CogMol: Target-Specific and Selective Drug Design for COVID-19 Using Deep Generative Models
IBM Research（IBM研究院）；MIT-IBM Watson AI Lab（MIT-IBM沃森人工智能实验室）；IBM Research Europe（IBM欧洲研究院）
SARS-CoV-2的新性质要求开发有效的从头药物设计方法。在这项研究中，我们提出了一个端到端的框架，名为CogMol（受控分子生成），用于设计新的药物样小分子，以高亲和力和脱靶选择性靶向新型病毒蛋白。CogMol结合了分子SMILES变分自编码器（VAE）的自适应预训练和高效的多属性受控采样方案，该方案使用来自在潜在特征上训练的属性预测器的指导。为了为看不见的病毒靶点生成新型和最佳的药物样分子，CogMol利用蛋白质-分子结合亲和力预测器，该预测器使用SMILES VAE嵌入和从大型语料库中无监督学习的蛋白质序列嵌入进行训练。将CogMol框架应用于三种SARS-CoV-2靶蛋白：主蛋白酶、刺突蛋白的受体结合结构域和非结构蛋白9复制酶。当与训练数据相比时，所产生的候选物在分子和化学支架水平上都是新颖的。CogMol还包括用多任务毒性分类器评估母体分子及其代谢物毒性的计算机筛选、用化学逆合成预测器评估合成可行性以及用对接模拟评估靶结构结合。对接揭示了所产生的分子与靶蛋白结构的有利结合，其中87- 95%的高亲和力分子显示出<-6kcal/mol的对接自由能。与批准的药物相比，大多数设计的化合物显示出低的母体分子和代谢物毒性和高的合成可行性。总之，CogMol处理具有高靶标特异性和选择性的可合成、低毒、药物样分子的多约束设计，并且不需要对框架或靶标结构信息进行靶标依赖性微调。
2020-06-24 cs.LG q-bio.QM stat.ML
Manifold-Constrained Nucleus-Level Denoising Diffusion Model for Structure-Based Drug Design
California Institute of Technology（加州理工学院）；University of California Berkeley（加州大学伯克利分校）；Alibaba DAMO Academy（阿里巴巴达摩院）；Max Planck Institute for Intelligent Systems（马克斯·普朗克智能系统研究所）；University of Toronto（多伦多大学）；University of Ottawa（渥太华大学）
本文提出 NucleusDiff，通过在原子核与流形之间施加距离约束来建模核与电子云相互作用，从而减少药物设计中的分离违规，并在 CrossDocked2020 和 COVID-19 靶点上显著降低违规率、提升结合亲和力。
2024-09-30 cs.AI cs.LG q-bio.BM
FuseDiff: Symmetry-Preserving Joint Diffusion for Dual-Target Structure-Based Drug Design
Sun Yat-sen University（中山大学）；Renmin University of China（中国人民大学）；Tsinghua University（清华大学）
FuseDiff通过端到端扩散模型联合生成双目标结合姿态，保留对称性并实现高精度药物设计。
2026-09-09 cs.LG
Molecule Generation for Target Protein Binding with Hierarchical Consistency Diffusion Model
The Hong Kong University of Science and Technology（香港科技大学）；Shenzhen Bay Laboratory（深圳湾实验室）
针对3D分子生成在有效性和可靠性上的不足，提出分层扩散模型AMDiff，整合原子与基序多视图联合训练并引入结合位点条件，显著提升了针对目标蛋白口袋的分子生成有效性与新颖性，加速药物发现。
2025-03-02 cs.LG
Generating 3D Molecules Conditional on Receptor Binding Sites with Deep Generative Models
University of Pittsburgh（匹兹堡大学）
基于结构的药物发现的目标是找到与给定靶蛋白结合的小分子。深度学习已被用于生成具有某些化学信息学特性的药物样分子，但尚未应用于通过对蛋白质-配体结合相互作用的条件分布进行采样来生成预测与蛋白质结合的3D分子。在这项工作中，我们首次描述了一种深度学习系统，用于生成以受体结合位点为条件的3D分子结构。我们使用条件变分自动编码器来处理这个问题，该编码器在交叉对接的蛋白质-配体结构的原子密度网格表示上训练。我们应用原子拟合和键推断程序来构建有效的分子构象从生成的原子密度。我们评估所产生的分子的特性，并证明它们在突变受体上发生显着变化。我们还使用采样和插值技术探索生成模型所学习的潜在空间。这项工作为通过深度学习从蛋白质结构中端到端预测稳定的生物活性分子打开了大门。
2022-01-26 cs.LG q-bio.QM
DTIAM: A unified framework for predicting drug-target interactions, binding affinities and activation/inhibition mechanisms
Central South University（中南大学）；University of Helsinki（赫尔辛基大学）
DTIAM是一个统一框架，通过自监督预训练学习药物和靶点表示，预测相互作用、结合亲和力及激活/抑制机制，在冷启动场景中性能优于现有方法，并展现出强泛化能力。
2023-12-23 cs.LG q-bio.BM
Building explainable graph neural network by sparse learning for the drug-protein binding prediction
Luddy School of Informatics, Computing, and Engineering, Indiana University Bloomington（印第安纳大学伯明顿分校勒迪信息学、计算与工程学院）；School of Medicine, Indiana University（印第安纳大学医学院）
本文提出SLGNN，将稀疏学习与基于化学子结构的图表示及广义融合lasso消息传递结合，识别药物-蛋白质结合中化学有效且预测力更强的关键结构。
2023-08-27 cs.LG q-bio.BM
Drug-target affinity prediction method based on consistent expression of heterogeneous data
Georgia Institute of Technology（佐治亚理工学院）
药物发现的第一步是寻找对特定靶点具有药物活性的药物分子部分。因此，研究药物靶蛋白与化学小分子之间的相互作用至关重要。然而，传统的发现潜在药物小分子的实验方法是劳动密集型和耗时的。目前有很多兴趣建立计算模型，以筛选小的药物分子使用药物分子相关的数据库。在本文中，我们提出了一种使用深度学习模型预测药物-靶标结合亲和力的方法。该方法利用改进的GRU和GNN分别从药物-靶点蛋白质序列和药物分子图谱中提取特征，得到其特征向量。组合的载体被用作药物-靶标分子对的载体表示，然后被馈送到完全连接的网络中以预测药物-靶标结合亲和力。该模型在DAVIS和KIBA数据集上预测药物-靶标结合亲和力的准确性和有效性。
2022-11-13 cs.LG q-bio.BM
EquiBind: Geometric Deep Learning for Drug Binding Structure Prediction
Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）
预测类药物分子如何与特定蛋白质靶点结合是药物发现的核心问题。一个非常快速的计算结合方法将使关键的应用，如快速虚拟筛选或药物工程。现有的方法是计算昂贵的，因为它们依赖于大量的候选人采样加上评分，排名和微调步骤。我们使用EquiBind挑战这种范式，这是一种SE（3）-等变几何深度学习模型，对i）受体结合位置（盲对接）和ii）配体的结合姿势和方向进行直接预测。与传统和最新的基准相比，EquiBind实现了显著的速度提升和更好的质量。此外，我们展示了额外的改进时，它与现有的微调技术的成本增加了运行时间。最后，我们提出了一种新的和快速的微调模型，调整扭转角的配体的可旋转键的基础上封闭形式的全局最小值的冯米塞斯角距离到一个给定的输入原子点云，避免以前昂贵的差分进化策略的能量最小化。
2022-06-04 cs.LG q-bio.BM
Hierarchical Graph Representation Learning for the Prediction of Drug-Target Binding Affinity
Huazhong Agricultural University（华中农业大学）；College of Informatics, Huazhong Agricultural University（华中农业大学信息学院）
药物-靶点结合亲和力（DTA）的确定在药物发现过程中受到越来越多的关注，因为它比二元相互作用预测更具体。最近，已经提出了许多基于深度学习的计算方法来预测药物和靶标之间的结合亲和力，这些方法受益于它们令人满意的性能。然而，以往的工作主要集中在药物和靶标的生物学特征和化学结构的编码，缺乏利用药物-靶标亲和网络的基本拓扑信息。本文提出了一种新的层次图表示学习模型HGRL-DTA，用于药物-靶标结合亲和力的预测。我们的模型的主要贡献是建立一个分层的图学习架构，将药物/靶分子的内在属性和药物-靶对的拓扑亲和力。在这个架构中，我们采用了一个消息广播机制来整合从全局级亲和图和局部级分子图中学习到的层次表示。此外，我们设计了一个基于相似性的嵌入映射，以解决冷启动问题的推断表示看不见的药物和目标。在不同场景下的综合实验结果表明，HGRL-DTA显着优于国家的最先进的模型，并显示出更好的模型泛化所有的场景。
2022-03-22 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Recent progress in molecular simulation methods for drug binding kinetics
由于药物-靶标结合动力学对药物功效的贡献，因此开发预测药物-靶标结合动力学参数的方法具有高度的兴趣。在审查期间，开发了各种基于增强采样分子动力学模拟的方法，用于计算药物-靶标结合动力学和研究结合和解结合机制。在这里，我们评估这些方法的性能，详细考虑两个基准系统：突变体T4溶菌酶-配体复合物和一大套N-HSP 90-抑制剂复合物。结果表明，一些模拟方法已经可以有效地应用于药物发现或铅优化程序，但更高质量的实验基准数据集的进一步研究是必要的，以改善和验证计算方法。
2020-05-24 q-bio.BM q-bio.QM
Site4Drug: Predicting Drug-Binding Target Sites with an AI Agent
University of California, San Diego（加州大学圣地亚哥分校）
提出Site4Drug，一种模态感知的靶点发现智能体，通过整合拓扑、亲水性、翻译后修饰等证据，输出带约束、风险标记和决策日志的可靶向区域排名列表，并自动推荐结合模态。
2026-06-01 cs.LG q-bio.BM
A 3D Generative Model for Structure-Based Drug Design
Helixon Research（赫利克森研究公司）；University of Illinois Urbana-Champaign（伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校）；Peking University（北京大学）
我们研究了基于结构的药物设计中的一个基本问题--产生与特定蛋白质结合位点结合的分子。虽然我们已经见证了深度生成模型在药物设计中的巨大成功，但现有的方法大多是基于字符串或基于图形的。它们受到缺乏空间信息的限制，因此无法应用于基于结构的设计任务。特别是，这些模型没有或很少了解分子如何在3D空间中与其靶蛋白相互作用。在本文中，我们提出了一个三维生成模型，生成分子给定一个指定的三维蛋白质结合位点。具体来说，给定一个结合位点作为3D上下文，我们的模型估计原子在3D空间中出现的概率密度-更有可能有原子的位置将被分配更高的概率。为了生成3D分子，我们提出了一种自回归采样方案--原子从学习的分布中顺序采样，直到没有新原子的空间。结合这种采样方案，我们的模型可以生成有效的和多样的分子，这可能适用于各种基于结构的分子设计任务，如分子采样和连接子设计。实验结果表明，从我们的模型中采样的分子表现出高的结合亲和力的特定目标和良好的药物性质，如药物相似性，即使该模型没有明确优化。
2022-11-12 cs.LG q-bio.BM
Widely Used and Fast De Novo Drug Design by a Protein Sequence-Based Reinforcement Learning Model
West China Hospital, Sichuan University（四川大学华西医院）；University of Gothenburg（哥德堡大学）；The Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences (Zhejiang Cancer Hospital)（中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院））；Institute of Basic Medicine and Cancer (IBMC), Chinese Academy of Sciences（中国科学院基础医学与肿瘤研究所（IBMC））
从头分子设计为探索大的化学空间提供了便利，从而加速了药物发现。基于结构的从头方法可以通过将药物-靶标相互作用纳入深度生成架构来克服活性配体的数据稀缺性。然而，这些策略被实验确定的蛋白质或复杂结构的一小部分所验证。此外，由于分子和蛋白质的3D表示，分子生成的成本在计算上是昂贵的。在这里，我们展示了一个广泛使用的和快速的基于蛋白质序列的强化学习（RL）模型用于药物发现。在生成模型中，奖励组件之一，结合亲和力预测，是基于一维蛋白质序列和分子SMILES。作为概念验证，RL模型被用于设计四个目标的分子。通过QSAR和分子对接验证，所合成的化合物具有生物活性。我们还发现，生成的分子的性能取决于结合预测器的数据源训练的选择。此外，药物设计的激酶没有任何实验结构，CDK 20，我们的模型进行了研究。仅用1D蛋白质序列作为输入，基于AlphaFold预测的结构，产生的新化合物显示出有利的结合亲和力。
2022-08-14 cs.LG q-bio.BM
Improving detection of protein-ligand binding sites with 3D segmentation
Institute of Biochemistry and Biophysics, Polish Academy of Sciences（波兰科学院生物化学与生物物理研究所）；University of Warsaw（华沙大学）
近年来，机器学习（ML）在生物和化学信息学领域掀起了一场风暴，为与蛋白质序列、结构和相互作用分析相关的大量问题提供了新的解决方案。ML技术，特别是深度神经网络，被证明比经典模型更有效，例如预测分子复合物的结合亲和力。在这项工作中，我们研究了药物发现过程的早期阶段-在蛋白质表面上发现可药用口袋，这些口袋随后可用于设计活性分子。为此，我们开发了一个三维全卷积神经网络的结合位点分割能力。我们的解决方案具有很高的预测精度，并提供直观的结果表示，这使得它很容易纳入药物发现项目。该模型的源代码以及大多数常见用例的脚本都可以在http://gitlab.com/cheminfIBB/kalasanty上免费获得
2020-03-28 cs.LG q-bio.BM
FusionDTI: Fine-grained Binding Discovery with Token-level Fusion for Drug-Target Interaction
School of Computing Science（计算科学学院）；School of Cancer Sciences（癌症科学学院）；Cancer Research UK Scotland Institute（英国癌症研究苏格兰研究所）；University of Glasgow（格拉斯哥大学）
本文提出 FusionDTI，通过 token 级融合、SELFIES、结构感知词汇及预训练编码器建模细粒度药物-蛋白结合，在三个基准上优于七种基线并可提示结合位点。
2025-09-28 cs.AI cs.LG q-bio.BM
HCAF-DTA: drug-target binding affinity prediction with cross-attention fused hypergraph neural networks
School of Mathematics, University of Hunan（湖南大学数学学院）
本文提出HCAF-DTA模型，通过融合超图与图神经网络提取药物子结构特征，结合ESM预测的残基接触图构建蛋白质加权图，并利用双向多头交叉注意力机制建模分子间相互作用，在Davis和KIBA数据集上取得了优于现有方法的结合亲和力预测性能。
2025-04-02 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Drug Repurposing Targeting COVID-19 3CL Protease using Molecular Docking and Machine Learning Regression Approach
Pakistan Institute of Engineering & Applied Sciences（巴基斯坦工程与应用科学研究院）
本研究针对COVID-19治疗候选药物不足的问题，结合分子对接与机器学习回归方法靶向SARS-CoV-2的3CL蛋白酶，从5903种已获批药物中筛选出6种潜在重定位药物，为COVID-19治疗药物研发提供参考。
2024-06-23 cs.LG q-bio.BM
Molecular docking and binding mode analysis of selected FDA approved drugs against COVID-19 selected key protein targets: An effort towards drug repurposing to identify the combination therapy to combat COVID-19
COVID-19的出现严重损害了抗病毒和抗生素药物的库存。药物发现是一个多步骤的过程，失败率高，成本高，并且将新分子开发成临床候选药物需要大约10-12年。另一方面，药物再利用也被称为旧药物用于新用途，是一种有吸引力的替代方法，用于FDA批准的上市药物或研究药物的新应用。在目前COVID-19引发的疫情下，重新利用现有FDA批准的药物正成为一线治疗方法。这种高度传染性疾病和急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）的病原体具有高度的核苷酸相似性。因此，许多现有的病毒靶标在结构上预计与SARS-CoV相似，并且可能被相同的化合物抑制。在这里，我们选择了三种病毒关键蛋白，基于它们在病毒生命周期中的重要作用：ACE 2（有助于进入人类宿主），病毒非结构蛋白RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）NSP 12和NSP 16，有助于复制，以及病毒潜伏期（免疫入侵）。FDA批准的药物氯喹（CQ），羟氯喹（HCQ），瑞德西韦（RDV）和阿比朵尔（ABD）正在成为对抗COVID-19的有希望的药物。我们的对接研究背后的假设是确定这些药物的结合亲和力，并确定在其作用机制中起关键作用的关键氨基酸残基。对接研究通过Autodock和在线COVID-19对接服务器进行。需要对广泛的FDA批准的药物进行进一步研究，包括更多的蛋白质靶点、分子动力学研究、体外和体内生物学评价，以确定靶向病毒生命周期各个阶段的联合…
2020-04-14 q-bio.BM
Structure-Aware Contrastive Learning with Fine-Grained Binding Representations for Drug Discovery
Department of Health Technology and Informatics, The Hong Kong Polytechnic University（健康科技与信息学系，香港理工大学）；Department of Nuclear Medicine and PET, Hong Kong Sanatorium and Hospital（核医学与PET部，香港疗养院及医院）；Nuclear Medicine Unit, Department of Diagnostic and Interventional Radiology, Queen Elizabeth Hospital（核医学科，诊断与介入放射科，伊丽莎白女王医院）
本文提出了一种结合结构先验的基于序列的药物-靶点相互作用预测框架，通过细粒度绑定表示提升预测鲁棒性，并在多个基准测试中取得优异性能。
2026-01-26 cs.AI cs.LG q-bio.BM
APObind: A Dataset of Ligand Unbound Protein Conformations for Machine Learning Applications in De Novo Drug Design
International Institute of Information Technology, Hyderabad（海得拉巴国际信息技术学院）
蛋白质-配体复合物结构已被用于设计基准机器学习方法，其执行与药物设计相关的重要任务，例如受体结合位点检测、小分子对接和结合亲和力预测。然而，这些方法通常仅在蛋白质的配体结合（或全）构象上训练，因此当蛋白质结构处于其天然未结合构象（或apo）时不能保证良好地执行，所述天然未结合构象通常是新鉴定的受体可用的构象。其主要原因是结合位点的局部结构通常在配体结合时改变。为了便于解决这个问题，我们提出了一个名为APObind的数据集，旨在提供PDBbind数据集中存在的蛋白质的apo构象，PDBbind数据集是一个用于药物设计的流行数据集。此外，我们还探索了特定于该数据集上三个用例的方法的性能，通过这些方法，证明了在APObind数据集上验证它们的重要性。
2021-08-25 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Recent advances in computational methods for studying ligand binding kinetics
结合动力学参数可以与药物疗效相关，这导致了近年来各种计算方法的发展，用于预测结合动力学速率并深入了解蛋白质-药物结合途径和机制。在这篇综述中，我们介绍和比较最近开发的计算方法，并应用于两个系统，胰蛋白酶-苯甲脒和激酶抑制剂复合物。涉及分子动力学模拟或机器学习中的增强采样的方法不仅可用于预测动力学速率，而且可用于揭示调节停留时间、选择性和对突变的耐药性的持续时间的因素。强调了需要较少计算时间来进行预测的方法，并提出了减少计算动力学速率误差的建议。
2022-09-26 q-bio.BM
From protein binding to pharmacokinetics: a novel approach to active drug absorption prediction
由于其固有的复杂性，主动转运是口服吸收特性预测的一个里程碑。我们提出了一种新的方法载体介导的药物吸收参数计算的基础上完全不同的范式QSPR。我们利用最近出现的想法，分子活动对一个大的蛋白质集可以用于预测的生物效应，并进行了大规模的数字对接的药物样化合物的一个大的多样化的蛋白质集。因此，我们首次确定了一种蛋白质，其结合与许多活性吸收化合物的肠道渗透性密切相关。虽然该蛋白不是转运蛋白，但我们推测它具有与重要的肠道转运蛋白相似的结合位点力场。这一观察有助于我们改进被动吸收模型，通过加入与转运蛋白相关的非线性通量，获得主动转运的定量模型。这项研究表明，结合数据的一个足够有代表性的蛋白质组可以作为一个基础，为给定的化合物的主动吸收预测。
2008-10-15 q-bio.BM q-bio.QM
An aptamer-biosensor for azole class antifungal drugs
本报告描述了一种用于检测唑类抗真菌药物的适体的开发。采用改进的指数富集配体合成进化（SELEX）方法，寻找识别唑类抗真菌药物的DNA适体。该适体在与其靶分子结合时经历二级结构变化，如通过基于荧光各向异性的结合测量所示。使用圆二色性光谱的实验揭示了独特的双G-四链体结构，该结构对于与唑类抗真菌靶点的结合至关重要且具有特异性。创建适体官能化的石墨烯场效应晶体管（GFET）装置并用于测量唑类抗真菌剂与该表面的结合强度。总之，这种适体和支持传感平台可以为改善侵袭性真菌感染患者的治疗提供有价值的工具。
2017-08-29 physics.bio-ph q-bio.BM
In silico Prediction of Mozenavir as potential drug for SARS-CoV-2 infection via Binding Multiple Drug Targets
自2019年11月疫情开始以来，尚未发现针对SARS-CoV-2的可行药物。典型的药物发现策略需要数年的严格研发以及大量的资金投入，在当前的疫情面前是不可行的。通过分子对接和动态模拟研究，我们使用FDA批准的药物美佐那韦对抗最重要的病毒靶点，包括刺突（S）糖蛋白、跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS 2）、RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）、主蛋白酶（Mpro）、人血管紧张素转换酶2（ACE-2）和弗林蛋白酶。这些靶标对于病毒复制和感染传播至关重要，因为它们在复制/转录和宿主细胞识别中起关键作用。分子对接结果显示，抗病毒药物莫西那韦对SARS冠状病毒2型靶蛋白的亲和力强于对照药物。我们发现，莫西那韦增加了复合物的稳定性，并验证了分子对接的结果，使用分子动力学建模。弗林蛋白酶是COVID-19的靶蛋白，与其他COVID-19靶蛋白相比具有更大的结合亲和力（-12.04 kcal/mol），形成不同的氢键以及极性和疏水相互作用，这表明它可能被用作抗SARS-CoV-2的抗病毒治疗。总的来说，目前的计算机模拟结果将有助于确定后续实验研究的关键目标，这些研究可能有助于通过阻断蛋白酶弗林蛋白酶的蛋白水解活性来对抗COVID-19。
2021-06-10 q-bio.BM
PIGNet: A physics-informed deep learning model toward generalized drug-target interaction predictions
KAIST（韩国科学技术院）；HITS incorporation（HITS 公司）；KI for Artificial Intelligence, KAIST（韩国科学技术院人工智能研究院）
最近，基于深度神经网络（DNN）的药物-靶点相互作用（DTI）模型因其高精度和可负担的计算成本而备受关注。然而，在计算机药物发现的实践中，模型的泛化不足仍然是一个具有挑战性的问题。我们提出了两个关键的策略，以提高泛化的DTI模型。第一种是通过神经网络参数化的物理学方程预测原子-原子成对相互作用，并提供蛋白质-配体复合物的总结合亲和力作为它们的总和。我们通过将更广泛的绑定姿势和配体扩展到训练数据来进一步改进模型泛化。我们在2016年的评分函数比较评估（CASF）中验证了我们的模型PIGNet，证明了比以前的方法更好的对接和筛选能力。我们的物理信息策略还可以通过可视化配体亚结构的贡献来解释预测的亲和力，为进一步的配体优化提供见解。
2021-12-13 cs.LG q-bio.BM
Binding of the immunomodulatory drug Bz-423 to mitochondrial FoF1-ATP synthase in living cells by FRET acceptor photobleaching
Bz-423是一种很有前途的治疗自身免疫性疾病的新药。这种小分子与线粒体酶FoF 1-ATP合酶的亚基OSCP结合并调节其催化活性。我们研究了Bz-423与活细胞中线粒体的结合，以及FoF 1-ATP合酶中的亚基旋转（即该酶的机械化学机制）如何受到Bz-423的影响。因此，通过与荧光蛋白EGFP基因融合到γ亚基的C末端来选择性地标记该酶。利用结构照明显微镜（SIM），可以在超分辨率下对活酵母细胞中线粒体的三维排列进行成像。我们测量了摄取和结合的Cy 5标记的Bz-423衍生物的线粒体FoF 1-ATP合酶在活酵母细胞中使用FRET受体光漂白显微镜。我们的数据证实了Cy 5标记的Bz-423与活酿酒酵母细胞线粒体中酶的F1结构域的顶部结合。
2016-02-14 q-bio.BM q-bio.QM
Inductive-Associative Meta-learning Pipeline with Human Cognitive Patterns for Unseen Drug-Target Interaction Prediction
Jiangnan University（江南大学）；Hangzhou Dianzi University（杭州电子科技大学）；Hunan University（湖南大学）；Shanghai University of Medicine and Health Sciences（上海健康医学院）
针对蛋白质结构差异导致DTI模型泛化难的问题，提出受人类认知启发的归纳-联想元学习流水线BioBridge，利用有限序列数据预测未见药物-靶点相互作用，实验证明其优于现有模型。
2025-03-27 cs.AI cs.LG q-bio.BM
DeepSurf: A surface-based deep learning approach for the prediction of ligand binding sites on proteins
Information Technologies Institute, Centre for Research and Technology Hellas（希腊研究与技术中心信息技术研究所）
对蛋白质上潜在的药物结合位点的了解是发现新药的重要的初步步骤。这些领域的计算预测可以通过跟踪深度学习领域的最新重大进展以及利用适当数据的可用性来提高。本文提出了一种新的预测潜在结合位点的计算方法，称为DeepSurf。DeepSurf结合了基于表面的表示，其中许多3D体素化网格被放置在蛋白质的表面上，具有最先进的深度学习架构。在scPDB的大型数据库上进行训练后，DeepSurf在三个不同的测试数据集上展示了优异的结果，超越了所有主要的基于深度学习的竞争对手，同时获得了一系列传统的非数据驱动方法的竞争性能。
2021-02-16 cs.LG q-bio.BM
Predicting biomolecular binding kinetics: A review
生物分子结合动力学包括结合（kon）和解离（koff）速率，是小分子药物、肽和抗体的治疗设计的关键参数。值得注意的是，药物分子停留时间或解离速率与其功效的相关性优于结合亲和力。定量结构-动力学关系模型、分子动力学模拟、增强采样和机器学习等一系列建模方法已被开发用于探索生物分子结合和解离机制以及预测结合动力学速率。在这里，我们回顾了生物分子结合动力学的计算建模的最新进展，并展望了未来的改进。
2022-11-05 q-bio.BM
Enhancing Molecular Design through Graph-based Topological Reinforcement Learning
Johns Hopkins University（约翰斯·霍普金斯大学）
本文提出GraphTRL方法，将多尺度加权着色图、持续同调与分子指纹结合作为强化学习状态空间，以整合化学与结构信息，从而提升类药分子生成和结合亲和力预测性能，加速药物发现。
2024-11-22 cs.LG q-bio.BM
How conformational changes can affect catalysis, inhibition and drug resistance of enzymes with induced-fit binding mechanism such as the HIV-1 protease
一个中心问题是蛋白质的构象变化如何影响其功能以及药物分子对这种功能的抑制。许多酶在与底物或抑制剂分子结合时从开放构象变为闭合构象。这些构象变化被认为是遵循诱导配合机制，其中分子首先以开放构象结合，在这些情况下，封闭构象中的结合似乎受到空间阻碍，例如对于HIV-1蛋白酶。在这篇文章中，我们提出了一个一般模型的催化和抑制酶的诱导配合结合机制。我们推导出一般表达式，说明酶的整体催化速率如何取决于结合速率、构象变化速率和化学反应速率。基于这些表达式，我们分析了主要改变构象平衡的突变对催化和抑制的影响。如果整体催化速率是有限的产品解结合，我们发现，不稳定的封闭构象相对于开放构象的突变增加了催化速率的抑制剂的存在下，由一个因子exp（ddG/RT），其中ddG是突变引起的位移的构象之间的自由能差。由于构象平衡的变化而导致的催化速率的增加与抑制剂分子无关，因此，可能有助于理解非活性位点突变如何有助于HIV-1蛋白酶观察到的多药耐药性。与HIV-1蛋白酶的非活性位点突变L90 M的实验数据的比较表明，该突变轻微地使酶的闭合构象不稳定。
2013-02-17 q-bio.BM
A Geometric Graph-Based Deep Learning Model for Drug-Target Affinity Prediction
Department of Mathematics, Kennesaw State University（凯斯西储大学数学系）；Department of Mathematics, University of Tennessee（田纳西大学数学系）
提出DeepGGL模型，利用几何图学习框架结合残差连接与注意力机制捕捉蛋白质-配体多尺度原子级相互作用，在多个基准数据集上取得最先进的药物-靶标亲和力预测性能。
2025-09-15 cs.LG q-bio.BM
DeepAtom: A Framework for Protein-Ligand Binding Affinity Prediction
University of Florida（佛罗里达大学）
计算药物设计的基石是计算两个生物对应物之间的结合亲和力，特别是化学化合物，即，配体和蛋白质。以合理的准确度预测蛋白质-配体结合的强度对于药物发现至关重要。在本文中，我们提出了一个名为DeepAtom的数据驱动框架，以准确预测蛋白质-配体结合亲和力。借助3D卷积神经网络（3D-CNN）架构，DeepAtom可以从体素化的复杂结构中自动提取与绑定相关的原子交互模式。与其他基于CNN的方法相比，我们的轻量级模型设计有效地提高了模型的表示能力，即使在有限的可用训练数据。通过对PDBbind v.2016基准测试和独立的Astex Diverse Set进行验证实验，我们证明了较少依赖于特征工程的DeepAtom方法始终优于其他最先进的评分方法。我们还编写并提出了一个新的基准数据集，以进一步提高模型的性能。使用新的数据集作为训练输入，DeepAtom在PDBbind v.2016核心集上实现了Pearson的R=0.83和RMSE=1.23 pK单位。令人鼓舞的结果表明，DeepAtom模型可以用于计算药物开发协议，如分子对接和虚拟筛选。
2019-12-01 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Structure-based drug discovery with deep learning
Eindhoven University of Technology（埃因霍温理工大学）；Microsoft Research Cambridge（微软剑桥研究院）；Centre for Living Technologies（生命技术中心）
深度学习形式的人工智能（AI）为药物发现和化学生物学$\textit{e.g.}$带来了希望，可以预测蛋白质结构和分子生物活性，规划有机合成，设计分子$\textit{de novo}$。虽然药物发现中的大多数深度学习工作都集中在基于配体的方法上，但基于结构的药物发现有可能解决未解决的挑战，例如未探索的蛋白质靶点的亲和力预测，结合机制阐明以及相关化学动力学性质的合理化。深度学习方法的进步和对蛋白质三级结构的准确预测的可用性倡导$\textit{renaissance}$在基于结构的方法中用于由AI指导的药物发现。本文综述了基于结构的深度学习在药物发现中最突出的算法概念，并预测了未来的机遇，应用和挑战。
2022-12-26 cs.LG q-bio.BM
ShallowBench: Benchmarking Generative Drug Design Models on Shallow-Pocket Targets
University of Illinois - Urbana-Champaign（伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校）
提出ShallowBench基准，包含5780个浅口袋靶标，用于评估生成式药物设计模型在低凹度界面上的性能，揭示现有模型预测结合亲和力较弱的问题。
2026-06-04 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Predicting Protein-Ligand Binding Affinity with Equivariant Line Graph Network
Shenzhen University（深圳大学）；Tencent AI Lab（腾讯人工智能实验室）
三维蛋白质配体复合物的结合亲和力预测对于药物重新定位和虚拟药物筛选具有重要意义。现有的方法将3D蛋白质-配体复合物转换为二维（2D）图，然后使用图神经网络（GNN）来预测其结合亲和力。然而，2D图的节点和边特征是基于3D复合体的不变局部坐标系来提取的。因此，该方法不能充分学习复合物的全局信息，如物理对称性和键的拓扑信息。为了解决这些问题，我们提出了一种新的等变线图网络（ELGN）的3D蛋白质配体复合物的亲和力预测。该算法首先在三维复合体上添加一个超级节点，然后在三维复合体上构建一个线图。之后，ELGN使用一个新的E（3）-等变网络层来传递基于3D复合体的全局坐标系的节点和边之间的消息。在两个真实数据集上的实验结果证明了ELGN在几个最先进的基线上的有效性。
2022-10-27 cs.LG q-bio.BM
CovDocker: Benchmarking Covalent Drug Design with Tasks, Datasets, and Solutions
Huazhong University of Science and Technology（华中科技大学）；Microsoft Research AI for Science（微软研究院人工智能科学部）；Shanghai Artificial Intelligence Laboratory（上海人工智能实验室）
针对现有方法忽略共价键形成的问题，提出共价对接基准CovDocker，将其分解为反应位置预测、共价反应预测和共价对接三个任务，并改造Uni-Mol等模型建立基线，推动共价药物设计研究。
2025-06-26 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Are 2D fingerprints still valuable for drug discovery?
最近，使用诸如代数拓扑、微分几何和图论的高等数学从三维（3D）结构提取的分子指纹已经与高效的机器学习（特别是深度学习算法）配对，以在药物发现应用和竞争中优于其他方法。这就提出了一个问题，即经典的二维指纹在计算机辅助药物发现中是否仍然有价值。这项工作考虑了与四个典型问题相关的23个数据集，即蛋白质-配体结合，毒性，溶解度和分配系数，以评估8个二维指纹的性能。先进的机器学习算法，包括随机森林，梯度提升决策树，单任务深度神经网络和多任务深度神经网络被用来构建高效的二维指纹模型。此外，建立适当的共识模型，以进一步提高性能的二维指纹为基础的方法。它表明，二维指纹为基础的模型执行以及最先进的三维结构为基础的模型的预测毒性，溶解度，分配系数和蛋白质-配体结合亲和力的基础上，只有配体信息。然而，在基于复合物的蛋白质-配体结合亲和力预测中，基于3D结构的模型优于基于2D指纹的方法。
2019-11-03 q-bio.BM
TerraBind: Fast and Accurate Binding Affinity Prediction through Coarse Structural Representations
Terray Therapeutics, Inc.（Terray Therapeutics公司）
TerraBind通过粗粒结构性表示实现了快速且准确的结合亲和力预测，其推理速度比现有方法快26倍，同时在亲和力预测准确性上提升了约20%。
2026-02-08 cs.LG q-bio.BM
Otter-Knowledge: benchmarks of multimodal knowledge graph representation learning from different sources for drug discovery
IBM Research Europe（IBM欧洲研究院）
本研究提出整合多源多模态知识图谱到分子与蛋白质表示中，发布了含超3000万三元组的数据集及预训练模型，在TDC基准上实现了药物-靶点结合亲和力预测的最先进结果。
2023-10-19 cs.AI cs.LG q-bio.BM
NLRP3 monomer Functional Dynamics: from the Effects of Allosteric Binding to Implications for Drug Design
研究NLRP3炎症小体变构抑制机制，通过分子动力学模拟揭示变构配体对蛋白构象和动力学的重塑作用，并开发机器学习模型作为筛选变构配体的新工具。
2023-09-07 q-bio.BM
Docking Studies on HIV Integrase Inhibitors Based On Potential Ligand Binding Sites
HIV整合酶是由Pol基因产物的C-末端部分产生的32 kDa蛋白，并且是新的抗HIV药物的有吸引力的靶标。整合酶是由逆转录病毒（如HIV）产生的酶，使其遗传物质整合到受感染细胞的DNA中。雷特格韦和埃替格韦是两种重要的抗整合酶药物。
2012-10-11 q-bio.BM q-bio.SC
Flow-Based Fragment Identification via Binding Site-Specific Latent Representations
Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne（瑞士联邦理工学院）；Oxford University（牛津大学）；VantAI；Aithyra Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence（Aithyra生物医学人工智能研究所）；National Centre of Competence in Research (NCCR) Catalysis EPFL, Switzerland（瑞士国家研究能力中心（NCCR）催化EPFL，瑞士）
针对片段结合弱且非特异性的识别难题，开发了基于对比学习的蛋白质-片段编码器和新方法LatentFrag，通过共享潜在空间生成片段，以极低计算成本实现最先进的片段恢复率，并扩展至完整配体设计。
2025-09-16 cs.LG q-bio.BM
Geometric Graph Learning with Extended Atom-Types Features for Protein-Ligand Binding Affinity Prediction
University of Kentucky（肯塔基大学）
理解和准确预测蛋白质-配体结合亲和力在药物设计和发现过程中是必不可少的。目前，基于机器学习的方法由于其效率和准确性以及蛋白质-配体复合物的结构和结合亲和力数据的日益增加的可用性而作为预测结合亲和力的手段越来越流行。在生物分子研究中，图论已经被广泛应用，因为图可以被用来以自然的方式对分子或分子复合物进行建模。在目前的工作中，我们升级的基于图的学习者的蛋白质与配体相互作用的研究，通过集成广泛的原子类型，如SYBYL和扩展连接交互功能（ECIF）到多尺度加权着色图（MWCG）。通过与梯度提升决策树（GBDT）机器学习算法配对，我们的方法产生两种不同的方法，即$^\text{sybyl}\text{GGL}$ -Score和$^\text{ecif}\text{GGL}$ -Score。我们的两个模型都使用药物设计领域常用的三个基准数据集（即CASF-2007，CASF-2013和CASF-2016）对其评分能力进行了广泛验证。我们的最佳模型$^\text{sybyl}\text{GGL}$ -评分的性能与其他国家的最先进的模型进行比较，在结合亲和力预测为每个基准。虽然我们的两个模型都达到了最先进的结果，但SYBYL原子类型模型$^\text{sybyl}\text{GGL}$ -Score在所有基准测试中都远远优于其他方法。
2023-01-15 cs.LG q-bio.BM
Quantitative Prediction of Protein-Polyelectrolyte Binding Thermodynamics: Adsorption of Heparin-Analog Polysulfates to the SARS-CoV-2 Spike Protein RBD
本文提出基于力谱增强采样和理论建模的方法，通过全原子MD模拟定量预测肝素类似物LPGS与SARS-CoV-2刺突蛋白RBD的结合热力学，结果与实验吻合，并揭示了溶剂主导、焓驱动的结合机制。
2024-08-30 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
PIGNet2: A Versatile Deep Learning-based Protein-Ligand Interaction Prediction Model for Binding Affinity Scoring and Virtual Screening
KAIST（韩国科学技术院）；HITS Incorporation（HITS公司）
针对结构-亲和力数据稀缺导致模型难以兼顾结合亲和力评分与虚拟筛选的问题，本文提出融合新型数据增强策略和物理信息图神经网络的PIGNet2，在多项基准上达到或超过专用模型及最先进方法。
2023-07-17 cs.LG q-bio.BM
TAGMol: Target-Aware Gradient-guided Molecule Generation
Molecule AI（分子人工智能公司）；Manning College of Information and Computer Sciences, University of Massachusetts Amherst（马萨诸塞大学阿默斯特分校曼宁信息与计算机科学学院）；Happening Technology Ltd（Happening科技有限公司）；Indian Institute of Technology Delhi（印度理工学院德里分校）
TAGMol将分子生成与性质预测解耦，利用性质预测协同引导扩散采样过程，生成具有期望特性的分子，平均Vina Score提升22%，为药物生成提供了综合框架。
2024-06-03 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Old Drugs for Newly Emerging Viral Disease, COVID-19: Bioinformatic Prospective
于二零一九年年底及二零二零年爆发的冠状病毒（COVID-19）构成全球范围内严重且更有可能成为大流行的威胁。鉴于目前这种疾病还没有批准疫苗或药物，在这种情况下，任何基于其作用机制的药物设计和/或旧药物临床试验的努力都是值得和值得信赖的。经验丰富的对接实验使用新发布的COVID-19蛋白酶的配位结构作为受体，并在抗病毒和抗生素药物中精心选择化学品作为配体，可能在这方面处于领先地位。我们从HIV-1蛋白酶抑制剂中选择了9种药物，从抗支气管炎药物中选择了21种候选药物，根据它们的化学结构，并将它们以不同的模式和类似天然的相互作用条件进行盲态和主动定点对接。结果表明，对HIV-1蛋白酶抑制剂，候选药物的结合能力和抑制效力依次为替拉那韦>茚地那韦>阿扎那韦>达芦那韦>利托那韦>安普那韦;对抗支气管炎药物，候选药物的结合能力和抑制效力依次为头孢妥仑>头孢克肟>红霉素>克拉霉素。药物的生物利用度、它们的疏水性和它们的结合位点的疏水特性，以及它们在人体内的代谢和失活速率，是它们对病毒感染的总体效果的下一个决定因素，应该通过临床试验调查这些净结果，以评估它们对冠状病毒感染的治疗有用性。
2020-03-10 q-bio.BM
Drug transport mechanism of P-glycoprotein monitored by single molecule fluorescence resonance energy transfer
在这项工作中，我们监测的P-糖蛋白（Pgp）的催化机制，使用单分子荧光共振能量转移（FRET）。Pgp是转运蛋白的ATP结合盒家族的成员，存在于动物细胞的质膜中，在那里它参与ATP水解驱动的疏水分子的输出。当表达于癌细胞的质膜时，Pgp的转运活性可通过将大多数疏水性药物从细胞内部排除而导致化疗失败。尽管正在进行的努力，Pgp耦合MgATP的结合和水解的药物分子的跨脂质双层易位的催化机制知之甚少。利用定点突变技术，我们将半胱氨酸残基引入Pgp的核苷酸结合域（NBD）的不同区域进行荧光标记。双标记的单个Pgp分子在药物刺激的ATP水解过程中表现出波动的FRET效率，这表明NBD在催化过程中发生了显着的运动。应用占空比优化的交替激光激发（DCO-ALEX）以最小化FRET伪影并选择适当的分子。数据表明，Pgp是一种高度动态的酶，在稳态周转期间似乎在至少两种主要构象之间波动。
2011-02-01 physics.bio-ph q-bio.BM
Computational Analysis for the Rational Design of Anti-Amyloid Beta (ABeta) Antibodies
阿尔茨海默病（AD）是一种缺乏有效治疗方案的神经退行性疾病。抗淀粉样蛋白β（ABeta）抗体是治疗AD的主要候选药物，但临床试验的结果令人失望。将合理的突变引入抗ABeta抗体以提高其有效性是一种前进的方式，但采取的路径尚不清楚。在这项研究中，我们证明了使用计算片段为基础的对接和MMPBSA结合自由能计算在分析抗ABeta抗体的合理药物设计的努力。我们的基于片段的对接方法成功预测了共同EFRH表位的出现，MD模拟结合MMPBSA结合自由能计算用于分析先前研究中描述的情况，并且我们将合理突变引入PFA 1以提高其对ABeta的pE 3-A β 3 -8形式的计算结合亲和力。四个提出的突变中有两个稳定结合。我们的研究表明，计算方法可能会导致在未来改善AD的候选药物。
2018-02-22 q-bio.BM
Rigidity strengthening is a vital mechanism for protein-ligand binding
蛋白质-配体结合是几乎所有生命过程所必需的。蛋白质与配体相互作用的理解对于合理的药物设计和蛋白质设计是至关重要的。基于大规模的数据集，我们表明，蛋白质刚性增强或柔性降低是一个枢转机制，在蛋白质配体结合。我们的方法完全基于刚性是能够揭示一个令人惊讶的长范围的贡献的四个残基层的蛋白质-配体结合，这对药物和蛋白质设计的衍生物。此外，目前的工作表明，在各种成对相互作用中，范德瓦尔斯直径范围内的短程相互作用是最重要的。结果发现，本方法优于所有其他国家的最先进的评分功能的蛋白质-配体结合亲和力预测的两个基准数据集
2017-03-31 physics.chem-ph q-bio.BM
Ollivier persistent Ricci curvature (OPRC) based molecular representation for drug design
有效的分子特征化是药物设计中机器学习模型的主要问题之一。在这里，我们提出了持久Ricci曲率（PRC），特别是奥利维尔持久Ricci曲率（OPRC），分子特征化和特征工程，第一次。利用持久同源性中提出的过滤过程生成一系列嵌套分子图。定义这些嵌套图上的Ollivier Ricci曲率的持久性和变化性为Ollivier持久Ricci曲率。此外，持久属性，这是在过滤过程中的OPRC的统计和组合特性，被用作分子描述符，并进一步与机器学习模型，特别是，梯度提升树（GBT）相结合。我们的OPRC-GBT模型用于预测蛋白质-配体结合亲和力，这是药物设计的关键步骤之一。基于来自完善的蛋白质-配体结合数据库的三个最常用的数据集，即，PDBbind，我们集中测试我们的模型，并与现有的模型进行比较。实验结果表明，该模型优于所有基于传统分子描述符的机器学习模型。
2020-11-20 q-bio.BM
Protein-Ligand Scoring with Convolutional Neural Networks
University of Pittsburgh（匹兹堡大学）；The College of New Jersey（新泽西学院）
药物发现的计算方法可以减少与实验测定相关的时间和成本，并能够筛选新的化学型。基于结构的药物设计方法依赖于评分函数来排名和预测结合亲和力和姿态。不断扩大的蛋白质-配体结合和结构数据量使得能够使用深度机器学习技术进行蛋白质-配体评分。我们描述了卷积神经网络（CNN）评分函数，该函数将蛋白质-配体相互作用的全面3D表示作为输入。CNN评分函数自动学习与结合相关的蛋白质-配体相互作用的关键特征。我们训练和优化我们的CNN评分函数，以区分正确和不正确的绑定姿势以及已知的绑定器和非绑定器。我们发现，我们的CNN评分功能优于AutoDock Vina评分功能时，排名姿势预测和虚拟筛选。
2016-12-08 cs.LG q-bio.BM stat.ML
