Multimodal microscopy for characterization of amyloid-${\unicode[Times]{x3B2}}$ plaques biomarkers in animal model of Alzheimer's disease
鉴于阿尔茨海默病（AD）的亚临床阶段较长，生物标志物的研究对于AD的早期诊断和病理生理学的基本理解都是相关的。由淀粉样蛋白- ${\unicode[Times]{x3B2}}$（A ${\unicode[Times]{x3B2}}$）斑块提供的生物标志物由于其有前途的潜力而引起了人们对表征这种AD标志物的越来越多的兴趣。在这项工作中，我们的特点是A ${\unicode[Times]{x3B2}}$斑块的无标记的多模态成像：我们结合双光子激发自发荧光（TPEA），二次谐波产生（SHG），自发拉曼散射（SpRS），相干反斯托克斯拉曼散射（CARS），受激拉曼散射（SRS）描述和比较高分辨率图像的A ${\unicode[Times]{x3B2}}$斑块在AD小鼠模型的脑组织。通过比较单激光技术的图像，我们讨论了SHG的来源，它可以用来可靠地定位斑块的核心。我们研究的核心和晕振动显微镜和比较SpRS和SRS显微镜不同的频率。我们还将SpRS光谱与SRS显微镜相结合，并提出了两个SRS显微镜未探索的核心生物标志物：苯丙氨酸和酰胺B。我们提供了高分辨率的SRS图像，这些生物标志物在斑块中的空间分布，并将其与酰胺I分布的图像进行了比较。所获得的空间相关性证实了这些生物标志物在A ${\unicode[Times]{x3B2}}$斑块研究中的可行性。此外，由于酰胺B能够快速成像，我们讨论了它作…
2021-02-08 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.med-ph
A unifying framework for amyloid-mediated membrane damage: The lipid-chaperon hypothesis
在过去的三十年中，研究人员已经强调了在体内形成致病性淀粉样蛋白聚集体的一类蛋白质或多肽所起的作用，包括i）淀粉样蛋白Abeta肽，其已知在阿尔茨海默病中形成老年斑; ii）α-突触核蛋白，其负责帕金森病中的路易体形成;以及iii）IAPP，其是2型糖尿病相关胰岛淀粉样蛋白的蛋白质组分。这些蛋白质被称为内在无序蛋白（IDP），以高度动态构象集合的形式存在。IDP可以部分（错误）折叠成（异常）功能构象，并在与其他胞质伴侣（如蛋白质或脂质膜）相互作用后积累为淀粉样蛋白聚集体。此外，越来越多的报告将淀粉样蛋白的毒性与其对膜完整性的有害影响联系起来。然而，淀粉样蛋白从水环境转移到膜的碳氢化合物核心的分子机制仍然知之甚少。这篇评论首先从历史上的淀粉样蛋白的毒性模型的概述，上下文最近的脂质分子伴侣假说。然后，我们报告的早期分子水平的事件在聚集和离子通道孔形成的Abeta，IAPP，和α-突触核蛋白与模型膜相互作用，强调这些过程的复杂性，由于它们不同的时空分辨率。接下来，我们强调需要结合实验和计算方法，重点是最常用的技术的优点和缺点。最后，最后两章强调了脂质-蛋白质复合物作为离子通道样形成、洗涤剂样形成和纤维形成机制之间的分子开关的关键作用及其在对抗淀粉样疾病中的意义。
2021-12-20 physics.bio-ph
Protective Effect of Trehalose Sugar on Amyloid-Membrane Interactions using BLM Electrophysiology
本研究针对阿尔茨海默病中淀粉样β肽损伤神经元膜的问题，采用AFM和BLM电生理学技术，证实天然海藻糖可减少Aβ1-42诱导的跨膜离子泄漏，有效保护模型脂质膜，为AD预防提供了新的潜在策略。
2024-05-16 physics.bio-ph
Alzheimer's disease: a mathematical model for onset and progression
在本文中，我们提出了一个数学模型的基础上的运输和扩散方程的阿尔茨海默病的发病和发展。我们把大脑神经元看作是一个连续的介质，并根据它们的故障程度来构造它们。假设两种不同的机制与疾病的时间演变相关：i）由受损神经元产生的淀粉样蛋白的可溶性聚合物的扩散和聚集; ii）神经元至神经元朊病毒样传递。我们模拟这两个过程的淀粉样蛋白浓度的Smoluchowski方程的系统，再加上一个动力学类型的运输方程的神经元故障的程度的分布函数。第二个方程包含一个积分项，它将疾病的随机发作描述为一个跳跃过程，该过程局限于大脑的特别敏感区域。我们的数值模拟与从早期到晚期不同的疾病在大脑中分布的临床图像具有良好的定性一致性。
2016-02-19 math.DS physics.bio-ph physics.med-ph
Molecular Dynamics Simulation of Amyloid Beta Dimer Formation
最近对淀粉样蛋白-β（Abeta）肽的实验表明，毒性寡聚体的形成可能是阿尔茨海默病发病的重要原因。Abeta寡聚体的毒性取决于它们的结构，这是由组装动力学。由于目前实验技术的局限性，缺少在原子水平上对低聚物结构的详细了解。我们引入了一种分子动力学方法来研究Abeta二聚体的形成：（1）我们使用离散的分子动力学模拟的粗粒度模型来识别各种二聚体构象，（2）我们采用全原子分子力学模拟来估计所有二聚体构象的热力学稳定性。我们的粗粒度Abeta肽模型的模拟预测十个不同的平面β链二聚体构象。然后，我们估计的自由能的所有二聚体构象在全原子分子力学模拟明确的水。我们比较了Abeta（1-42）和Abeta（1-40）二聚体的自由能。我们发现，（a）所有的二聚体构象具有更高的自由能相比，其相应的单体状态，和（b）之间的自由能差异的Abeta（1-42）和类似的Abeta（1-40）二聚体构象是不显着的。我们的研究结果表明，Abeta寡聚化并不伴随着形成稳定的平面β链Abeta二聚体。
2004-03-04 physics.bio-ph
The hydrophobic effect characterises the thermodynamic signature of amyloid fibril growth
许多蛋白质有可能聚集成淀粉样纤维，这与包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症在内的多种人类疾病有关。与折叠的蛋白质相反，淀粉样蛋白原纤维的热力学稳定性还没有得到很好的理解：特别是熵和疏水项之间的平衡，包括链熵和疏水效应，特征很差。使用模拟的粗粒度蛋白质模型，我们描绘的arpic和熵的贡献占主导地位的淀粉样蛋白原纤维伸长，预测一个特征性的温度依赖性arpic签名。我们通过对已发表的数据进行量热实验和荟萃分析来证实这一热力学特征。从这些结果，我们也可以阐明必要的条件，观察冷变性的淀粉样纤维。总的来说，我们表明，淀粉样蛋白原纤维的伸长率与负的热容量，其大小密切相关的疏水表面积，被埋在原纤维形成后，突出的重要性，疏水性原纤维的稳定性。
2019-06-13 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Modeling Amyloid Beta Peptide Insertion into Lipid Bilayers
最近的建议，阿尔茨海默氏症的淀粉样蛋白β肽（A β）可以插入细胞膜和形成有害的离子通道的启发，我们模型插入的40和42残基形式的肽到细胞膜使用Monte Carlo代码，这是特定的氨基酸水平。我们检查插入的常规A-β肽以及突变体引起的家族性阿尔茨海默病，并发现，除了一个突变体改变插入行为，使肽花更多的模拟步骤，只有一个小叶的双层。我们还发现，由于相对于A-β 40的额外疏水残基，A-β 42在野生型和突变形式中比A-β 40更可能采用这种构象。我们从定性上论证了为什么会发生这些效应。在这里，我们提出了我们的研究结果，并发展的假设，这种部分插入有害通道形成的概率增加。这一假说可以部分解释为什么这些突变仅仅由于肽插入行为而具有神经毒性。我们进一步将此模型应用于各种人工A-β突变体，这些突变体已经过实验研究，并提供可测试的实验预测，对比聚集和插入的作用与A-β突变体的毒性。这些可以通过进一步的实验来验证我们的假设。
2004-01-24 physics.bio-ph physics.comp-ph physics.med-ph
Insights into the variability of nucleated amyloid polymerization by a minimalistic model of stochastic protein assembly
蛋白质自组装成淀粉样蛋白聚集体是与人类疾病如阿尔茨海默病相关的重要生物学现象。淀粉样纤维在生物材料的纳米工程中也有潜在的应用。淀粉样蛋白组装的动力学显示指数生长期，之后是滞后期，如在批量实验和模拟小体积细胞的实验中所见，滞后期的持续时间可变。在这里，调查的起源和所观察到的淀粉样蛋白组装的滞后期的可变性的属性目前不占确定性成核依赖机制，我们制定了一个新的随机最小模型，能够描述的淀粉样蛋白的生长曲线的特点，尽管它的简单性。然后，我们解决了我们的模型的随机微分方程，并给出了有核聚集过程的样本增长轨迹的中心极限定理的数学证明。这些结果给出了一个渐近描述我们的简单模型，从封闭形式的分析结果，能够描述和预测的变异性的有核淀粉样蛋白组件的推导。我们还展示了我们的研究结果的应用，以概念友好和清晰的方式通知实验。我们的模型提供了一个新的视角，并铺平了道路，一个新的和有效的方法来提取有关淀粉样蛋白形成的关键初始事件的重要信息。
2015-10-14 math.PR physics.bio-ph q-bio.CB
Time Until Neuron Death After Initial Puncture From an Amyloid-Beta Oligomer
Hardy和Higgins于1992年首次提出淀粉样蛋白级联假说，指出阿尔茨海默病（AD）中观察到的神经元功能下降是由于淀粉样蛋白β肽寡聚化引发的过程。一种假设认为，毒性来自淀粉样蛋白β聚集成孔结构，然后可以刺穿脑细胞膜;这使得有毒的钙离子通过开口涌入，最终导致细胞死亡。在2007年，神经生物学家Ruth Nussinov计算了大脑中最可能出现的三种孔径。基于她的发现，我们构建了一种方法来确定细胞被小孔刺穿后死亡所需的时间。我们的研究结果表明，细胞死亡发生在寡聚体与细胞接触后的一秒钟内。我们认为这很重要，因为即时细胞死亡一直是对Nussinov模型的批评之一，我们已经计算了这种批评的具体时间值。我们确定了两个潜在的缺陷与我们的模型，可以改进：第一，我们把钙作为一个理想气体，它不是;第二，我们假设的孔隙是静态的（即不断开放），而最近的发展表明，他们可能会打开和关闭动态。
2015-05-07 physics.bio-ph q-bio.SC
General integrated rate law for complex self-assembly reactions reveals the mechanism of amyloid-beta co-aggregation
本研究利用对称性数学推导出适用于线性自组装反应的一般积分速率定律，并结合实验数据揭示Abeta42、Abeta40、Abeta38和Abeta37肽的共聚集机制，发现Abeta42纤维表面催化共寡聚体形成，加速其他纤维生成并抑制Abeta42二次成核。
2025-10-27 math-ph math.MP physics.bio-ph
Microscopic and macroscopic models for the onset and progression of Alzheimer's disease
在本文的第一部分中，我们回顾了阿尔茨海默病（AD）的发病和进展的数学模型，该模型是在随后的几年中开发的。该模型旨在描述AD在体内的演变。在[Y. Achdou等人，2013]我们在微观尺度上处理这个问题，其中典型的长度尺度是单个神经元胞体大小的倍数。随后，在[M。伯奇在al.，2016]我们专注于宏观尺度，大脑神经元被视为连续介质，由其故障程度构成。在本文的第二部分中，我们考虑的微观和宏观模型之间的关系。特别是，我们表明在哪些假设下的动力学输运方程，这在宏观模型中管理的概率测度的神经元故障的程度的演变，可以从基于粒子的设置。在微观模型中，我们基本上考虑机制i），通过淀粉样蛋白浓度的Smoluchowski方程系统（描述聚集现象）对其进行建模，并添加扩散项以及神经元膜上的源项。相反，在宏观水平上，我们通过淀粉样蛋白浓度的Smoluchowski方程系统对过程i）和ii）进行建模，该系统与神经元故障程度分布函数的动力学类型传输方程耦合。第二个方程包含一个积分项，描述了疾病的随机发作，作为一个跳跃过程，定位在大脑的特别敏感的区域。尽管我们故意忽略了大脑和疾病复杂性的许多方面，但数值模拟在两种情况下（微观和宏观）与临床数据的定性一致性良好。
2017-03-31 math.DS physics.bio-ph
Comprehensive Multimodal and Multiscale Analysis of Alzheimer Disease in 5xFAD Mice: Optical Spectroscopies, TEM, Neuropathological, and Behavioral Investigations
本文通过多模态和多尺度分析，利用光谱学、TEM、神经病理学和行为研究，揭示了5xFAD小鼠中阿尔茨海默病的早期生物标志物和病理机制。
2025-11-23 physics.bio-ph physics.med-ph physics.optics
Polarization effect of zinc on the region 1-16 of amyloid-beta peptide: a molecular dynamics study
在阿尔茨海默病（AD）患者脑内沉积的β-淀粉样蛋白（AB）肽斑块中发现锌饱和。锌与AB结合促进聚集，包括有毒的可溶性AB物质。到目前为止，在实验中仅对AB与锌的复合物（AB 16-Zn）的1-16区域进行了结构上的定义，需要一种有效的理论方法来呈现锌与AB肽之间的相互作用。为了研究激发极化效应对AB 16-Zn整体构象涨落和实验观测到的配位模式的影响，本文采用全原子分子动力学方法研究了AB 16-Zn在隐式水中的溶剂化过程.在我们的模型中，极化效应影响整个肽。感应偶极子被分为三个不同的尺度，根据它们的距离锌。此外，还重新标度了配位侧链上的原子极化率来描述电子再分布效应。作为比较，另一个模型，它完全遵循萨哈罗夫和林（J. Am.化学会，127，13，2005）也进行了讨论。结果表明，在适当的vanderWaals（vdW）参数下，该模型不仅获得了锌结合位点的合理配位构型，而且保留了AB 16-Zn的整体稳定性，尤其是N-末端区域.我们认为，这是诱导极化效应，促进合理的溶剂暴露的疏水/亲水残基锌诱导AB聚集。
2013-01-08 physics.bio-ph q-bio.BM
A computational framework to predict the spreading of Alzheimer's disease
University of Oviedo（奥维耶多大学）；University of Oxford（牛津大学）
本文提出一种三维有限元框架，结合多蛋白运输和脑组织变形，模拟阿尔茨海默病的进展，通过反应扩散方程描述有毒tau和淀粉样蛋白的传播，并展示与纵向影像测量的良好一致性。
2026-03-20 cs.CE physics.app-ph physics.bio-ph
Dual Photonics Probing of Nano- to Submicron-Scale Structural Alterations in Human Brain Tissues or Cells and Chromatin or DNA with the Progression of Alzheimers Disease
研究提出一种结合PWS和IPR的双光子技术，检测阿尔茨海默病进展中人脑组织、细胞及DNA或染色质的纳米至亚微米级结构无序性增加，揭示了由淀粉样蛋白β沉积引起的大分子重排和质量密度波动是导致结构损伤的关键机制。
2024-12-19 physics.bio-ph physics.med-ph physics.optics
