Probabilistic Transformer: Modelling Ambiguities and Distributions for RNA Folding and Molecule Design
University of Freiburg（弗莱堡大学）；Bosch Center for Artificial Intelligence（博世人工智能中心）
本文提出带分层潜分布的概率 Transformer，以建模数据歧义和分布，并在合成分布学习、RNA 折叠及基于属性的分子设计中取得先进结果。
2022-11-14 cs.LG q-bio.BM
RNA folding kinetics using Monte Carlo and Gillespie algorithms?
RNA二级结构折叠动力学对于某些过程的生物学功能是重要的，例如大肠杆菌中的hok/sok系统。杆菌虽然线性代数提供了一个精确的计算解决方案的二级结构折叠动力学相对于特纳能量模型的微小（~ 20 nt）的RNA序列，折叠动力学的较大的序列，只能近似通过分箱结构到宏观状态的粗粒度模型，或通过重复模拟二级结构折叠的蒙特卡洛算法或吉莱斯皮算法。在这里，我们调查的Monte Carlo算法和Gillespie算法之间的关系。我们证明了，渐近地，期望的时间为一个K步轨迹的Monte Carlo算法是等于<N>倍的Gillespie算法，其中<N>表示玻尔兹曼期望网络度。如果网络是规则的（即每个节点都有相同的度），那么由蒙特卡罗算法计算的平均首次通过时间（MFPT）等于由吉莱斯皮算法计算的MFPT乘以<N>;然而，这对于非规则网络是不正确的。特别地，RNA二级结构折叠动力学，如通过Monte Carlo算法计算的，不等于折叠动力学，如通过Gillespie算法计算的，尽管平均第一次通过时间大致相关。根据Monte Carlo和Gille spie算法的RNA二级结构折叠的模拟软件是公开可得的，正如我们计算给定RNA序列的二级结构的网络的预期程度的软件（参见http://bioinformatics.bc.edu/clote/ RNAexpNumNbors.
2017-07-12 q-bio.BM
A Graph Grammar for Modelling RNA Folding
我们提出了一种新的方法来模拟RNA折叠的过程，作为一个图形转换的自由能的全球价值的指导。由于折叠过程朝着自由能最小的配置发展，因此全局行为类似于自适应系统。每个RNA构型都是一个图，构型的演化受到可以由图语法描述的精确规则的约束。
2016-12-06 cs.FL q-bio.BM
Properties of a Two Dimensional Model of RNA Folding
核糖核酸（RNA）可以折叠成在细胞中执行功能的形状。这些折叠受沃森-克里克碱基配对的控制，即腺嘌呤与尿嘧啶以及胞嘧啶与鸟嘌呤（A-U和G-C）。蛋白质折叠的H-P（疏水-亲水）模型的性质在二维正交情况下已经得到了很好的研究，我们试图获得类似的结果。我们证明了：（1）存在无穷多个偶数长度序列，它们具有唯一的最优折叠;（2）对于一个偶数长度序列，存在两个理想折叠，如果两个、一个或两个都不是最优的，则序列是可快速验证的;（3）在此模型下寻找最优折叠是NP-困难的;（4）我们给出了一个求解最优折叠RNA序列的常数因子近似算法.
2018-12-15 math.CO q-bio.BM
A complex adaptive systems approach to the kinetic folding of RNA
将RNA序列动力学折叠成二级结构的过程建模为一个复杂的适应性系统，其组成部分是可能的RNA结构重排（SR）及其相关的碱基和碱基对。RNA碱基和碱基对参与局部堆积相互作用，决定可能的SR的概率（或适合度）。同时，选择在SR的水平上操作;一个周期性的自主随机过程（即，从一个时间步到另一个时间步）基于SR的适合度选择可能SR的子集用于实现。使用基于选定的天然和合成RNA的例子，该模型被证明是定性地再现特征（非线性）RNA折叠动力学，如实现替代稳定状态的RNA。该模型的适应度景观的属性分析，和RNA序列的结构映射的可能应用进行了讨论。
2005-08-14 nlin.AO q-bio.BM
RiboDiffusion: Tertiary Structure-based RNA Inverse Folding with Generative Diffusion Models
针对直接从3D结构进行RNA逆折叠设计的难题，提出由图神经网络结构模块与Transformer序列模块构成的RiboDiffusion扩散模型，可平衡序列回收率与多样性，在多类测试集上表现优于基线，为RNA设计提供新工具。
2024-04-17 q-bio.BM
Inverse Folding of RNA Pseudoknot Structures
Background: RNA exhibits a variety of structural configurations. Here we consider a structure to be tantamount to the noncrossing Watson-Crick and \pairGU -base pairings (secondary structure) and additional cross-serial base pairs. These interactions are called pseudoknots and are observed across the whole spectrum of RNA functionalities. In the context of studying natural RNA structures, searching for new ribozymes and designing artificial RNA, it is of interest to find RNA sequences folding into a specific structure and to analyze their induced neutral networks. Since the established inverse…
2010-03-10 math.CO physics.bio-ph q-bio.BM
Parametric analysis of RNA folding
我们将最近的参数序列比对方法扩展到参数空间，用于对RNA折叠进行评分。这涉及RNA多表位的构建。该多面体的顶点对应于具有共同分支的RNA二级结构。我们使用这个多面体和它的正常风扇研究的影响，不同的三个参数的自由能模型，没有实验确定。我们的研究结果表明，这些特定的参数的变化并没有显着的影响，由自由能模型预测的结构。我们还将已知的RNA二级结构的集合映射到RNA多表位。
2009-04-23 math.CO q-bio.BM
Coupled dynamics of RNA folding and nanopore translocation
结构化的RNA或DNA分子通过狭窄的孔的移位需要打开所有的碱基对。在这里，我们研究的动力学易位和碱基配对理论之间的相互作用，使用动力学蒙特卡罗模拟和分析方法。我们发现，在基态不发生的碱基对的瞬时形成可以显着加快易位。
2005-09-29 cond-mat.soft q-bio.BM
Chain Length Determines the Folding Rates of RNA
我们证明了RNA的折叠速率（kF）是由N决定的。根据中心极限定理和高分子物理学的概念，假设分离折叠态和未折叠态的自由能垒分布为高斯分布，我们证明了k_F ~ k_0 exp（-alpha N^0.5）.值得注意的是，该理论拟合了跨越7个数量级的实验速率，k_0 ~ 1.0（微秒）^{-1}。我们发现的一个直接结果是，RNA折叠的速度极限大约是1微秒，就像球状蛋白质折叠一样。
2012-01-04 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Fast, approximate kinetics of RNA folding
在本文中，我们介绍的软件套件，Hermes，它提供了快速，新颖的算法RNA二级结构动力学。使用快速傅里叶变换来有效地计算给定RNA序列的二级结构S具有碱基对距离X [resp. y]从参考结构A [resp. B]，Hermes在这个粗粒度模型中计算从A到B的折叠的精确动力学。特别地，Hermes通过使用矩阵求逆从转移概率矩阵计算平均首次通过时间，并且还通过使用谱分解从速率矩阵计算平衡时间。由于模型的粒度和Hermes的速度，它能够确定大RNA序列的二级结构重折叠动力学，超出了其他方法的范围。Hermes与其他方法的比较基准表明，Hermes提供了适用于RNA的计算设计的准确性的重折叠动力学，这是合成生物学的一个重要领域。Hermes的源代码和文档可在http：//bioinformatics上获得。bc.edu/clotelab/Hermes/.
2015-01-19 q-bio.BM
RNA folding landscapes from explicit solvent all-atom simulations
考虑到开发现实力场的困难和采样罕见构象转变的固有计算复杂性，RNA折叠的原子详细模拟已被证明是非常具有挑战性的。为了解决这两个问题，我们扩展到RNA的增强路径采样方法以前成功地应用于蛋白质。在这个方案中，关于RNA的天然结构的信息被一个软的依赖于历史的偏置力所利用，该偏置力被添加到原子力场中，从而促进了生产性折叠轨迹的产生。在这里，我们报告的结果，在明确的溶剂中的RNA分子从20至47个核苷酸长和拓扑结构的复杂性增加的模拟。从折叠途径的统计分析中，我们推断，与蛋白质不同，即使对于具有简单拓扑结构的相对较小的链，潜在的自由能景观也显着受挫。折叠机制和热力学与现有的实验和一些现有的粗粒度模型是一致的。该方案提供了一个完整的微观表征RNA折叠，有关的动力学和动力学的转变的化学链和它的溶剂。因此，它提供了一个可转移的框架，为未来的翻译应用程序奠定了基础。
2022-05-25 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Asymptotic distribution of motifs in a stochastic context-free grammar model of RNA folding
我们分析了预测程序Pfold中使用的Knudsen-Hein随机上下文无关文法给出的RNA二级结构的分布。我们证明了在这个概率模型中，RNA二级结构中的碱基对、螺旋和各种类型的环的分布是渐近高斯的，对于语法概率的一般选择。我们的证明是基于概率生成函数的奇异性分析。最后，我们使用我们的结果来讨论这个模型如何反映一些已知的核糖体二级结构的属性。
2012-04-16 math.CO q-bio.BM
RNA under Tension: Folding Landscapes, Kinetic Partitioning Mechanism, and Molecular Tensegrity
非编码RNA序列在控制许多细胞功能中发挥着重要作用，因此需要定量详细了解其复杂的构象动力学。在这个角度来看，我们首先表明，单分子拉实验与理论和模拟相结合时，可以用来定量探索折叠景观的核酸发夹，核糖开关与三级相互作用。核糖开关是一种非编码RNA元件，通过响应代谢物的结合而经历动态构象变化来控制基因表达，核糖开关的应用导致了RNA组装由分离螺旋的稳定性决定的组织原理。我们还指出了单分子拉伸实验的局限性，分子延伸作为唯一可访问的参数，在提取RNA分子折叠景观的关键参数。
2012-11-28 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Differentiable Folding for Nearest Neighbor Model Optimization
School of Engineering and Applied Sciences（工程与应用科学学院）；Harvard University（哈佛大学）；Department of Biomedical Engineering and Genome Center（生物医学工程与基因组中心）；University of California, Davis（加州大学戴维斯分校）；Department of Biochemistry and Biophysics and Center for RNA Biology（生物化学与生物物理学系和RNA生物学中心）；University of the Rochester Medical Center（罗切斯特医学中心）；Department of Computer Science and Software Engineering（计算机科学与软件工程系）；The University of Western Australia（西澳大学）
本文利用可微折叠直接计算RNA折叠算法梯度，优化最近邻模型约13000个热力学参数，在所有指标上超越基线，并发布RNAometer稳定性数据库。
2025-05-12 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Statistical mechanics of RNA folding: a lattice approach
我们提出了一个格子模型的RNA的基础上的自我相互作用的两个宽容的线索。自我回避和三级结构的元素被考虑在内。我们研究了一个简单的版本的模型，其中RNA的天然状态仅由一个发夹。使用精确的参数和蒙特卡罗模拟，我们确定这种情况下的相图。我们表明，变性转变是一阶的，可以直接发生或通过中间熔融相。
2003-03-20 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
A Coarse-Grained Model for Predicting RNA Folding Thermodynamics
我们提出了一个稳健的粗粒度模型来模拟RNA在单价盐溶液中的折叠。该模型包括堆叠，氢键和静电相互作用的基本组件在描述RNA结构的稳定性。堆叠相互作用的参数化使用一组核苷酸特异性参数，这是校准对单碱基堆叠和碱基对堆叠的热力学测量。假设所有氢键都具有相同的强度，无论它们在RNA结构中的背景如何。离子缓冲器是隐含地建模，使用的概念和Debye-Hückel凝聚理论。模型中的三个可调参数通过拟合两个RNA发夹和一个假结的实验数据来确定。一组参数提供了很好的协议与热力学数据的三个RNA分子在很宽的温度和盐浓度范围内。在校准模型的过程中，我们建立了单链RNA骨架上的互补缩合程度。减少的主链电荷与离子强度无关，并且在37摄氏度下为RNA裸电荷的60%。我们的模型可以用来预测任何RNA分子在单价离子存在下的折叠热力学。
2013-04-15 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
A QUBO model of the RNA folding problem optimized by variational hybrid quantum annealing
针对RNA二级结构预测的NP难问题，提出适用于量子退火机和电路模型量子计算机的物理驱动QUBO模型，通过变分混合量子退火调参后，性能优于现有同类模型。
2022-08-08 q-bio.BM quant-ph
An Efficient Algorithm for Upper Bound on the Partition Function of Nucleic Acids
Wayne State University（韦恩州立大学）；Monash University（莫纳什大学）
已经表明，RNA和RNA-RNA相互作用的最小自由能结构通常是不正确的，这是由于能量参数的不准确性和能量模型的固有局限性。相比之下，基于系综的量，如熔化温度和平衡浓度可以更可靠地预测。甚至通过从集合中取样并通过Sfold [7]对这些结构进行聚类的结构预测也已被证明比最小自由能结构预测更可靠。基于集成的方法的主要障碍是配分函数和碱基配对概率的计算复杂性。例如，RNA-RNA相互作用的配分函数的空间复杂度是$O(n^4)$，时间复杂度是$O(n^6)$，它们非常大[4，12]。我们的目标是在本文中给出一个快速算法，基于稀疏折叠，计算上界的分区函数。我们的工作是基于最近的算法Hazan和Jaakkola [10]。该算法的空间复杂度与稀疏折叠算法相同，时间复杂度对于单个RNA为$O(MFE(n)\ell)$，对于RNA-RNA相互作用为$O(MFE(m, n)\ell)$，其中$MFE$为稀疏折叠的运行时间，$\ell \leq n$（$\ell \leq n + m$）为序列相关参数.
2013-01-08 cs.LG q-bio.BM
Ab initio RNA folding
RNA分子是必需的细胞机器，执行各种各样的功能，需要特定的三维结构。在过去的几年里，通过X射线晶体学和NMR实验确定RNA结构似乎已经达到了每年解析结构数量的平台，但随着越来越多的RNA序列被发现，需要结构预测工具来补充实验数据。RNA折叠的理论方法自上世纪90年代后期出现第一个二级结构预测算法以来就已经发展起来。在过去的10年中，已经开发了许多用于3D结构的预测方法，首先基于生物信息学和数据挖掘，最近基于系统的粗粒度物理表示。在这篇综述中，我们将介绍RNA结构预测的挑战以及生物信息学方法和基于物理学的方法背后的主要思想。我们将集中在最近的物理为基础的现象学模型的描述，以及它们是如何建立，包括RNA碱基，其作用是至关重要的折叠的相互作用的特异性。通过来自不同模型的例子，我们将指出基于物理的方法的优势，这些方法不仅能够预测平衡结构，还能够研究动力学和化学行为，以及包括更多关键相互作用的开放挑战。
2014-12-30 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Complete RNA inverse folding: computational design of functional hammerhead ribozymes
纳米技术和合成生物学目前构成了最具创新性的跨学科研究领域之一，有望从根本上改变21世纪的社会。本文涉及核糖核酸分子的合成设计，使用我们最近的算法，RNAiFold，它可以确定所有的RNA序列，其最小自由能二级结构是用户指定的目标结构。使用RNAiFold，我们设计了10个顺式切割锤头核酶，所有这些都通过切割测定显示出功能。我们还使用RNAiFold来设计功能性顺式切割锤头，作为合成的较大RNA的模块化单元。对这一小部分锤头的动力学分析表明，计算设计的核酶的切割速率可能与位置熵、系综缺陷、结构柔性/刚性和相关措施相关。人工核酶在过去已经被手动或通过SELEX（指数富集配体的系统进化）设计;然而，这似乎是第一个纯计算设计和实验验证的新型功能性核酶。RNAiFold可在http://bioinformatics.bc.edu/clotelab/RNAiFold/上获得。
2014-08-09 q-bio.BM
Genus Comparisons in the Topological Analysis of RNA Structures
本文回顾了基于矩阵场论的RNA结构拓扑分类方法及软件McGenus，比较其预测与实验结构，并探讨拓扑的生物学意义，倡导跨学科研究。
2023-05-11 q-bio.BM
RNA secondary structure formation: a solvable model of heteropolymer folding
在RNA二级结构的背景下研究了杂聚物结构形成的统计力学。设计的RNA序列偏向于一个特定的天然结构（发夹）被用来研究天然和熔融相的RNA之间的转变作为温度的函数。该转变是由从聚合物与天然结构的重叠获得的能量与形成随机接触的熵增益之间的竞争驱动的。提出了一种简化的类围棋模型并精确求解。预测的临界行为验证通过精确的数值枚举一个大的合奏类似设计的序列。
1999-03-05 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
BeeRNA: tertiary structure-based RNA inverse folding using Artificial Bee Colony
BeeRNA利用人工蜂群算法结合碱基配对距离过滤和RMSD评估，实现高效RNA三级结构逆折叠设计。
2025-11-26 cs.AI q-bio.BM
Frictional Effects on RNA Folding: Speed Limit and Kramers Turnover
我们研究了摩擦对人端粒酶发夹（hTR HP）和甜菜西部黄色病毒（BWYV PK）的H型假结的折叠速率的影响，使用模拟的三个相互作用位点（TIS）模型的RNA。从TIS模型模拟，使用温度副本交换模拟计算的热容量，再现几乎定量的可用实验数据的hTR HP。BWYV PK的相应结果用作预测。我们计算了折叠率（$k_\mathrm{F}$）从100多个折叠轨迹的每个值的溶剂粘度（$η$），固定盐浓度为200 mM。通过使用理论估计（$\propto$ $\sqrt{N}$，其中$N$是核苷酸的数目）用于折叠自由能垒，两种RNA的$k_\mathrm{F}$数据使用一维Kramers理论定量拟合，其中两个参数指定未折叠盆地和屏障顶部中的曲率。在高摩擦机制（$η\gtrsim10^{-5}\,\textrm{Pa\ensuremath{\cdot}s}$）中，对于HP和PK，$k_\mathrm{F}$随$1/η$降低，而在低摩擦机制中，$k_\mathrm{F}$值随$η$增加而增加，导致在中等粘度（$\sim10^{-6}\,\textrm{Pa\ensuremath{\cdot}s}$）下的最大折叠速率，这是Kramers周转。拟合结果表明，水粘度下RNA折叠的速度极限在1 ~ 4 $\mathrm{μs}$之间，这与我们以前的理论预测以及几个单分子实验的结果一致.两种RNA构建体通过平…
2018-09-14 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Mechanically probing the folding pathway of single RNA molecules
我们从理论上研究了单个RNA分子的机械拉伸变性，重点是分子波动中的（非）折叠途径的签名。我们的模型描述了核苷酸之间的相互作用，将实验确定的RNA二级结构的自由能规则，而外部的单链区域被建模为自由连接的链。对于示例性RNA序列（发夹和嗜热四膜虫I组内含子），我们计算了当分子通过在相对端上拉动而展开时端到端距离的准平衡波动。与平均准平衡力延伸曲线不同，这些波动揭示了单个结构元素展开的清晰特征。我们发现，这些签名的分辨率取决于测力装置的弹性常数，最佳值介于非常刚性和非常软之间。我们将我们的结果与Liphardt等人[Science 292，733-737（2001）]最近的实验进行了比较和关联。
2003-01-02 cond-mat.soft q-bio.BM
Model for Folding and Aggregation in RNA Secondary Structures
我们研究了RNA二级结构的统计力学，该二级结构被设计成具有两种不同类型的结构之间的吸引力，作为杂聚物聚集的模型系统。二级结构的分支熵和通过配对获得的能量之间的竞争驱动RNA经历从熔融相到聚集相的“温度无关的”二级相变“。由此获得的聚集相在不同RNA之间具有宏观上大量的接触。该相的配分函数标度指数为θ~ 1/2，相变的交叉指数为ν~ 5/3。这些计算的生物分子的聚集的相关性进行了讨论。
2006-01-12 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
StemP: A fast and deterministic Stem-graph approach for RNA and protein folding prediction
我们提出了一种新的确定性方法来预测RNA序列和蛋白质折叠。对结构预测来说，stem是否足够？主要思想是考虑给定序列中所有可能的茎形成。利用茎环的能量和茎的强度，我们探索了如何确定性地利用茎信息进行RNA序列和蛋白质折叠结构的预测。我们使用图形符号，其中所有可能的茎表示为顶点，共存为边。这个完整的Stem图呈现了所有可能的折叠结构，并且我们挑选子图，这些子图给出了用于折叠结构预测的最佳匹配能量。我们引入了一个Stem-Loop分数来增加结构信息并加快计算速度。所提出的方法可以处理二级结构预测以及蛋白质折叠与伪结。数值实验是用笔记本电脑完成的，结果只需要几分钟或几秒钟。这种方法的优点之一是算法的简单性和灵活性，它给出了确定性的答案。我们探索蛋白质数据库中的蛋白质序列，rRNA 5S序列和Gutell实验室的tRNA序列。各种实验和比较，包括验证所提出的方法。
2022-01-15 cs.DM physics.bio-ph q-bio.BM
RNA Folding Pathways in Stop Motion
我们介绍了一种预测RNA折叠途径的方法，并将其应用于最重要的RNA四环。该方法是基于这样的想法，即从高分辨率晶体结构中提取的三维碎片的集合是异质的，足以描述亚稳态以及中间状态。首先通过对一组RNA四核苷酸的可用溶液NMR数据进行定量比较来验证这些集合。值得注意的是，协议是更好的一个通过比较NMR与广泛的全原子分子动力学模拟。然后，我们提出了一个基于扩散映射和马尔可夫模型的程序，使人们有可能获得反应途径和它们的相对概率片段合奏。这种方法被应用到研究的螺旋到环的折叠途径的所有四环从GNRA和UNCG家庭。结果给出了详细的见解折叠机制，与现有的实验数据兼容，并澄清了在以前的模拟研究中观察到的中间状态的作用。该方法是计算成本低，可用于研究任意的构象转变。
2016-03-29 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.comp-ph
Minimum length RNA folding trajectories
用于RNA折叠动力学的Kinfold和KFOLD程序实现Gillespie算法以生成从初始结构s到目标结构t的随机折叠轨迹，其中每个中间二级结构通过添加、去除或移位单个碱基对从其前身获得。将二级结构s和t之间的MS 2距离定义为将s重折叠到t的最小路径长度，其中在每个步骤中应用从MS 2的移动。我们描述的算法来计算任何两个给定的RNA二级结构之间的最短MS 2折叠轨迹。这些算法包括最优整数规划（IP）算法、精确且高效的近优算法、贪心算法、分支定界算法以及如果允许中间结构包含伪节点则为最优算法。我们的最佳IP [resp.近似最优IP]算法最大化[resp.最大化移动的数量，最小化移动的数量。通过应用整数规划来（本质上）解决RNA冲突有向图的最小反馈顶点集（FVS）问题，近似地最小化碱基对添加和移除的数量，然后应用拓扑排序将子轨迹拴系成最终的最优折叠轨迹。我们证明了NP-困难的问题，以确定所有可能的MS 2折叠途径的最小势垒能，并推测计算任意二级结构之间的MS 2距离是NP-困难的。由于我们的最佳IP算法依赖于FVS，已知是NP-完全的任意有向图，我们比较了家庭的RNA冲突有向图与以下类别的有向图（平面，可约流图，欧拉，比赛）FVS是已知的多项式时间可计算或NP-难。源代码可在http://bioinformatics.bc.edu/clotelab/MS2distance/获得。
2018-02-18 cs.DS q-bio.BM
Thermodynamics of a model for RNA folding
本文分析了G. Vernizzi，H. Orland，A. Zee（在{ \it Phys. Rev. Lett.} { \bf 94}（2005）168103）。该模型由一个单一的味道的基础分子链与灵活的骨干和所有可能的配对相互作用同样允许。通过在每个链位点引入$N \times N$厄米特随机矩阵模型，并将这些模型的费曼图与分子的空间构型相关联，可以有效地研究模型的空间假结结构.我们得到了系统配分函数的拓扑展开式的精确表达式。我们计算了自由能、比热、纠缠和化学势的精确和渐近表达式，并研究了它们随温度的变化。我们的结果与$1/N$作为溶液中$\rm{Mg}^{++}$浓度的量度的解释一致。
2008-12-01 q-bio.BM
Stem-loop formation drives RNA folding in mechanical unzipping experiments
RNA杂交的准确知识对于理解RNA的结构和功能至关重要。在这里，我们机械地解压缩和重新压缩一个2 kbp的RNA发夹，并使用光镊以0.1 kcal/mol的精度推导出钠和镁中的10个最近邻碱基对（NNBP）RNA自由能。值得注意的是，力-距离曲线（FDCs）表现出强烈的不可逆效应与滞后和几个中间体，排除了提取的NNBP能量与目前可用的方法。合适的RNA合成与定制的拉取方案的组合使我们能够获得NNBP能量所需的完全可逆的FDC。我们证明了钠和镁自由能盐校正在个人NNBP水平的等效性。为了表征解压缩-再压缩过程的不可逆性，我们引入了沿着互补链形成的茎环结构的势垒能量景观，其与天然发夹的形成竞争。这种景观与沿FDC观察到的滞后相关。RNA序列分析表明，碱基堆积和碱基配对稳定了茎环，该茎环在动力学上捕获了FDC中观察到的长寿命中间体。茎环的形成似乎是一个通用的机制来解释在RNA折叠中观察到的广泛的行为。
2022-01-13 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Computer Folding of RNA Tetraloops: Identification of Key Force Field Deficiencies
生物分子的计算机辅助折叠，特别是RNA，是计算结构生物学中最困难的挑战之一。RNA四环是RNA折叠、RNA-RNA和RNA-蛋白质相互作用中的基本RNA基序。虽然国家的最先进的分子动力学（MD）力场正确地描述了这些tetraloops作为一个稳定的自由能盆地微秒的时间尺度上的原生状态，增强的采样技术显示，原生状态是不是全球自由能最小值，这表明尚未确定的显着不平衡的力场。在这里，我们测试了我们在各种力场和模拟设置中折叠RNA四环的能力。我们采用了三种不同的增强采样技术，即，温度副本交换MD（T-REMD），副本交换与溶质回火（REST 2），以及回火metadhesics（WT-MetaD）。我们的目标是将有限的采样引起的问题与力场不准确引起的问题分开。我们发现，没有一个当代力场能够正确地描述折叠的5 '-GAGA-3'四环在一系列的模拟条件。因此，我们的目的是确定哪些条款的力场是负责这种穷人的描述TL折叠。我们发现，至少有两种不同的不平衡有助于这种行为，即，过度稳定的碱基-磷酸盐和/或糖-磷酸盐的相互作用和低估的稳定性的氢键相互作用的碱基配对。第一个伪影稳定了未折叠的整体，而第二个伪影使折叠状态不稳定。前一个问题可以通过Case等人提出的磷酸盐氧的范德华参数的重新参数化来部分缓解，而为了克服后者的影响，我们建议局部电位，以更好地捕捉氢键相互作用。
2016-09-27 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.comp-ph
A Statistical Analysis of RNA Folding Algorithms Through Thermodynamic Parameter Perturbation
计算RNA二级结构预测是相当完善的。然而，这样的预测算法总是依赖于大量的实验测量的参数。在这里，我们研究如何敏感的结构预测算法是在这些参数的变化。我们发现，已经对应于这些参数已确定的实际实验误差的变化30%的结构是falsly预测和基态结构的参数扰动下，只有5%的所有情况下被保存。我们建立了一个热合奏计算的碱基配对概率是一个可行的，但不是完美的措施，个别结构元素的预测的可靠性。提出了一种利用参数摄动的新的稳定性测度，并讨论了其局限性。
2004-11-28 q-bio.BM q-bio.QM
Statistical Physics of RNA-folding
我们讨论RNA的二级结构所描述的物理。我们研究了一个均匀的RNA模型，其中包括配对和碱基堆积能量以及内部循环的熵成本的静态属性。对于足够大的成本模型表现出热变性转变，我们分析的回转半径。我们指出了一个不一致的标准方法来预测RNA二级结构的大分子。在外力作用下，在球状相和扩展相之间发生二级相变。哈里斯型准则表明，序列无序不影响相关长度指数，而其他临界指数在玻璃相中被修改。然而，在高温下，在粗粒度的水平上，无序RNA很好地描述了均匀模型。力-延伸曲线的特性作为能量参数的函数进行了讨论。我们表明，力的过渡总是二阶的。预测了一种与真正的无序RNA相关的再进入现象。
2002-12-23 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Undesignable RNA Structure Identification via Rival Structure Generation and Structure Decomposition
本文针对RNA设计中的不可设计结构识别问题，提出数学定理和高效算法，并在Eterna100谜题上验证了15个不可设计结构，为RNA折叠与设计提供新见解。
2024-08-10 q-bio.BM
Iterative Annealing Mechanism Explains the Functions of the GroEL and RNA Chaperones
分子伴侣是消耗ATP的生物机器，其促进蛋白质和RNA分子的折叠，所述蛋白质和RNA分子在动力学上长时间被困在错误折叠状态。无辅助折叠通过动力学分配机制发生，根据动力学分配机制，以低概率折叠到天然状态以及以高概率错误折叠到许多亚稳态之一，在类似的时间尺度上迅速发生。GroEL是一种多用途的随机机器，可以帮助错误折叠的底物蛋白（SP）折叠。RNA分子伴侣（CYT-19）帮助容易错误折叠的核酶折叠。GroEL不与折叠的蛋白质相互作用，但CYT-19破坏折叠和错误折叠的核酶。尽管存在这一主要差异，迭代退火机制（IAM）定量地解释了蛋白质和核酶辅助折叠的所有可用实验数据。在ATP结合和水解以及GroES结合的驱动下，GroEL经历催化循环，在此期间，它采样三种变构状态，称为T（apo）、R（ATP结合）和R“（ADP结合）。与IAM预测一致，实验数据的分析表明GroEL-GroES机制和突变体的效率由重置速率$k_{R''\rightarrow T}$决定，其对于野生型GroEL是最大的。广义IAM精确预测了四膜虫核酶及其变体的折叠动力学。分子伴侣通过驱动底物脱离平衡而使折叠速率和稳态天然状态折叠的乘积最大化。绝对产率和折叠速率都没有优化。
2019-09-16 physics.bio-ph q-bio.BM
Prediction of RNA pseudoknots by Monte Carlo simulations
在本文中，我们考虑的问题，RNA折叠与伪结。我们使用一个图形表示，其中的二级结构描述的平面图。伪节点被识别为非平面图。我们分析了RNA结构的非平面拓扑结构，并提出了一个分类的RNA伪结根据最小亏格的表面上的RNA结构可以嵌入。这种分类提供了一种简单而自然的方法来解决存在伪结的RNA折叠预测问题。基于这种方法，我们描述了一个Monte Carlo算法在RNA分子中的伪结的预测。
2004-05-19 cond-mat.soft q-bio.BM
Prediction and statistics of pseudoknots in RNA structures using exactly clustered stochastic simulations
RNA二级结构的从头计算预测长期以来一直不考虑环内部的螺旋，即所谓的假结，尽管它们在结构上很重要。在这里，我们报告说，许多假结可以预测通过长时间尺度RNA折叠模拟，遵循随机关闭和开放的个人RNA螺旋。这些随机模拟的数值效果依赖于一个O（n^2）的聚类算法，该算法计算连续更新的n个参考结构的时间平均值。应用这种精确的随机聚类方法，我们通常可以获得高达400个碱基的RNA序列的5到100倍的模拟加速，而对于短的多稳定分子（<150个碱基），有效加速可以高达100，000倍。我们对随机和天然RNA序列进行了广泛的折叠统计，发现假结在RNA结构中不均匀分布，并且在富含G+C的RNA序列中占高达30%的碱基对（包括假结的在线RNA折叠动力学服务器：http://kinefold.u-strasbg.fr/）。
2003-09-29 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Monovalent ions modulate the flux through multiple folding pathways of an RNA pseudoknot
RNA假结（PKs）是核糖核酸（ribozyme）和核糖核蛋白（ribonucleoprotein）复合物的最小三级结构基序，其功能由其结构、稳定性和动力学决定。因此，重要的是要阐明其热力学/折叠机制的一般原则。在这里，我们结合实验和模拟来研究VPK假结的折叠/展开途径，VPK假结是参与核糖体移码的小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）PK的变体。荧光核苷酸类似物（2-氨基嘌呤和pyrrolocytidine）放置在不同的茎/环的PK位置，激光温度跳跃的方法作为本地探针，使我们能够监测组装的顺序VPK与两个螺旋具有不同的内在稳定性。实验和分子模拟表明，在50 mM KCl的优势折叠途径人口只有更稳定的部分折叠的发夹。随着盐浓度的增加，平行折叠途径出现，涉及不太稳定的发夹结构作为替代中间体。值得注意的是，通道之间的通量由离子强度调制。这些发现支持了PK结构形成的顺序由发夹的相对稳定性决定的原理，发夹的相对稳定性可以通过序列变异或盐浓度来改变。我们的研究不仅明确地表明，PK折叠的平行途径，但也建立了定量描述的RNA自组装需要一个协同的实验和模拟相结合。
2017-10-18 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Generalized Iterative Annealing Model for the action of RNA chaperones
由于RNA分子的崎岖景观，它们的折叠由动力学分配机制描述，根据该机制，只有一小部分（$ϕ_F$）达到折叠状态，而剩余部分的分子被动力学地捕获在错误折叠的中间体中。从错误折叠状态到天然状态的转变可能远远超过生物学相关时间。因此，RNA在体内的折叠通常是由蛋白质辅因子，称为RNA分子伴侣，可以拯救RNA从大量的错误折叠的结构。我们考虑两个模型，基于化学动力学和化学主方程，描述辅助折叠。在被动模型中，适用于I类底物，错误折叠的结构与RNA分子伴侣单独的瞬时相互作用足以使错误折叠的结构不稳定，从而熵降低折叠的障碍。为了使这种机制有效，折叠的RNA和蛋白质辅因子之间的中间核糖核蛋白（RNP）复合物应该具有最佳稳定性。我们还引入了一个活性模型（适用于具有小$ϕ_F$的严格底物），该模型解释了最近关于CYT-19对I组内含子核酶作用的实验结果，表明RNA伴侣不会区分错误折叠状态和天然状态。在主动模型中，RNA分子伴侣系统利用ATP水解的化学能反复结合和释放错误折叠和折叠的RNA，导致天然状态的产量大幅增加。这里概述的理论表明，与实验一致，在稳定状态下，本征态不会以单位概率形成。
2013-06-17 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Minimal Models for RNA Simulations
本文综述不同分辨率的 RNA 粗粒化最小模型，介绍显隐式结合的静电处理方法及其在折叠、相分离中的应用，并指出 RNA-蛋白质相互作用建模挑战。
2025-06-08 q-bio.BM
RNAiFold 2.0: A web server and software to design custom and Rfam-based RNA molecules
RNA反向折叠的几种算法已被用于设计合成的核糖开关、核酶和温控开关，其活性已被实验验证。RNAiFold软件在逆折叠方法中是独特的，因为使用（穷举）约束编程而不是启发式方法。因此，RNAiFold可以生成折叠成目标结构的所有序列，或者确定没有解决方案。RNAiFold 2.0是对RNAiFold 1.0的彻底改造，从现已不存在的COMET语言重写为C++。新代码通过提供用户友好的管道来设计具有给定Rfam家族功能的合成结构，从而适当地扩展了其前身的功能。此外，新软件支持氨基酸限制，即使是在不同的阅读框从重叠的编码序列翻译的蛋白质;此外，结构相容性/不相容性的限制已经扩大。通过这些功能，RNAiFold 2.0允许用户设计单个RNA分子以及两个RNA分子的杂交复合物。Web服务器、源代码和Linux二进制文件可在http://bioinformatics.bc.edu/clotelab/RNAiFold2.0上公开访问
2015-05-15 q-bio.BM
La-Ribo: RNA Co-Design via Geometry-Latent Flow Matching
Shanghai Jiao Tong University（上海交通大学）
本研究提出基于几何-潜在流匹配的RNA协同生成框架La-Ribo，构建含168561个RNA结构的质控语料库，其在可设计性等指标上优于基线，还可支持骨架条件下的逆折叠。
2026-10-09 cs.AI q-bio.BM
LinearFold: linear-time approximate RNA folding by 5'-to-3' dynamic programming and beam search
动机：预测RNA序列的二级结构在许多应用中是有用的。现有的算法（基于动态编程）有一个主要的局限性：它们的运行时间与RNA长度成立方关系，这种缓慢限制了它们在全基因组应用中的使用。结果如下：我们提出了一种新的替代$O(n^3)$ -时间动态规划算法的RNA折叠，是服从于化学，使其运行在$O(n)$时间和$O(n)$空间，同时产生一个高品质的近似最优解。受计算语言学中上下文无关语法的增量解析的启发，我们的替代动态编程算法以从左到右（5 '到3'）的方向而不是以自下而上的方式扫描序列，这使我们能够采用有效的波束修剪启发式。我们的工作，虽然不精确，是第一个RNA折叠算法，以实现线性运行时间（和线性空间），而不施加限制的输出结构。令人惊讶的是，我们的近似搜索结果在具有已知结构的序列的不同数据库上具有更高的整体准确性。更有趣的是，它导致对该数据库中最长序列家族（16 S和23 S核糖体RNA）的预测更加准确，并且提高了长距离碱基对（相隔500多个核苷酸）的准确性，这两个都是众所周知的对当前模型的挑战。可用性：我们的源代码可以在https：//github.com/LinearFold/LinearFold获得，我们的Web服务器位于http://linearfold.org（序列限制：100，000 nt）。
2019-12-22 cs.DS math.CO physics.bio-ph
Scalable Deep Learning for RNA Secondary Structure Prediction
University of Freiburg（弗莱堡大学）
本研究提出采用轴向注意力与隐空间循环机制的轻量化深度学习模型RNAformer，通过直接在隐空间建模邻接矩阵并扩模，在TS0基准上达SOTA且优于用外部信息的方法，还能学习RNA折叠的生物物理模型。
2023-07-14 cs.LG q-bio.BM
Minimal models for proteins and RNA: From folding to function
我们展示了粗粒度（CG）模型在研究蛋白质和RNA的折叠和功能方面的实用性的全景图。主要利用我们小组在过去20年中开发的方法，我们描述了一些关键应用，从二硫键蛋白质的折叠到分子机器的功能。提出的理论基础，证明使用CG模型，我们探讨了生物物理基础的出现有限数量的褶皱从晶格模型。折叠状态的晶格模型模拟方法表明，非本地的相互作用是相关的，只有在早期的折叠过程中-一个发现，合理化的成功，强调本地的相互作用的基于结构的模型。应用非晶格$C_α$和模型，明确考虑侧链（$C_α$-SCM）的折叠$β$-发夹和大分子拥挤的影响进行了简要讨论。通过描述绿色荧光蛋白（GFP）对机械力的响应，成功地应用了一类新的非晶格模型，称为自组织聚合物（SOP）。SOP模型的实用性进一步说明了澄清伴侣GroEL和运动的分子马达驱动蛋白的功能的应用程序。我们还提出了两种不同的RNA模型，即三位点相互作用（TIS）模型和SOP模型，探针迫使简单的发夹和{\it Azoarcus}核酶的解折叠和猝灭重折叠。SOP模型的基础上的预测表明，力诱导的核酶的解折叠途径可以显着改变通过改变加载速率。最后，我们讨论了未来的前景，使用粗粒度模型在解决生物学中的突出兴趣的问题。
2008-08-22 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.SC
GoForth: Language Models for RNA Design under Structure, Sequence, and Coding Constraints
UC Berkeley（加州大学伯克利分校）；LBNL（劳伦斯伯克利国家实验室）
本文提出GoForth模型，用于在结构、序列和编码约束下进行RNA设计，通过条件生成模型解决逆向序列设计问题，实现高效高质量的候选生成及设计任务的语义嵌入。
2026-05-08 q-bio.BM q-bio.QM
LinearSankoff: Linear-time Simultaneous Folding and Alignment of RNA Homologs
针对经典Sankoff算法效率低、比对模型简单的问题，提出LinearSankoff，整合隐马尔可夫模型比对模块并结合束搜索与类A*算法，实现线性时间运行，可处理冠状病毒基因组且保守结构识别更优。
2023-07-18 cs.DS q-bio.BM q-bio.GN
Ion-mediated RNA structural collapse: effect of spatial confinement
RNA是存在于大分子拥挤的细胞环境中的带负电荷的分子。大分子限制效应可以影响RNA折叠中的离子效应。在这项工作中，使用最近开发的离子涨落和相关的紧束缚离子模型，我们研究了一个简单的模型系统的离子介导的RNA结构崩溃的限制效应。我们发现，对于Na $^+$和Mg $^{2+}$，在介导结构崩溃/折叠的离子效率显着增强的结构限制。这种离子效率的提高归因于由于空间限制而导致的紧凑构象系综和（受限的）扩展构象系综之间的静电自由能差减小。
2013-05-06 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Neural representation and generation for RNA secondary structures
McGill University（麦吉尔大学）；Mila（米拉）
我们的工作涉及RNA的生成和靶向设计，RNA是一种遗传大分子，可以采用影响其细胞活性和功能的复杂结构。大规模和复杂的生物结构的设计刺激了专用的基于图的深度生成建模技术，这代表了计算药物发现的关键但未被充分认识的方面。在这项工作中，我们研究了代表和生成不同RNA结构模式背后的原理，并提出了一个灵活的框架，以联合嵌入和生成这些分子结构及其序列在一个有意义的潜在空间。凭借对RNA分子结构的深刻理解，我们最先进的编码和解码方法在分子图以及连接树层次上操作，整合了关于RNA结构规律性和折叠机制的强诱导偏差，从而实现了生成的RNA的高结构有效性，稳定性和多样性。此外，我们试图充分组织RNA分子嵌入与蛋白质相互作用的潜在空间，并使用有针对性的优化来在这个潜在空间中导航，以寻找所需的新型RNA分子。
2021-02-01 cs.LG q-bio.BM
Entropic stabilization of the folded states of RNA due to macromolecular crowding
我们回顾了大分子拥挤对RNA折叠的影响，考虑最简单的情况下，排除拥挤颗粒和RNA之间的相互作用占主导地位。以人类端粒酶为例，我们讨论了拥挤如何改变同一RNA分子的假结和发夹状态之间的平衡-这是拥挤-RNA相互作用的一个关键方面。我们总结的数据表明，拥挤效应是显着的，只有当球形拥挤颗粒的大小小于在拥挤颗粒的情况下的RNA的回转半径。野生型和突变体的人端粒酶的功能的含义概述通过使用酶活性和其构象平衡之间的关系。此外，我们讨论了大分子拥挤和离子强度的RNA缓冲液之间的相互作用。最后，我们简要回顾了最近的实验，说明排除体积之间的连接，由于大分子拥挤和RNA折叠的热力学。
2013-04-15 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
RNA-FrameFlow: Flow Matching for de novo 3D RNA Backbone Design
Yale University（耶鲁大学）；University of Cambridge (UK)（剑桥大学）；Lawrence Berkeley National Laboratory（伯克利国家实验室）；Prescient Design, Genentech, Roche（Prescient Design、基因泰克、罗氏）；University of Oxford (UK)（牛津大学）；National University of Singapore（新加坡国立大学）
提出首个基于SE(3)流匹配的3D RNA骨架生成模型RNA-FrameFlow，通过定制数据协议与评估指标，成功生成40-150个核苷酸的局部逼真骨架，超40%达到全局自洽。
2025-08-11 cs.LG q-bio.BM q-bio.GN
RNA Design via Conditioned Flow Matching and Finite-Policy Reinforcement Learning
University of Science and Technology of China（中国科学技术大学）；Nanjing University（南京大学）；Anhui University（安徽大学）
提出RNA-IFlow和RNA-IFlow-RL两阶段框架，通过条件流匹配建模协同变异并利用热力学反馈优化有限策略，在Rfam-27上达到85.19%的Pass@1，实现RNA设计新范式。
2026-09-30 cs.LG q-bio.BM
