Mechanically probing the folding pathway of single RNA molecules
我们从理论上研究了单个RNA分子的机械拉伸变性，重点是分子波动中的（非）折叠途径的签名。我们的模型描述了核苷酸之间的相互作用，将实验确定的RNA二级结构的自由能规则，而外部的单链区域被建模为自由连接的链。对于示例性RNA序列（发夹和嗜热四膜虫I组内含子），我们计算了当分子通过在相对端上拉动而展开时端到端距离的准平衡波动。与平均准平衡力延伸曲线不同，这些波动揭示了单个结构元素展开的清晰特征。我们发现，这些签名的分辨率取决于测力装置的弹性常数，最佳值介于非常刚性和非常软之间。我们将我们的结果与Liphardt等人[Science 292，733-737（2001）]最近的实验进行了比较和关联。
2003-01-02 cond-mat.soft q-bio.BM
Protein Folding and Machine Learning: Fundamentals
尽管经过了几十年的研究，关于折叠仍有许多东西有待发现：初始的详细结构（未折叠）状态，仅在未折叠状态下保留的残余折叠指令，分子与溶剂的相互作用，折叠期间分子内每个点处的瞬时功率，尽管有无数可能的干扰，该过程是稳定的事实，通过混沌的轨迹的潜在稳定，当然，还需要氨基酸序列中折叠过程的确切物理机制（代码或指令）。基于微观物理学的模拟已经取得了一些惊人的成功，并继续改进，特别是随着超级计算机能力的提高。模拟虽然令人兴奋，但对于处理大量感兴趣的分子来说，仍然太慢和昂贵。在本文中，我们介绍了一个近似模型的基础上，物理学，物理学和信息科学，提出了用于机器学习应用程序中，必须进行大量的子模拟。特别是，我们专注于学习阶段的机器学习应用，并认为我们的模型与物理学足够接近，尽管它具有近似的性质，但可以促进通过机器学习解决方案来探索上述折叠机制。我们特别强调的能量流（功率）在折叠过程中的分子内的探索，能量标度不变性（阈值以上）的可能性，在展开状态的残留信息作为有吸引力的目标，这样的机器语言分析，和统计分析的合奏折叠微步骤。
2018-11-19 physics.bio-ph q-bio.BM
Folding of guanine quadruplex molecules -- funnel-like mechanism or kinetic partitioning? An overview from MD simulation studies
背景：鸟嘌呤四链体（GQ）在许多细胞过程中起着重要作用，并作为药物靶点而备受关注。与许多结构研究的可用性相反，对GQ折叠的了解仍然有限。审查范围：我们回顾了最近的分子动力学（MD）模拟研究的GQ的折叠，重点支付给人类端粒DNA GQ。我们解释的基本原则和限制的所有类型的MD方法用于研究展开和折叠的方式访问非专业人士。我们讨论了G-发夹，G-三链体和替代GQ中间体在折叠过程中的潜在作用。我们认为，在一般情况下，GQs的折叠是从根本上不同的漏斗状折叠的小快速折叠蛋白质，可以最好地描述动力学分区（KP）机制。KP是至少两种（但通常是许多）分离良好且结构不同的构象集合之间的竞争。主要结论：KP机制是唯一合理的方法来解释实验报告长时间尺度的GQ折叠和长寿命的子状态的存在。GQ的自由能景观的自然划分的一个重要部分来自于GQ形成序列在它们的G束中填充大量顺-反模式的能力。GQ的KP的极端复杂性通常阻止仅使用几个序参数或集合变量来适当地描述折叠景观。一般意义：我们调和现有的计算和实验研究的GQ折叠和制定基本原则表征GQ折叠景观
2016-12-18 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
RNA under Tension: Folding Landscapes, Kinetic Partitioning Mechanism, and Molecular Tensegrity
非编码RNA序列在控制许多细胞功能中发挥着重要作用，因此需要定量详细了解其复杂的构象动力学。在这个角度来看，我们首先表明，单分子拉实验与理论和模拟相结合时，可以用来定量探索折叠景观的核酸发夹，核糖开关与三级相互作用。核糖开关是一种非编码RNA元件，通过响应代谢物的结合而经历动态构象变化来控制基因表达，核糖开关的应用导致了RNA组装由分离螺旋的稳定性决定的组织原理。我们还指出了单分子拉伸实验的局限性，分子延伸作为唯一可访问的参数，在提取RNA分子折叠景观的关键参数。
2012-11-28 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Sign Gradient Descent Algorithms for Kinetostatic Protein Folding
针对KCM框架下蛋白质三维折叠构象预测问题，提出基于符号梯度下降的迭代算法，以更快、更鲁棒地收敛到自由能局部极小值，并通过骨架链折叠动力学仿真验证有效性。
2023-08-14 cs.SY eess.SY math.OC
Thermodynamics of a model for RNA folding
本文分析了G. Vernizzi，H. Orland，A. Zee（在{ \it Phys. Rev. Lett.} { \bf 94}（2005）168103）。该模型由一个单一的味道的基础分子链与灵活的骨干和所有可能的配对相互作用同样允许。通过在每个链位点引入$N \times N$厄米特随机矩阵模型，并将这些模型的费曼图与分子的空间构型相关联，可以有效地研究模型的空间假结结构.我们得到了系统配分函数的拓扑展开式的精确表达式。我们计算了自由能、比热、纠缠和化学势的精确和渐近表达式，并研究了它们随温度的变化。我们的结果与$1/N$作为溶液中$\rm{Mg}^{++}$浓度的量度的解释一致。
2008-12-01 q-bio.BM
Exploring the energy landscape of biopolymers using single molecule force spectroscopy and molecular simulations
近年来，单分子力技术通过允许我们观察和操纵单个蛋白质和核酸的动力学，为破译生物聚合物的折叠景观开辟了一条新途径。在单分子力实验中，采用合理的理论模型和分子模拟对测量结果进行定量分析比其他任何领域都更重要。本章简要介绍了力力学的基本理论和基于自组织聚合物（SOP）模型的分子模拟技术，讨论了单分子力谱（SMFS）实验中的各种问题，包括牵拉速度依赖的去折叠路径、能量景观粗糙度的测量、光镊中分子手柄对测量和分子运动的影响，以及在强制淬火条件下生物聚合物的折叠动力学。
2010-09-20 q-bio.BM
Coupled dynamics of RNA folding and nanopore translocation
结构化的RNA或DNA分子通过狭窄的孔的移位需要打开所有的碱基对。在这里，我们研究的动力学易位和碱基配对理论之间的相互作用，使用动力学蒙特卡罗模拟和分析方法。我们发现，在基态不发生的碱基对的瞬时形成可以显着加快易位。
2005-09-29 cond-mat.soft q-bio.BM
Quadratic Optimization-Based Nonlinear Control for Protein Conformation Prediction
预测蛋白质分子的最终折叠结构并模拟其折叠途径对于设计病毒药物和在分子水平上研究阿尔茨海默氏症等疾病至关重要。为此，本文研究了在避免折叠过程中的高熵损失路径的约束下的蛋白质构象预测问题。利用蛋白质分子基于动态顺应性（KCM）的非线性动力学模型，将蛋白质构象预测问题转化为一个二次规划（QP）的逐点最优控制综合问题.结果表明，在蛋白质折叠文献中的KCM扭矩可以用来定义一个参考向量场的基于QP的控制生成问题。所得到的动静态控制扭矩输入将接近基于KCM的参考矢量场，并保证受到预定界限的约束;因此，在折叠期间避免了高熵损失路线，同时分子的能量降低。
2021-04-27 cs.SY eess.SY math.OC
Frustration, function and folding
天然蛋白质分子是特殊的聚合物。这些物体显然是由随机的氨基酸串编码的，它们执行着明确的物理任务，而这些任务是很难通过简单的偶然发现的。精确的折叠、特异性结合、强大的催化作用是大多数多肽不显示的基本化学活性的例子，并且被认为是蛋白质自然历史的结果。功能是生物学中的一个真正概念，是进化的核心，经常与物理限制相冲突。在一个循环系统中，找出不同目标之间的挫折感，可以让我们对塑造生物信息编码的机会和必要性有一个基本的认识。
2017-10-06 q-bio.BM
Combinatorial analysis of interacting RNA molecules
近年来，一些最小自由能折叠算法被提出来用于预测两个相互作用的RNA分子的连接结构。它们的折叠目标是相互作用结构，其可以表示为具有两个在彼此顶部水平绘制的主链的图，使得（1）分子内和分子间键是非交叉的，并且（2）没有“之字形”构型。本文研究了弧长至少为4且内外叠层长度至少为2（无孤立弧）的节理结构。本文的核心思想是考虑一种新的形状，基于这种形状，可以通过符号枚举来导出关节结构。我们的研究结果意味着简单的渐近公式的联合结构的数量惊人的小指数增长性率。它们在设计RNA-RNA相互作用的预测算法的上下文中是感兴趣的。
2010-06-21 math.CO q-bio.BM q-bio.QM
RNAiFold 2.0: A web server and software to design custom and Rfam-based RNA molecules
RNA反向折叠的几种算法已被用于设计合成的核糖开关、核酶和温控开关，其活性已被实验验证。RNAiFold软件在逆折叠方法中是独特的，因为使用（穷举）约束编程而不是启发式方法。因此，RNAiFold可以生成折叠成目标结构的所有序列，或者确定没有解决方案。RNAiFold 2.0是对RNAiFold 1.0的彻底改造，从现已不存在的COMET语言重写为C++。新代码通过提供用户友好的管道来设计具有给定Rfam家族功能的合成结构，从而适当地扩展了其前身的功能。此外，新软件支持氨基酸限制，即使是在不同的阅读框从重叠的编码序列翻译的蛋白质;此外，结构相容性/不相容性的限制已经扩大。通过这些功能，RNAiFold 2.0允许用户设计单个RNA分子以及两个RNA分子的杂交复合物。Web服务器、源代码和Linux二进制文件可在http://bioinformatics.bc.edu/clotelab/RNAiFold2.0上公开访问
2015-05-15 q-bio.BM
Extracting folding landscape characteristics of biomolecules using mechanical forces
近年来，单分子力谱技术开辟了一条新的途径来提供生物分子的复杂能量景观。在这一领域，采用合理的理论模型对数据进行定量分析，在解释数据和预测实验结果方面发挥了重要作用。在这里，我们解释了如何通过使用温度作为力谱中生物分子机械展开的变量，可以测量能量景观的粗糙度，而无需对潜在的反应坐标进行任何假设。对能量景观的其他方面的估计，如自由能垒或过渡态（TS）位置，可能取决于用于分析实验数据的精确模型。我们说明了固有的困难，在获得的过渡态的位置从加载速率或力依赖的展开速率。由于过渡态会随着力或加载速率的变化而移动，这让人想起哈蒙德效应，因此通常很难反转实验数据。TS位置对力的独立性仅适用于脆性或硬的生物分子，而TS位置变化很大，如果分子是软的或塑性的。最后，我们讨论了善良的末端到末端的距离（或拉）坐标的分子作为替代反应坐标的情况下，如力诱导的配体解结合从门控分子受体以及力淬火重折叠的RNA发夹。
2015-01-14 cond-mat.soft q-bio.BM
Improving signal-to-noise resolution in single molecule experiments using molecular constructs with short handles
我们研究展开/折叠力动力学的DNA发夹展示两个和三个国家与新设计的短dsDNA手柄（29 bp）使用光镊。我们展示了如何更高的刚度的分子设置适度增强的信噪比（SNR）在跳跃实验相比，传统的长柄结构（约700 bp）。较短的构建体导致较高SNR的信号和较慢的折叠/解折叠动力学，从而有助于检测否则快速的结构转变。一种新的分析的弹性性能的分子设置，高带宽测量力波动沿折叠分支的基础上，揭示了最高的SNR，可以实现与短手柄是潜在的限制由显着减少的有效持久性长度和拉伸模量的短接头复合物。
2011-05-24 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Water and molecular chaperones act as weak links of protein folding networks: energy landscape and punctuated equilibrium changes point towards a game theory of proteins
水分子和分子伴侣有效地帮助蛋白质折叠过程。在这里，我们描述了他们的行动的背景下的能量和拓扑网络的蛋白质。在能量方面，水和分子伴侣被认为可以降低各种局部能量最小值之间的活化能，平滑能量景观，从构象陷阱中拯救错误折叠的蛋白质并稳定其天然结构。在动力学方面，水和分子伴侣可以使间断平衡的构象变化不那么间断，并帮助蛋白质松弛。最后，水和分子伴侣可能有助于蛋白质-大分子相互作用过程中多种能量景观的融合。我们还讨论了引入蛋白质游戏来缩小蛋白质与另一种大分子结合时的能量景观的可能性。水和分子伴侣都提供了一组扩散的快速波动的弱链接（低亲和力和低概率相互作用），这使得所有这些陈述都可以推广到众多的网络。
2005-04-22 q-bio.BM
Single-molecule stochastic resonance
随机共振是动力系统中的一种常见现象。它包括随机噪声辅助下系统响应的放大和优化。在这里，我们进行了第一次实验研究SR在单一的DNA发夹，表现出合作折叠/展开过渡的作用下施加的振荡机械力与光镊。通过改变力振荡的频率，我们研究了在周期性驱动的自由能势中DNA发夹的折叠/去折叠动力学。我们测量了几个SR量化器在不同条件下的实验装置，如陷阱刚度和长度的分子手柄用于单分子操作。我们发现，信噪比（SNR）的测量波动的DNA发夹的分子延伸的光谱密度是一个很好的量化的SR。SNR的频率依赖性表现出一个峰值的共振匹配条件下给出的频率值。最后，我们进行了实验，显示如何SR可能是有用的，以提高检测低信噪比的构象分子转换的短发夹。
2012-12-11 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Dynamic force spectroscopy of DNA hairpins. II. Irreversibility and dissipation
我们研究了在机械力作用下，单分子以两态方式协同折叠/展开的不可逆性和耗散。我们应用路径热力学推导出两态系统的平均耗散功和平均跳跃数的解析表达式。它示出了如何这些数量只依赖于两个参数，其特征在于折叠/展开动力学的分子：脆弱性和共存跳跃率。后者必须重新调整，以考虑到适当的实验设置。最后，我们在一个专门设计的DNA发夹结构中进行了光镊拉伸实验，该发夹结构显示了两态合作折叠。然后，我们使用这些实验结果来验证我们的理论预测。
2009-02-20 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Generalized Iterative Annealing Model for the action of RNA chaperones
由于RNA分子的崎岖景观，它们的折叠由动力学分配机制描述，根据该机制，只有一小部分（$ϕ_F$）达到折叠状态，而剩余部分的分子被动力学地捕获在错误折叠的中间体中。从错误折叠状态到天然状态的转变可能远远超过生物学相关时间。因此，RNA在体内的折叠通常是由蛋白质辅因子，称为RNA分子伴侣，可以拯救RNA从大量的错误折叠的结构。我们考虑两个模型，基于化学动力学和化学主方程，描述辅助折叠。在被动模型中，适用于I类底物，错误折叠的结构与RNA分子伴侣单独的瞬时相互作用足以使错误折叠的结构不稳定，从而熵降低折叠的障碍。为了使这种机制有效，折叠的RNA和蛋白质辅因子之间的中间核糖核蛋白（RNP）复合物应该具有最佳稳定性。我们还引入了一个活性模型（适用于具有小$ϕ_F$的严格底物），该模型解释了最近关于CYT-19对I组内含子核酶作用的实验结果，表明RNA伴侣不会区分错误折叠状态和天然状态。在主动模型中，RNA分子伴侣系统利用ATP水解的化学能反复结合和释放错误折叠和折叠的RNA，导致天然状态的产量大幅增加。这里概述的理论表明，与实验一致，在稳定状态下，本征态不会以单位概率形成。
2013-06-17 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
MolGenSurvey: A Systematic Survey in Machine Learning Models for Molecule Design
George Mason University（乔治梅森大学）；Georgia Institute of Technology（佐治亚理工学院）；University of Illinois at Urbana-Champaign（伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校）；Mila - Université de Montréal（米拉 - 蒙特利尔大学）
分子设计是分子科学中的一个基本问题，在药物发现、材料科学等许多领域都有重要的应用。然而，由于搜索空间很大，人类专家不可能在湿实验室实验中枚举和测试所有分子。近年来，随着机器学习方法特别是生成式方法的迅速发展，利用机器学习模型生成候选分子的分子设计取得了很大进展。在本文中，我们系统地回顾了分子设计的机器学习模型中最相关的工作。我们首先简要回顾了主流的分子特征化和表示方法（包括一维字符串、二维图形和三维几何）和一般生成方法（深度生成和组合优化方法）。然后根据问题的设置，包括输入、输出类型和目标，将现有的分子设计问题归纳为几个方面。最后，我们总结了开放的挑战，并指出未来的机会，机器学习模型的分子设计在现实世界中的应用。
2022-03-28 cs.CE cs.LG q-bio.BM
PyMOLfold: Interactive Protein and Ligand Structure Prediction in PyMOL
PyMOLfold是一个开源PyMOL插件，通过集成ESM3等AI模型实现蛋白质及配体结构预测与可视化，让用户能在同一平台内完成序列输入、折叠预测与3D结构探索。
2025-02-01 q-bio.BM
Molecular Dynamics Simulations of Cytochrome c un-folding in AOT Reverse Micelles: the first steps
本文用分子动力学模拟研究了马细胞色素c在反胶束中的还原态。在Wo = [H2O]/[AOT] = 5.5和9.1的水含量下构建两种尺寸的RM。我们的研究结果表明，蛋白质的二级结构和血红素构象都依赖于胶束水化。在低水合作用下，蛋白质结构和血红素部分保持稳定，而在高水含量下，蛋白质变得不稳定并开始展开。在Wo = 9.1时，根据X射线结构，构象变化主要集中在蛋白质环和血红素部分周围，在那里我们观察到血红素裂隙的部分开放。这些研究结果表明，在我们的时间窗口（10 ns）内，在血红素水平上观察到的结构变化是蛋白质变性过程的第一步，在胶束溶液中进行实验描述。此外，AOT分子的特异性结合的几个赖氨酸残基的蛋白质被发现只有在小尺寸RM。
2009-11-26 physics.bio-ph q-bio.BM
UMA-Inverse: Ligand-Conditioned Protein Inverse Folding with a Distogram-Supervised Dense Pair Encoder
研究旨在设计结合特定配体的蛋白质序列，提出UMA-Inverse模型，用密集对表示编码器取代LigandMPNN的稀疏图主干，该模型紧凑，在界面恢复率上略落后于LigandMPNN，但能表征密集编码器对配体信息的分布。
2026-07-10 q-bio.BM
Hidden Complexity in the Isomerization Dynamics of Holliday Junctions
生物分子崎岖的能量景观的一个合理的结果是，功能上胜任的折叠状态可能不是唯一的，因为通常假设。事实上，最近已经在单分子实验中确定了酶和核酶在折叠条件下的动力学中的分子间变化。然而，所观察到的复杂行为的系统量化和结构起源仍然难以捉摸。即使对于霍利迪结（HJ）中异构化动力学的相对简单的情况，分子不均匀性也持续了很长的观察时间（Tobs ~ 40秒）。在这里，使用玻璃物理和互补聚类分析的概念，我们提供了一个定量的方法来分析的smFRET数据探测异构化HJ动力学。我们发现，遍历的HJ动力学被有效地打破，作为一个结果，HJs的构象空间被分割成一个折叠网络的动力学断开集群。虽然异构化动力学在每个集群中迅速发生，如果相关的构象空间是完全采样，不同的模式属于不同的集群的时间序列不相互转换的TOBS。理论表明，持久的异质性的HJ动力学是一个后果的内部multiloops与不同的大小和灵活性冻结的Mg 2+离子。退火实验使用Mg 2+脉冲，改变Mg 2+浓度从高到低到高的值借支持这一想法，明确表明，相互转换可以驱动不同的模式之间的轨迹。
2012-11-04 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Experimental measurement of binding energy, selectivity and allostery using fluctuation theorems
结合反应的热力学本体测量严格依赖于质量作用定律的有效性和稀溶液的假设。然而，重要的生物系统，如变构配体受体结合，大分子拥挤，或错误折叠的分子可能不遵循这一基本规律，并需要一个特定的反应模型。在这里，我们介绍了一个波动定理配体结合和实验方法，使用单分子力谱，以确定结合能，选择性和变构的核酸，蛋白质和肽在一个模型独立的方式。这项工作将涨落定理的应用扩展到单分子折叠反应之外，桥接了小系统的热力学和化学平衡的基本定律。
2017-03-30 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
