Understanding how chromatin folding and enzyme competition affect rugged epigenetic landscapes
该研究提出整合染色质结构与组蛋白修饰酶竞争的介观随机模型，揭示二者如何驱动开放、闭合、二价及崎岖表观遗传景观的形成与转换。
2024-09-09 q-bio.MN q-bio.QM
Epigenetic feedback reshapes dynamical landscapes in gene regulatory networks
Fraunhofer ITWM（弗劳恩霍夫工业数学研究所）；University of Kaiserslautern-Landau (RPTU)（凯泽斯劳滕-兰道工业大学）；National Centre for Biological Sciences-Tata Institute of Fundamental Research（国家生物科学中心-塔塔基础研究所）；King Abdullah University of Science and Technology（阿卜杜拉国王科技大学）；Karolinska Institutet（卡罗林斯卡学院）；Karolinska University Hospital（卡罗林斯卡大学医院）
研究表观遗传反馈如何重塑基因调控网络的动力学景观，提出扩展的动态平均场理论框架，揭示其在细胞命运决策中的作用。
2026-04-14 nlin.AO nlin.CD physics.bio-ph
Dynamic network and epigenetic landscape model of a regulatory core underlying spontaneous immortalization and epithelial carcinogenesis
体外人上皮细胞的致瘤性转化已被实验描述为称为自发永生化的过程的潜在结果。在这个过程中，发生了一系列细胞状态转变，其中正常上皮细胞获得衰老状态，随后超越，首先达到间充质状态，然后最终达到间充质干细胞样表型，具有潜在的致瘤行为。在本文中，我们整合了已发表的数据的分子组成部分和相互作用，已被描述为这种细胞状态和过渡的关键调节。所提供的一个大的网络被构建，然后被简化，目的是恢复最小的调节核心，其包含必要和足够的限制以恢复观察到的细胞状态及其在上皮-间充质转化中的一般进展模式。数据被形式化为逻辑监管规则，这些规则根据其监管机构的状态来管理网络每个组件的动态。所提出的核心基因调控网络仅获得三种稳态基因表达构型，其对应于正常上皮细胞、衰老细胞和间充质干细胞样细胞的特征性图谱。有趣的是，未被发现的网络的表观遗传景观分析表明，它也恢复了上皮细胞体外致瘤转化过程中记录的一般时间顺序转换。后者与在体内上皮癌发生的进行性病理描述过程中观察到的模式密切相关。
2016-04-08 q-bio.MN
Bifurcation in epigenetics: implications in development, proliferation and diseases
细胞通常表现出来自相同DNA序列的不同且稳定的表型。这些细胞状态的鲁棒性和可塑性受不同的转录和表观遗传机制控制，其中包括染色质上生化标记的修饰。在这里，我们开发了一个随机模型，描述了沿一个给定的DNA区域的表观遗传标记的动态。通过数学分析，我们显示了从修饰酶的合作招聘的持续和持久的表观遗传状态的出现。我们还发现，动力系统表现出一个临界点，并显示，在招聘中存在的不对称性，滞后的分岔图。这些结果对我们理解表观遗传调控具有深刻的意义。特别是，我们的研究允许在同一形式主义内调和在分化细胞中观察到的表观遗传身份的稳健维持、多能细胞在分化期间的表观遗传可塑性以及表观遗传失调在疾病中的影响。此外，它提出了一个可能的机制，发展过渡的系统转移到临界点附近，以受益于高敏感性的发展线索。
2014-01-13 q-bio.MN
Epigenetic factor competition reshapes the EMT landscape
同基因细胞中不同表型的出现和转变可归因于表观遗传标记、外部信号和基因调控元件的复杂相互作用。这些元件包括染色质重塑剂、组蛋白修饰剂、转录因子和调节RNA。被称为基因调控网络（GRNs）的数学模型是一个越来越重要的工具，以解开这种复杂的网络的运作。在这样的模型中，表观遗传因素通常被认为作用于直接参与相关基因表达的染色质区域。然而，已经确定的是，这些因素在全球范围内运作，并在全基因组范围内相互竞争靶点。因此，调节因子活性的扰动可以在基因组中重新分布表观遗传标记，并调节竞争调节因子的水平。在本文中，我们提出了一个概念和数学建模框架，结合本地和全球的竞争效应之间的拮抗性表观遗传调节除了本地转录因子，并显示这种相互作用的反直观的后果。我们将我们的方法应用于最近的实验结果上皮-间充质转化（EMT）。我们表明，它可以解释令人困惑的实验数据，以及提供新的可验证的预测。
2022-09-13 q-bio.MN q-bio.QM
Epigenetic landscapes explain partially reprogrammed cells and identify key reprogramming genes
描述发育的一个常见比喻是崎岖的“表观遗传景观”，其中细胞命运被表示为由复杂的调控网络产生的吸引山谷。在这里，我们介绍了一个明确构建表观遗传景观，结合基因组数据与自旋玻璃物理技术的框架。每个细胞命运都是一个动态吸引子，然而细胞可以响应外部信号改变命运。我们的模型表明，部分重编程的细胞是高维景观的自然结果，并预测部分重编程的细胞应该是共表达来自多个细胞命运的基因的杂交种。我们通过重新分析现有的数据集来验证这一预测。我们的模型再现已知的重编程协议，并确定候选转录因子的重编程到新的细胞命运，这表明表观遗传景观是一个强大的范例，了解细胞的身份。
2014-09-10 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech q-bio.MN
Forest structure in epigenetic landscapes
CIMAT（数学研究中心）；CONACyT-CIMAT（国家科学技术委员会-数学研究中心）
本文提出表观遗传森林作为研究形态发生和从GRN中提取信息的工具，通过遗传算法优化细胞分化，正确恢复花的结构。
2019-03-22 cs.NE q-bio.MN
A dynamical system model for predicting gene expression from the epigenome
基因调控是一个重要的基本生物学过程。基因表达的调节通过多种方法进行，包括表观遗传过程（例如，DNA甲基化）。了解表观遗传变化在基因表达中的作用是分子生物学的一个基本问题。从表观遗传学数据预测基因表达值具有巨大的研究和临床潜力。尽管研究活跃，但迄今为止的研究集中在使用统计模型从甲基化数据预测基因表达。相比之下，动态系统可用于生成模型以使用表观遗传数据和基因调控网络（GRN）来预测基因表达，所述GRN也可用作机制假说。在这里，我们提出了一种新的随机动力系统模型，预测基因表达水平的甲基化数据的基因在一个给定的GRN。我们使用真实的患者数据和从强大的参考源创建的GRN提供了一个模型的评估。用于数据集准备、模型参数拟合和预测生成以及报告的软件可在\verb上获得|https://github.com/kordk/stoch_epi_lib|.
2021-05-28 q-bio.MN
Epigenetic Ratchet: Spontaneous Adaptation via Stochastic Gene Expression
提出了基于随机基因表达和表观遗传修饰的细胞适应机制。从表观遗传修饰产生的边缘稳定状态中，选择实现更大细胞生长的基因表达模式，如通过几个模型的模拟和分析所证实的。该机制不需要任何设计的基因调控网络，并被证明是通用的随机系统的边际稳定性。还讨论了该机制与细胞生物学的一般相关性。
2019-01-17 physics.bio-ph q-bio.MN
Stochastic epigenetic dynamics of gene switching
组蛋白的表观遗传修饰对真核生物基因的活性有重要影响，而表观遗传组蛋白的状态在很大程度上取决于特定因子如转录因子（TF）与DNA的结合。这里，当TF合成受组蛋白状态调节时，TF和组蛋白状态如何动态相关的方式并不明显。这种类型的反馈调节关系在基因网络中普遍存在，以决定分化和其他细胞转化中的细胞命运。为了深入了解这样的动态反馈调节，我们从理论上分析了表观遗传基因开关的模型，通过扩展的Doi-Peliti算子形式主义的反应动力学耦合的分子过程的问题。引入自旋1和自旋1/2相干态表象，统一描述了组蛋白的随机反应和TF的结合/解结合过程，从而提供了时间尺度差异对这些分子过程的影响的简明视图;即使在TF与DNA结合/从DNA上脱离的结合是快速的情况下，缓慢的非绝热组蛋白动力学在基因状态分布的景观中引起围绕盆地的概率通量的明显循环流动，这导致基因转换的滞后。与一般认为TF量的变化先于组蛋白状态变化相反，通量驱动组蛋白在自调节回路中TF量的变化之前被修饰。通量景观分析揭示了表观遗传细胞命运决策的非线性非绝热机制。
2020-10-17 q-bio.MN
Epigenetic Dynamics of Cell Reprogramming
重编程是通过在细胞中诱导特异性修饰因子将分化的细胞转化为多能干细胞的过程。重编程是一个非平衡过程，涉及在时间尺度上以数量级分开的水平上的协作，即转录因子结合/解结合、蛋白质合成/降解和表观遗传组蛋白修饰。我们提出了一个模型的重新编程，通过整合这些时间上分离的过程，并表明稳定状态的表观遗传景观应被视为一个叠加的盆地最小值中产生的固定组蛋白状态。缓慢的组蛋白修饰是负责狭窄的山谷连接的多能性和分化状态的表观遗传景观，和这些山谷的途径，在很大程度上重叠，解释了观察到的异质性lavonin重编程。我们表明，组蛋白动力学也创造了实验中观察到的中间状态。组蛋白修饰机制的改变改变了绕过屏障的途径，从而加速了重编程并降低了乳杆菌的异质性。
2014-10-09 cond-mat.stat-mech q-bio.MN
Global Epigenetic State Network Governs Cellular Pluripotent Reprogramming and Transdifferentiation
共享相同基因组的哺乳动物细胞如何以显著不同的表型存在，表现出形态、基因表达模式和表观遗传染色质状态的差异？此外，不同表型的细胞是如何从单个受精卵中分化出来的？这些基本问题与发育生物学中根深蒂固的范式密切相关，即细胞分化是不可逆的。然而，最近越来越多的研究表明细胞重编程的可能性，这为我们提供了将一种细胞转化为另一种细胞的可能性。尽管细胞重编程的定量理解的重要性，理论上的努力往往受到大电路的复杂性，维持细胞表型耦合在许多不同的表观遗传和基因调控水平。为了捕获细胞表型的全局结构，我们提出了一种“表观遗传状态网络”方法，该方法将表观遗传景观的经典概念转化为简单但可预测的数学模型。作为一个测试案例，我们将该方法应用于成纤维细胞（FB）到心肌细胞（CM）的重编程。这种情况下的表观遗传状态网络预测了三种主要的重编程途径。一种途径通过诱导多能干细胞（iPSC）并继续进入心肌细胞分化的正常途径。另外两条途径涉及通过心脏祖细胞（CP）间接或直接从成纤维细胞向心肌细胞的转分化（TD）。大量的实验观察支持预测的状态和途径。
2012-09-20 q-bio.MN
Hierarchical cell identities emerge from animal gene regulatory mechanisms
本研究通过发展预测性数学理论，揭示了细胞身份的层级结构是动物特异性表观遗传基因调控机制的基本涌现特性，并定量预测了谱系关系、祖细胞状态及癌症中的细胞身份失调机制。
2025-04-05 q-bio.CB q-bio.MN
The Biophysical Micro-Environment's Influence on Cell Fate Decisions During Macrophage Activation and Somatic Cell Reprogramming
细胞以深刻的方式感知和响应其机械微环境。各种证据表明，粘附体，一个身体的粘附相关蛋白，在几个细胞命运的决定，包括分化和增殖。此外，最近的工作表明，基板地形可以调节成纤维细胞的表观遗传状态，促进细胞重编程，并缓和炎症。然而，对这种现象的效应器仍然知之甚少。在这里，我们探讨了生物材料的设计，粘附和细胞内的力量的表观遗传和转录调节细胞状态在巨噬细胞活化和体细胞重编程的影响。
2020-05-11 q-bio.CB q-bio.GN q-bio.MN
Landscapes and nonequilibrium fluctuations of eukaryotic gene regulation
本研究使用描述非平衡涨落景观和概率流的随机模型，考察了染色质状态与产物蛋白浓度变化的不同时间尺度对真核生物基因调控的影响，发现非绝热染色质状态转变显著影响基因调控动力学，并揭示了其与熵产生、滞后现象及基因涨落调节的关系。
2025-06-28 physics.bio-ph q-bio.MN
Relative Stability of Network States in Boolean Network Models of Gene Regulation in Development
细胞类型重编程的进展重新唤起了人们对沃丁顿表观遗传景观概念的兴趣。最近，研究人员发展了准势理论来代表沃丁顿景观。准势U（x）是从细胞基因调控网络（GRN）中的相互作用导出的，它量化了网络状态的相对稳定性，决定了多稳态动力学系统中状态转换所需的努力。然而，拟势景观，最初开发的连续系统，不适合离散值网络，这是研究复杂系统的重要工具。在本文中，我们提供了一个框架来量化离散布尔网络（BN）的景观。我们应用我们的框架来研究胰腺细胞分化，其中基于胰腺发育的最小GRN结构考虑BN模型的集合。我们施加生物学动机的结构约束（对应于特定类型的布尔函数）和动力学约束（对应于稳定的吸引子状态），以限制胰腺发育的BN模型的空间。此外，我们实施了一种新的功能约束对应的BN模型中的吸引子状态的相对顺序限制BN模型的空间的生物相关类。我们发现，与canalyzing/符号兼容的布尔函数的BN最好地捕捉胰腺细胞分化的动态。该框架还可以确定基因对细胞状态转变的影响，从而促进细胞重编程方案的合理设计。
2015-10-12 q-bio.MN
Incorporating stochastic gene expression, signaling-mediated intercellular interactions, and regulated cell proliferation in models of coordinated tissue development
University of California, Los Angeles（加州大学洛杉矶分校）
本文提出一个简单理论，整合了细胞内随机基因表达、信号分子对动态和细胞间相互作用的影响，以及细胞增殖与分化，通过Waddington矢量场描述细胞状态，并构建了表观遗传适应度景观来解释不同细胞类型的增殖关系。
2025-01-20 q-bio.CB q-bio.MN q-bio.TO
Cancer Genesis and Progression as Dynamics in Functional Landscape of Endogenous Molecular-Cellular Network
一个内源性的分子细胞网络的正常和异常的功能被假定存在。这个内生网络形成了一个非线性随机动力系统，在其功能景观中有许多稳定的吸引子。正常或异常的鲁棒状态可以由该网络以类似于神经网络的方式来决定。在这种情况下，癌症被假设为其强大的内在状态之一。这一假设意味着，一个非线性随机数学癌症模型是可构建的基础上，现有的实验数据和定量预测是直接测试。在这种模型中，癌症的发生和发展可以被看作是不同吸引子之间的随机转换。因此，它进一步表明，进步不是任意的。本文还讨论了肿瘤的遗传学与表观遗传学、双刃效应、休眠等重要问题。因此，提出了一套不同的癌症预防、治疗和护理策略。
2007-09-05 q-bio.MN q-bio.SC
A computational scheme connecting gene regulatory network dynamics with heterogeneous stem cell regeneration
本研究提出一种计算框架，通过数据驱动的遗传函数构建，结合跨细胞周期基因调控网络混合模型与单细胞建模，连接基因调控动力学与异质性干细胞再生，可推广至多种调控网络以深化相关机制理解。
2024-04-17 q-bio.CB q-bio.MN
The basal level of gene expression associated with chromatin loosening shapes Waddington landscapes and controls cell differentiation
转录的基线水平是可变的并且难以量化，这使得比较转录组学数据的标准化严重复杂化，但其生物学重要性仍然未被认识到。我们发现，这种目前被忽视的成分是控制基因网络的多稳定性，因此细胞分化所必需的。基础表达与通过DNA可及性测量的染色质松动程度相关，并且系统地导致如通过转录组学特征评估的细胞去分化，而不管使用的分子和细胞工具。建模基因网络模体正式参与发展的分叉，揭示了沃丁顿的表观遗传景观重构的非特异性表达水平，这样的祖细胞和分化细胞的吸引子可以是相互排斥的。这种机制是普遍的，并认为超出了特定性质的基因参与，提供了多稳态电路正确描述与自主基础表达。这些结果解释了基因表达噪音、染色质去浓缩和细胞去分化之间长期建立的关系，并强调了异染色质维持对于预防病理性细胞重编程、年龄相关疾病和癌症至关重要。
2020-12-08 physics.bio-ph q-bio.MN
The Environment-Dependent Regulatory Landscape of the E. coli Genome
该研究结合诱变、大规模并行报告检测、质谱与理论建模，在39种环境中解析大肠杆菌100多个基因的环境依赖性调控架构，并揭示 y-ome、毒素-抗毒素系统及调控模块的新功能。
2025-05-13 q-bio.GN q-bio.MN
Multi-modality in gene regulatory networks with slow promoter kinetics
在缺乏遗传变异的情况下，表型变异通常反映了与潜在的基因调控网络（GRNs）相关的复杂能量景观。在这种观点中，不同的表型与复杂非线性系统的替代状态相关联：确定性模型中的稳定吸引子或随机描述中的平稳分布模式。我们提供了这些景观的理论和实践特征，特别是专注于随机慢启动子动力学，相关的时间尺度时，转录因子的绑定和解绑定的表观遗传过程，如DNA甲基化和染色质重塑。在这种情况下，很大程度上未经探索，除了数值模拟，绝热近似的促进剂动力学是不合适的。在现有的文献相比，我们提供了严格的分析表征的多种模式。一般的形式化方法可以洞察参数的影响，并预测GRN布线的变化，例如通过突变或人工干预，影响可能的数量，位置和替代状态的可能性。我们适应的工具，从数学领域的奇异摄动理论，代表固定分布的化学主方程的GRNs的泊松分布的混合物，并获得明确的公式的亚稳态的位置和概率作为一个函数的参数描述的系统。作为例证，该理论是用来梳理出的随机模型中的合作绑定的作用相比，确定性模型，和应用程序给出了各种模型系统，如切换开关隔离或在通信的人口，合成振荡器和trans-differentiation网络。
2018-06-26 q-bio.MN
Bifurcation analysis and potential landscape of the p53-Mdm2 oscillator regulated by the co-activator PDCD5
已知p53的动力学在响应于各种应激的细胞命运决定的调节中起重要作用，并且PDCD 5作为p53的共激活剂发挥作用以调节p53动力学。在本文中，我们研究如何p53动力学的DNA损伤反应过程中PDCD 5调制的分岔分析和潜在的景观的方法。我们的研究结果表明，p53活性在不同的PDCD 5水平下可以显示出丰富的动态，包括单稳态，双稳态与两个稳定的稳态，振荡，以及共存的稳定的稳态和振荡状态。p53振荡的物理性质进一步显示的潜在景观，其中的潜在力量吸引系统状态的极限环吸引子，和旋度通量力驱动的相干振荡沿循环。我们还研究了PDCD 5效率对诱导p53振荡的影响。结果表明，随着PDCD 5效率的提高，系统发生了Hopf分岔，当效率接近分岔点时，系统动力学在势垒高度和能量耗散两个方面都表现出明显的过渡特征.这项研究提供了一个全面的图片PDCD 5如何通过与p53-Mdm 2振荡器的相互作用，调节p53的动力学，可以帮助理解复杂的p53动力学在一个更完整的p53通路。
2015-03-28 q-bio.MN
Higher Order Boolean networks as models of cell state dynamics
细胞状态的调节是一个复杂的过程，涉及几个组件。这些复杂的动力学可以使用布尔网络建模，使我们能够解释不同细胞状态的存在以及它们之间的过渡。布尔模型已经被引入作为具体的例子和作为集合或分布网络模型。然而，目前的集成布尔网络模型没有对不同的细胞成分如表观遗传因子、基因和转录因子进行系统的区分。因此，我们仍然不了解它们在控制细胞命运中的相对作用。在这项工作中，我们介绍和研究高阶布尔网络，其特点是明确区分不同的细胞成分和它们之间的相互作用的类型。我们表明，细胞状态动力学的稳定性可以确定解决矩阵的特征值问题，代表监管的相互作用和他们的实力。对这个问题的定性分析表明，除了稳定和混沌状态的分类，细胞状态可以是简单的或复杂的，这取决于它是否可以从其组件的独立研究或没有推导出来。最后，我们说明了如何考虑更高层次和更高阶的动态模型可以扩展。
2010-01-27 q-bio.MN
The emergence of the two cell fates and their associated switching for a negative auto-regulating gene
细胞中导致其最终命运的决定对于细胞功能如增殖、生长、分化、发育和死亡是重要的。了解这一决策过程对于癌症等疾病的治疗进展至关重要。很明显，细胞的潜在基因调控网络和周围环境对功能至关重要。自我阻遏物是一种非常丰富的基因调控基序，并且通常被认为只有一种细胞命运。在这项研究中，我们阐明了通过引入能够结合到自我抑制基因产物（蛋白质）的诱导剂，从而调节相关基因的微环境模拟表观遗传效应对细胞命运的影响。这改变了自我阻遏调节蛋白与其目的DNA的有效调节结合速度，而不改变基因本身。稳态观察和实时监测的自我阻遏表达动态揭示了两种细胞命运的出现，模拟结果与实验结果一致。我们提供了物理和定量的解释两个表型细胞命运的起源。我们发现，两个细胞命运，而不是一个单一的命运，和他们相关的开关动态出现从有效的基因调控强度的变化。量化了开关时间尺度。我们的研究结果揭示了一个新的机制出现的多个细胞命运。这为细胞状态间经常观察到的异质性提供了起源，同时说明了微环境对细胞命运及其决策过程的影响，而无需遗传变化
2017-07-04 q-bio.MN
Learning biophysical models of gene regulation with probability flow matching
Center for Computational Biology, Flatiron Institute, New York, NY, USA, 10010；Molecular \& Cellular Biology Department, Harvard University, Cambridge, MA 02138；Courant Institute of Mathematical Sciences, New York University, New York, NY, USA, 10012
本文提出概率流匹配方法，用于从单细胞测序数据中学习生物物理一致的基因调控过程，展示了其在造血分化数据集中的应用，能够准确捕捉细胞命运决定和基因扰动响应等机制。
2026-04-27 cs.LG physics.bio-ph q-bio.MN
Cellular reprogramming dynamics follow a simple one-dimensional reaction coordinate
细胞重编程，一种细胞类型转化为另一种细胞类型，从根本上改变了我们对细胞类型的概念。细胞重编程诱导涉及数百个转录因子和数千个基因的基因表达的全局变化，并且理解细胞在重编程期间如何全局地改变它们的基因表达谱是一个开放的问题。在这里，我们重新分析时间序列数据的细胞重编程从分化的细胞类型诱导多能干细胞（iPSC），并表明，基因表达动态重编程过程中遵循一个简单的一维反应坐标。该反应坐标与达到iPSC状态所需的时间以及所使用的实验方案的细节无关。使用蒙特卡罗模拟，我们表明，这样的反应坐标自然出现从表观遗传景观模型的细胞身份，细胞重编程被视为“跨越障碍”之间的开始和结束细胞命运。该模型还提供了基因水平的洞察力，重新编程的动力学，并解决了在干细胞领域的辩论有关的不同阶段的重新编程的动力学。总的来说，我们的分析和模型表明，在重编程过程中的基因表达动态遵循与重编程的基因表达空间中的“最佳路径”的想法一致的规范轨迹。
2015-05-14 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
