型和其他变体获得的结果。无Ca 2+构象的N184 K变体的晶体结构显示出与野生型蛋白的显著相似性。只有最小的局部重排可以观察到的突变体是有效的切断丝状肌动蛋白的野生型。然而，病理变体的热稳定性在无Ca 2+条件下受到损害。这些数据表明，N到K的取代导致G2结构域的核心中的H-键网络的局部破坏。这种连接的微妙重排不会导致显著的构象变化，但会严重影响蛋白质的稳定性。
2019-11-19 q-bio.BM
Plug & Play Directed Evolution of Proteins with Gradient-based Discrete MCMC
National Renewable Energy Lab（国家可再生能源实验室）；Stanford University（斯坦福大学）；Maplewell Energy（Maplewell能源公司）
提出一种基于梯度的离散MCMC蛋白质采样框架，通过组合无监督和监督模型构建专家乘积分布，无需微调即可高效发现高活性和高进化可能性的蛋白质变体。
2023-04-06 cs.LG q-bio.BM
