Variational inference for rare variant detection in deep, heterogeneous next-generation sequencing data
罕见变异的检测对于理解混合样本中的遗传异质性非常重要。最近，下一代测序（NGS）技术已经能够以高分辨率鉴定混合样品中的单核苷酸变体（SNV）。然而，下一代测序所涉及的生物过程中固有的噪音需要使用统计方法来识别真正的罕见变异。我们提出了一种新的贝叶斯统计模型和变分期望最大化（EM）算法来估计非参考等位基因频率（NRAF），并确定SNV在异质细胞群体。我们表明，我们的变分EM算法具有可比的灵敏度和特异性相比，马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）抽样推理算法，是更低的覆盖率（$27\times$和$298\times$）数据的测试计算效率。此外，我们表明，我们的模型与变分EM推理算法具有更高的特异性比许多国家的最先进的算法。在定向进化纵向酵母数据集的分析中，我们能够识别非参考等位基因频率的时间序列趋势，并检测尚未报道的新变体。我们的模型还检测到一个有益变异的出现早于先前所示，以及一对伴随变异。
2016-04-22 q-bio.GN stat.ML
Assembly of repetitive regions using next-generation sequencing data
高读取深度可用于组装短序列重复。现有的基因组组装器在比平均读取更长的重复区域中失败。我提出了一个新的算法，它使用的相对频率读取正确地重建重复序列的DNA组装。该数学模型显示了作为读段覆盖率的函数的结果的准确度上限。对于高覆盖度，估计误差线性地依赖于重复序列长度并且与测序覆盖度成反比。该算法需要由下一代测序仪提供的高读取深度，并且可以使用现有数据。对从几个模型基因组中通过计算机生成的无错读段的测试指出了正确重建的重复序列，而现有的组装程序失败了。
2014-11-03 q-bio.GN
Generalized Method of Moments Estimation for Stochastic Models of DNA Methylation Patterns
随着测序技术的进步，大量的表观基因组数据已经变得可用，计算方法对表观遗传学研究的进展做出了重大贡献。作为基于机器学习的方法的正交方法，机制建模旨在描述表观遗传变化的机制。在这里，我们提出了一个有效的方法，参数估计随机模型，描述DNA甲基化模式随时间的动态。我们的方法是基于广义矩量法（GMM），并给出了类似的最大似然估计方法的准确性的结果。然而，与后者相反，GMM仍然允许有效和准确的参数校准，即使模型的复杂性由于考虑较长的甲基化模式而增加。我们显示了我们的方法的有用性，通过将其应用于发夹亚硫酸氢盐测序数据从小鼠胚胎干细胞的不同模式长度。
2019-11-04 q-bio.GN
Identifying differentially expressed transcripts from RNA-seq data with biological variation
动机：高通量测序使得能够在单个转录物的水平上进行表达分析。转录组表达水平和差异表达估计的分析需要概率方法来适当地解释由共享外显子和有限读段采样以及转录表达的内在生物学方差引起的模糊性。结果如下：我们提出了BitSeq（贝叶斯推断of Transcripts from Sequencing data），这是一种用于估计来自RNA测序实验的转录本表达水平的贝叶斯方法。推断的相对表达由来自读取数据的生成模型的后验概率分布的马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）样本表示。我们提出了一种新的方法，差异表达分析重复传播的不确定性，从样品水平的模型，同时使用表达水平依赖的先验建模生物方差。我们使用模拟数据以及RNA测序数据集与技术和生物复制的两个研究条件下，我们的方法证明了我们的优势。可用性：转录组表达估计和差异表达分析BitSeq的实现已用C++编写。
2012-03-05 q-bio.GN stat.AP
Maximum Likelihood Estimation of Frequencies of Known Haplotypes from Pooled Sequence Data
DNA样本通常被合并，或者是通过实验设计，或者是因为样本本身就是一种混合物。例如，当主要关注群体等位基因频率时，可以将单个样品汇集在一起以降低测序成本。或者，样品本身可以是多种物种或菌株的混合物（例如，血液样品中包含微生物组的细菌物种或病原体菌株）。我们提出了一个期望最大化（EM）算法估计单倍型频率直接从映射的序列读取合并样本中，在可能的单倍型是已知的情况下。该方法与选择实验的合并测序数据的分析以及宏基因组学样本中不同菌株比例的计算相关。我们的方法优于现有的基于单位点等位基因频率的方法，以及使用序列读段数据的简单方法。我们已经在一个免费的开源软件工具中实现了该方法。
2012-09-19 q-bio.GN q-bio.QM
A phylogenomic perspective on the radiation of ray-finned fishes based upon targeted sequencing of ultraconserved elements
辐鳍鱼是脊椎动物的主要辐射，有30 000多个物种。虽然分子生物遗传学已经开始解开主要的进化关系，在这一广阔的部分生命之树，有没有广泛可用的方法，有效地收集鱼类的基因组数据，大规模并行测序技术的巨大潜力，解决主要辐射在鳍鱼未实现。在这里，我们提供了一个长期存在的问题，通过有针对性地富集超保守的核DNA元件（UCEs）及其侧翼序列的主要群体的射线鳍鱼的多样化的基因组的角度来看。我们的工作流程高效、经济地生成了比传统方法大几个数量级的数据集，非常适合与博物馆标本一起工作。UCE数据集的分析恢复了一个良好的支持在浅和深的时间尺度，支持Amia和Lepisosteus（Holostei）之间的单系关系，并揭示elophomorphs，然后osteoglossomorphs是最早的分歧硬骨鱼谱系的同源性。分歧时间估计的基础上14个化石校准显示，冠硬骨鱼出现在二叠纪末的270马和eloporphs，骨舌形，ostarioclupeomorphs，和euteleosts从另一个分歧在三叠纪205马。我们的方法还表明，UCE区域及其侧翼序列的序列捕获提供了巨大的潜力，解决射线鳍鱼类的系统发育关系。
2012-09-29 q-bio.GN q-bio.PE
Iterative Learning for Reference-Guided DNA Sequence Assembly from Short Reads: Algorithms and Limits of Performance
最近出现的下一代DNA测序技术使得能够以前所未有的规模获取遗传信息。为了确定生物体的遗传蓝图，测序平台通常采用所谓的鸟枪测序策略，用相对短的重叠读段的文库对靶基因组进行过采样。通过处理由测序仪器产生的所获取的噪声信号来确定读段中的核苷酸的顺序。即使在存在参考基因组的情况下，从潜在错误的短读段组装基因组也是计算上令人生畏的任务。参考中的错误和缺口以及靶中的完美重复区域进一步使得组装具有挑战性并导致不准确性。在本文中，我们制定的参考引导序列组装问题的二分图上的基因组序列的推理，并解决它使用的消息传递算法。该算法可以被解释为著名的经典的信念传播计划在一定的先验。与现有的最先进的方法不同，所提出的算法结合了由读段提供的信息，而不需要知道短读段的可靠性（所谓的质量分数）。讨论了消息传递算法与可证收敛幂迭代格式的关系。为了评估和基准所提出的技术的性能，我们找到了一个天才辅助最大后验概率（MAP）决策方案的错误概率的解析表达式。仿真和实验数据的结果表明，所提出的消息传递算法优于常用的最先进的工具，它几乎达到上述MAP决策方案的性能。
2014-03-22 cs.CE cs.IT math.IT
SOS: Online probability estimation and generation of T and B cell receptors
最近在模拟VDJ重组和随后选择T和B细胞受体方面的进展为分析和比较不同时间、个体和组织的免疫库提供了有用的工具。一套工具-IGoR [1]，OLGA [2]和SONIA [3]-已经公开发布给社区，允许从高通量测序数据中推断生成和选择模型。然而，使用这些工具需要一些脚本或命令行技能，并熟悉复杂的数据集。因此，上述模式的应用还没有提供给广大受众。在本应用笔记中，我们通过介绍Simple OLGA & SONIA（SOS）来填补这一空白，这是一个基于Web的界面，没有编码技能的用户可以计算其序列的生成和选择后概率，以及生成合成序列的批次。该应用程序也可以在手机上运行。
2020-03-29 q-bio.GN
Estimating heterozygosity from a low-coverage genome sequence, leveraging data from other individuals sequenced at the same sites
高通量的鸟枪测序数据使得在原则上准确估计群体遗传参数而不受SNP确定偏倚的干扰成为可能。一个这样的感兴趣的统计数据是个体基因组内杂合位点的比例，这是关于近亲繁殖和有效种群大小的信息。然而，在许多情况下，个体的可用序列数据限于低覆盖度，从而阻止了直接计数杂合位点比例所需的基因型的置信调用。在这里，我们提出了一种方法来估计一个人的全基因组的杂合率从低覆盖率的序列数据，没有一个中间步骤调用基因型。我们的方法共同学习个体和一组其他个体之间的共享等位基因分布，以及测序误差分布和参考偏倚。我们表明，我们的方法工作良好，首先通过它的性能模拟序列数据，其次在真实的序列数据，我们获得的估计使用低覆盖率的数据一致，从较高的覆盖率。我们应用我们的方法来获得估计的杂合性率为11人从不同的世界范围内的人口，并通过这种分析揭示了复杂的依赖本地测序覆盖率的真正潜在的杂合性，这复杂的估计杂合性从序列数据。我们表明过滤器可以通过测序深度校正混杂。我们发现，在实践中，杂合性的比率比绝对估计更可解释，并表明，我们获得了良好的符合率的杂合性与以前的估计，从更高的覆盖率的数据。
2012-12-17 q-bio.GN q-bio.PE
LDx: estimation of linkage disequilibrium from high-throughput pooled resequencing data
高通量合并重测序为全基因组群体测序提供了巨大的潜力。然而，它的主要缺点是单倍型信息的丢失。为了重新获得这些信息，我们提出了LDx，一个计算工具，估计连锁不平衡（LD）从汇总重测序数据。LDx使用近似最大似然方法来估计可以在单个读段内和之间观察到的SNP对之间的LD（r2）。LDx还报告了仅从观察到的基因型计数得出的r2估计值。我们证明，LDx估计值与单独重新测序菌株的r2估计值高度相关。我们使用更严格的质量条件来讨论LDx的性能，并通过模拟来推断基于读取深度可以提高性能的程度。最后，我们展示了两种可能的使用LDx与真实和模拟的合并重测序数据。首先，我们使用LDx来推断D中LD随物理距离衰减的全基因组模式。黑腹果蝇种群重测序数据。其次，我们证明LDx的r2估计能够区分代表D的合理人口统计历史的替代人口统计模型。黑腹菌
2012-10-29 q-bio.GN q-bio.PE q-bio.QM
META$^\mathbf{2}$: Memory-efficient taxonomic classification and abundance estimation for metagenomics with deep learning
ETH Zurich（苏黎世联邦理工学院）
宏基因组研究越来越多地利用测序技术来分析环境样品中发现的DNA片段，其中一个重要步骤是对DNA片段进行分类。传统的读取分类方法需要大型数据库和大量内存来运行，而最近的深度学习方法则需要非常大的模型大小。因此，我们的目标是开发一个更内存有效的分类技术。特别感兴趣的任务是宏基因组样品中的丰度估计。目前的尝试依赖于将单个DNA读数彼此独立地分类，因此对分类群之间的共现模式是不可知的。在这项工作中，我们也试图考虑这些模式。我们开发了一种新的内存高效读取分类技术，结合了深度学习和局部敏感哈希。我们表明，当将所有方法限制在固定的内存占用时，这种方法优于传统的基于映射的方法和其他深度学习方法。此外，我们将丰度估计的任务表述为多实例学习（MIL）问题，并使用两种不同类型的置换不变MIL池化层扩展了当前的深度学习架构：a）深度集和b）基于注意力的池化。我们说明了我们的架构可以利用宏基因组读段集中物种的共现，并且在预测较高分类等级的分类群分布方面优于单读段架构。
2020-02-10 cs.LG q-bio.GN stat.ML
PETRA: Pretrained Evolutionary Transformer for SARS-CoV-2 Mutation Prediction
Beijing Knowledge Atlas Joint Stock Company Limited（北京知识图谱股份有限公司）
本文提出PETRA，一种基于系统发育树进化轨迹的预训练Transformer，通过加权训练缓解全球序列数据不平衡，显著提升SARS-CoV-2未来突变预测性能并支持主要分支的实时突变预测。
2025-11-06 cs.AI cs.LG q-bio.GN
Probe region expression estimation for RNA-seq data for improved microarray comparability
快速增长的公共基因表达数据库包含了丰富的数据，可用于构建前所未有的人类生物学和疾病详细图像。这些数据来自许多不同的测量平台，这使得整合这些数据变得困难。虽然RNA测序（RNA测序）吸引了最多的关注，但目前提交到公共数据库的新微阵列研究的速度远远超过新RNA测序研究的速度。显然，需要有一种方法，使不同技术的数据更容易结合起来。在本文中，我们提出了一种处理RNA测序数据的新方法，该方法产生的基因表达估计值与来自微阵列数据的相应估计值更加相似，从而大大提高了跨平台的可比性。我们称之为PREBS的方法是基于从与微阵列探针区域重叠的RNA测序读取中估计表达，并用微阵列汇总算法RMA处理这些估计。使用配对的微阵列和来自TCGA LAML数据集的RNA测序样本，我们表明，来自RNA测序的PREBS表达估计值与来自其他RNA测序处理方法的基于微阵列的表达估计值更相似。在使用RNA测序查询样品从数据库检索配对的微阵列样品的实验中，发现基于PREBS表达估计定义的基因签名比来自其他方法的那些更准确。PREBS还允许使用RNA测序数据的新方法，例如微阵列探针组的表达估计。在Bioconductor软件包“prebs”中可以实现所提出的方法。
2014-10-15 q-bio.GN q-bio.QM
