Mendelian Randomization when Many Instruments are Invalid: Hierarchical Empirical Bayes Estimation
在许多经济学和生物学研究中，估计暴露对结果的因果影响是一项重要任务。特别是孟德尔随机化，使用遗传变异作为工具来估计流行病学研究中的因果效应。然而，传统的工具变量方法依赖于一些不可检验的假设，在实际问题中可能会违背这些假设。在本文中，我们采用贝叶斯框架，并建立分层模型，以纳入无效的影响的工具。我们引入了一个经验贝叶斯估计，其中一些工具是无效的，利用高斯混合先验。理论性能和算法实现提供和说明。所提出的方法的可靠性能被证明在各种模拟设置和真实的数据集上关于HDL胆固醇和LDL胆固醇对2型糖尿病的因果影响。
2017-06-05 stat.ME
An efficient and robust approach to Mendelian randomization with measured pleiotropic effects in a high-dimensional setting
使用工具变量对因果效应进行有效估计，要求所有工具均独立于以关注的风险因素和任何混杂因素为条件的结局。在使用大量遗传变异作为工具的孟德尔随机化研究中，不太可能满足此条件。任何给定的遗传变异都可能与大量的性状相关，所有这些性状都代表了绕过感兴趣的风险因素的结果的潜在途径。这种多效性可以使用标准的多变量孟德尔随机化来解释，其中所有可能的多效性性状都作为协变量。然而，如果某些协变量并不真正位于通向结果的多效性路径上，则以这种方式获得的估计量将是低效的。我们提出了一种方法，它使用正则化来识别出一组潜在的协变量需要在孟德尔随机化分析，以产生一个有效的和强大的估计的因果关系。该方法可用于无法获得个人层面数据且分析必须仅依赖汇总层面数据的情况。它也可以用于考虑的协变量比工具多的情况，这是不可能使用标准多变量孟德尔随机化的。我们展示了仿真研究的结果，证明了所提出的正则化方法在现实环境中的性能。我们还说明了一个应用的例子，它着眼于尿酸盐血浆浓度对冠心病的因果关系的影响的方法。
2019-11-01 stat.ME
Bias in multivariable Mendelian randomization studies due to measurement error on exposures
多变量孟德尔随机化估计多次暴露对结果的因果影响，通常使用遗传变异关联的汇总统计。然而，在孟德尔随机化应用中，感兴趣的暴露量通常会测量错误。因此，汇总统计将不是与暴露的遗传关联，而是与测量误差的暴露的关联。经典的测量误差不会使遗传关联估计产生偏差，但会增加它们的标准误。在单次暴露的情况下，这将导致在两个样本框架中偏向零。然而，对于多个相关风险敞口，情况不一定如此。在本文中，我们研究的方向和大小的偏差，以及覆盖面，功率和第一类错误率在多变量孟德尔随机化研究的影响，测量误差的曝光。我们展示了如何测量误差可以占在一个极大似然框架。我们考虑两个应用的例子。首先，我们发现测量误差导致体重指数对冠心病风险的影响被高估，而腰臀比的影响被低估。在第二部分中，我们发现，如果不考虑测量误差，那么由体重指数、吸烟和血压介导的教育对冠心病风险的影响比例可能被低估。
2022-03-16 stat.ME
A Note on The Rationale Behind Using Parental Longevity as a Proxy in Mendelian Randomization Studies
本文指出孟德尔随机化研究中用父母寿命作代理结局的常见做法缺乏明确假设阐述，并填补了这一空白。
2025-08-05 stat.ME
Leveraging Local Distributions in Mendelian Randomization: Uncertain Opinions are Invalid
针对孟德尔随机化中工具变量可能无效的问题，提出MR-Local方法，利用比值估计的局部分布选择最不确定性的簇进行因果推断，并建立渐近正态性，模拟和真实数据验证其可靠性。
2024-02-04 stat.ME
Extending the MR-Egger method for multivariable Mendelian randomization to correct for both measured and unmeasured pleiotropy
已经开发了孟德尔随机化方法，可以在放松工具变量假设的同时获得一致的因果估计。这些包括多变量孟德尔随机化，其中遗传变异可能与多种风险因素相关，只要与结果的任何关联是通过测量的风险因素（测量的多效性），和MR-Egger（孟德尔随机化-Egger）方法，其中遗传变异可能与结局直接相关，而不是通过感兴趣的风险因素，只要变异体对结果的直接影响与它们与风险因素的关联（未测量的多效性）无关。在本文中，我们扩展了MR-Egger方法的多变量设置，以纠正测量和未测量的多效性。我们表明，通过理论论证和模拟研究，多变量MR-Egger方法具有优势，其单变量对应的一致的因果估计所需的假设的可验证性方面，和电源检测的因果效应时，这个假设是满足的。在应用分析中比较了这些方法，以调查高密度脂蛋白胆固醇对冠心病风险的因果影响。多变量MR-Egger方法将有助于在风险因素高度相关且难以找到与感兴趣的风险因素特异性相关的遗传变异（设计为多变量）的情况下分析高维数据，并在已知遗传变异对测量的风险因素具有多效性效应时作为敏感性分析。
2017-08-01 stat.ME
Mendelian Randomization Methods for Causal Inference: Estimands, Identification and Inference
The University of Hong Kong（香港大学）；Columbia University Irving Medical Center（哥伦比亚大学欧文医学中心）；University of North Carolina at Chapel Hill（北卡罗来纳大学教堂山分校）；Columbia University（哥伦比亚大学）
本文全面综述了孟德尔随机化（MR）在因果推断中的方法，围绕因果估计量系统讨论了无效和弱工具变量问题、多种研究设计及高维组学数据应用，为方法学家和应用科学家提供实用指导。
2025-11-02 stat.AP stat.ME
Instrumental Variables Estimation with Some Invalid Instruments and its Application to Mendelian Randomization
工具变量已被广泛用于估计暴露和结果之间的因果关系。传统的估计方法需要完全了解所有工具的有效性;有效的工具必须对结果没有直接影响，并且与不可测量的混杂因素无关。通常，这是不切实际的，如孟德尔随机化研究所强调的，其中遗传标记被用作工具，并且关于工具有效性的完整知识等同于关于所涉及的基因功能的完整知识。在本文中，我们提出了一种方法估计因果关系时，这种完整的知识是缺席。结果表明，因果关系的影响是确定的，可以估计，只要不到$50$ %的工具是无效的，而不知道哪些工具是无效的。我们还介绍了当50%的阈值被违反的识别条件。介绍了一种快速惩罚$\ell_1$估计方法，称为sisVIVE，用于在不知道哪些工具有效的情况下估计因果效应，其性能具有理论保证。模拟数据和一个真正的孟德尔随机化研究，身体质量指数对健康相关的生活质量指数的影响，所提出的方法被证明。R软件包\emph{sisVIVE}可在线获得。
2014-09-21 stat.ME
Adaptive Penalization and Bootstrap-Smoothed Inference for Two-Sample Mendelian Randomization with Summary Data
Lund University（隆德大学）；University of Iowa（爱荷华大学）；Oklahoma State University（俄克拉荷马州立大学）
针对两样本孟德尔随机化汇总数据，提出MR-ALasso和MR-ALasso-B两种方法。前者引入自适应惩罚权重改进工具变量识别，后者结合自适应lasso选择与自助平滑提升选择后推断效果，通过理论分析、模拟研究和实际应用验证了方法的有效性。
2026-07-22 stat.AP stat.ME
Bayesian Weighted Mendelian Randomization for Causal Inference based on Summary Statistics
全基因组关联研究（GWAS）对数千种表型的研究结果为推断一种表型（暴露）对另一种表型（结果）的因果影响提供了前所未有的机会。孟德尔随机化（MR），一个工具变量（IV）的方法，已被引入使用GWAS数据的因果推断。然而，由于复杂性状/疾病的多基因结构和多效性的普遍存在，与常规IV方法相比，MR具有许多独特的挑战。我们提出了一个贝叶斯加权孟德尔随机化（BWMR）的因果推断，以解决这些挑战。在我们的BWMR模型中，弱效应的不确定性，由于多基因性已被考虑和违反IV假设，由于多效性已通过贝叶斯加权离群值检测解决。为了使基于BWMR的因果推断具有计算稳定性和高效性，我们提出了一种变分期望最大化（VEM）算法。此外，我们还导出了一个精确的封闭式公式，以纠正变分推断中经常被低估的后验协方差。通过全面的仿真研究，我们评估了BWMR的性能，证明了BWMR相对于其竞争对手的优势。然后，我们应用BWMR对130种代谢物和93种复杂的人类特征进行了因果推断，揭示了暴露与结果特征之间的新因果关系。BWMR软件可在https://github.com/jiazhao97/BWMR上获得。
2019-04-29 stat.ME
Debiased Inverse-Variance Weighted Estimator in Two-Sample Summary-Data Mendelian Randomization
孟德尔随机化（MR）已成为一种流行的方法，通过使用遗传变异作为工具变量来研究可改变的暴露对结果的影响。MR中的一个挑战是，每个遗传变异解释了暴露中相对较小比例的方差，并且存在许多这样的变异，这种设置被称为许多弱工具。为此，我们提供了一个理论表征的统计特性的两个流行的估计在MR，逆方差加权（IVW）估计和IVW估计与筛选仪器使用一个独立的选择数据集，在许多弱的工具。然后，我们提出了一个去偏IVW估计，一个简单的修改IVW估计，这是强大的许多弱工具，不需要筛选。此外，我们提出了两种工具选择方法，以提高效率的新估计时，选择数据集可用。扩展的去偏IVW估计处理平衡的水平多效性也进行了讨论。最后，我们在模拟和真实数据集上展示了我们的结果。
2020-10-10 stat.ME
Robust instrumental variable methods using multiple candidate instruments with application to Mendelian randomization
孟德尔随机化是利用遗传变异从观察数据中进行因果推断。该领域目前正在经历一场革命，这是由于越来越多的遗传变异被证明与全基因组关联研究中的暴露相关，以及有关遗传变异与大型财团的暴露和结果的汇总数据的公开可用性。使用汇总数据可以相对简单地进行具有许多遗传变异的孟德尔随机化分析。然而，只有当每个遗传变异满足工具变量的假设时，因果解释才有保证。为了防止这些假设的失败，已经提出了用于工具变量分析的稳健方法。在这里，我们开发了三个扩展工具变量方法使用：i）鲁棒回归，ii）惩罚的权重从候选工具与异质因果估计，和iii）L1惩罚。结果从各种各样的强大的方法，包括最近提出的MR-Egger和中位数为基础的方法，进行了比较，在一个广泛的模拟研究。我们证明了两种方法，稳健回归的逆方差加权方法和一个简单的中位数的因果估计从个别变量，有相当大的改善1型错误率相比，传统的方法在各种各样的情况下，高达30%的遗传变异是无效的工具。虽然MR-Egger方法在满足其假设时给出了无偏估计，但这些估计的效率低于其他方法，并且对违反假设的情况高度敏感。应常规使用做出不同假设的方法来评估应用孟德尔随机化研究多种遗传变异结果的稳健性。
2018-08-30 stat.ME
Winner's Curse Free Robust Mendelian Randomization with Summary Data
针对经典孟德尔随机化（MR）分析中汇总数据存在的胜者诅咒和多效性问题，提出统一稳健MR框架，无需参数分布假设或完美工具筛选，可有效消除偏倚并实现因果效应的有效统计推断，经模拟和案例验证性能良好。
2025-08-24 stat.ME
When Screening Misleads: A Robust Mendelian Randomization Test for Reliable Causal Discovery
School of Statistics and Data Science, LPMC and KLMDASR, Nankai University（南开大学统计与数据科学学院）
研究旨在解决孟德尔随机化中先筛选关联再评估因果效应导致的I型错误膨胀问题，提出新颖稳健MR检验，该检验能保持正确I型错误率且可利用先前汇总统计量提高功效，模拟研究显示其优于经典方法。
2026-07-14 stat.ME
Mendelian randomization with a binary exposure variable: interpretation and presentation of causal estimates
孟德尔随机化使用遗传变异对可改变的暴露进行因果推断。如果遗传变异满足工具变量假设，则变异与结果之间的关联意味着暴露对结果的因果影响。二元暴露会出现并发症，即连续风险因素的二分化（例如，高血压是血压的二分化）。这可能会导致违反排除限制假设：即使二元暴露没有改变，遗传变异也可以通过连续风险因子影响结果。如果基础连续风险因子满足工具变量假设，则二元暴露的因果推断对连续风险因子有效。二元暴露的因果估计假设因果效应在二分点是一个逐步函数。即使这样，估计也需要进一步的参数假设。在单调性下，因果估计代表“顺从者”的平均因果效应，顺从者是指如果有遗传变异，则存在二元接触，否则不存在二元接触的个人。与随机试验不同，遗传依从者不太可能是人口中的一个大的或代表性的亚组。在同质性下，暴露对结果的因果影响被假设为在所有个体中是恒定的;这通常是一个不切实际的假设。我们在这里提供的方法，因果关系估计与二进制曝光（虽然受到所有上述警告）。应根据基础连续变量对具有二分二值暴露的孟德尔随机化研究进行概念化。
2018-04-16 stat.ME
Conditional inference in cis-Mendelian randomization using weak genetic factors
本文提出了一种cis-MR推断方法，利用因子分析降低遗传变异维度并作为工具变量，通过两种条件检验方法解决弱效应下的尺度扭曲问题，为降胆固醇药物靶点验证提供了遗传证据。
2021-12-31 stat.ME
A Two-Sample Robust Bayesian Mendelian Randomization Method Accounting for Linkage Disequilibrium and Idiosyncratic Pleiotropy with Applications to the COVID-19 Outcome
孟德尔随机化（MR）是一种统计方法，利用遗传变异作为工具变量来估计可改变的风险因素对目标结局的因果影响。尽管基于全基因组关联研究汇总水平数据的各种流行的双样本MR方法被广泛使用，但是，当所选择的遗传变异处于连锁不平衡（LD）时，这些方法可能遭受潜在的功率损失或/和有偏推断，并且还对结果具有相对较大的直接影响，其分布可能是重尾的，这通常被称为特异质多效性现象。为了解决这两个问题，我们提出了一种新的鲁棒贝叶斯孟德尔随机化（RBMR）模型，该模型使用更强大的多元广义t-分布来模拟这种直接影响的概率模型框架，也可以明确地将LD结构。广义t分布可以表示为高斯尺度混合，因此我们的模型参数可以估计EM型算法。我们通过使用似然比检验校准证据下限来计算标准误。通过广泛的仿真研究，我们表明，我们的RBMR具有强大的性能相比，其他竞争的方法。我们还将我们的RBMR方法应用于两个基准数据集，发现RBMR具有较小的偏差和标准误。使用我们提出的RBMR方法，我们发现冠状动脉疾病与2019年重症冠状病毒病（COVID-19）的风险增加有关。我们还开发了一个用户友好的R包RBMR供公众使用。
2021-11-16 stat.ME
Causal Estimation and Inference in Nonlinear Mendelian Randomization Studies
针对现有孟德尔随机化方法多假设线性因果、非线性场景易有偏的问题，提出无需先验设定因果函数的半参数方法，扩展至二分类结局，经模拟和UK Biobank数据验证有效并提供R包实现。
2025-08-04 stat.ME
GENIUS-MAWII: For Robust Mendelian Randomization with Many Weak Invalid Instruments
本文提出GENIUS-MAWII方法，利用暴露异方差性实现识别，通过新半参数理论构建连续更新估计量，在众多弱无效工具变量下同时处理弱工具和水平多效性问题，并在模拟和UK Biobank应用中验证其优势。
2024-02-24 math.ST stat.ME stat.TH
Pleiotropy robust methods for multivariable Mendelian randomization
孟德尔随机化是一个强有力的工具，用于从观察数据中推断因果效应的存在或其他情况。然而，遗传变异的性质是这样的，多效性仍然是有效的因果效应估计的障碍。在研究单个风险因素对结果的影响时，文献中有许多选择用于多效性稳健方法。然而，在多变量环境中，即当存在多个感兴趣的风险因素时，很少有多效性稳健方法。在本文中，我们介绍了三种方法，建立在常见的方法在单变量设置：MVMR-Robust; MVMR-Median;和MVMR-Lasso。我们讨论了这些方法中的每一种的属性，并在模拟研究中与现有方法相比，检查它们的性能。MVMR-Robust在低多效性水平下优于现有的离群值鲁棒方法。MVMR-Lasso在均方误差方面为中度至高度的多效性提供了最佳估计，并且可以在三个样本设置中提供有效的推断。MVMR-Median在所有考虑的场景中的估计方面表现良好，并提供了有效的推断，达到中等程度的多效性。我们展示了一个应用实例中的方法，看看智力，教育和家庭收入对阿尔茨海默病风险的影响。
2020-08-27 stat.ME
Almost exact Mendelian randomization
本文提出一种精确基于亲子遗传随机化的孟德尔随机化方法，通过因果图模型和家庭内随机化检验消除群体结构、多效性等偏倚，并验证了其稳健性和实用性。
2023-04-18 stat.ME
On Mendelian Randomization Mixed-Scale Treatment Effect Robust Identification (MR MiSTERI) and Estimation for Causal Inference
如果定义工具变量（IV）的遗传变异受到混淆和/或对非治疗介导的目标结局具有水平多效性效应，则标准孟德尔随机化分析可能产生偏倚结果。我们提供了新的识别条件的因果关系的治疗中存在的不可测量的混杂，利用无效的IV的独立性和排除限制的假设可能会被违反。孟德尔随机化混合尺度处理效应稳健辨识（MR MiSTERI）方法依赖于（i）假设处理效应不随相加量表上无效IV的变化而变化;以及（ii）由于混杂导致的选择偏倚不随比值比量表上无效IV的变化而变化;和（iii）结果的残差方差是异方差的，因此随着无效IV而变化。我们正式确定，他们的结合可以确定一个因果关系的影响，即使是一个无效的IV受到多效性。MiSTERI被证明是特别有利的，在存在普遍的异质性的多效性效应的加性尺度，设置在其中两个最近提出的稳健估计方法MR GxE和MR GENIUS可以严重偏置。为了将多个，可能相关的和弱IV，MR研究中的一个常见的挑战，我们开发了一个MAny弱无效仪器（MR MaWII MiSTERI）的方法，以加强识别和提高准确性MaWII MiSTERI被证明是强大的水平多效性，违反IV独立性假设和弱IV偏见。仿真研究和实际数据分析结果表明所提出的MR MiSTERI方法的鲁棒性。
2021-03-30 stat.ME
A modified debiased inverse-variance weighted estimator in two-sample summary-data Mendelian randomization
针对两样本汇总数据孟德尔随机化中弱工具变量及小有效样本量导致的偏差，本文提出乘性修正的 mdIVW 估计量，偏差收敛更快、方差更小，并支持工具变量选择与平衡水平多效性。
2024-03-18 stat.ME
Context-stratified Mendelian randomization: exploiting regional exposure variation to explore causal effect heterogeneity and non-linearity
提出情境分层孟德尔随机化方法，利用亚组间暴露的外生变异研究因果效应异质性与非线性，该方法易于实现且对碰撞偏倚稳健，但有效性依赖于情境间暴露分布的有意义外生变异。
2025-07-15 stat.ME
The GENIUS Approach to Robust Mendelian Randomization Inference
孟德尔随机化（MR）是一种流行的工具变量（IV）方法，其中一个或多个遗传标记作为IV，有时可以利用这些IV来恢复关于受未测量混杂影响的给定预后-结果因果关系的有效推断。一个关键的IV识别条件称为排除限制，规定IV不能对结果产生直接影响，这不是由所考虑的暴露介导的。在MR研究中，这样的假设需要对遗传标记因果影响结果的机制有不切实际的先验知识。因此，在实践中，很难排除可能违反排除限制的情况。为了解决这一问题，我们引入了一类新的IV估计，这是强大的数据生成机制下，通常假设在MR文献中的排除限制违反。所提出的方法名为“MR G估计下没有相互作用与不可测选择”（MR GENIUS），提高了罗宾斯的G估计，使其强大的添加剂不可测的混杂和违反排除限制假设。在某些关键设置中，MR GENIUS简化为Lewbel（2012）的估计量，该估计量在计量经济学中广泛使用，但在MR文献中基本上不受重视。更一般地说，MR GENIUS将Lewbel估计量推广到几个关键的实际MR设置，包括二元结局的乘法因果模型，乘法和比值比暴露模型，病例对照研究设计和删失生存结局。
2019-06-02 stat.ME
Debiased Estimating Equation Method for Robust and Efficient Mendelian Randomization Using a Large Number of Correlated Weak and Invalid Instruments
Harvard T.H. Chan School of Public Health（哈佛陈曾熙公共卫生学院）；Tsinghua University（清华大学）；National Cancer Institute（美国国家癌症研究所）；Harvard University（哈佛大学）
提出去偏估计方程方法（DEEM），通过纳入大量相关、弱效应及无效SNPs，消除弱工具偏差并提高因果效应估计的效率与稳健性。
2026-11-04 stat.ME
Mediation Analysis with Mendelian Randomization and Efficient Multiple GWAS Integration
针对经典中介分析依赖强假设的问题，提出一种基于孟德尔随机化的新型中介分析框架，可高效整合三项独立GWAS汇总数据，通过偏倚校正解决工具选择与测量误差问题，在统计效率上优于现有方法。
2024-05-17 math.ST stat.ME stat.TH
A Random Effects Model-based Method of Moments Estimation of Causal Effect in Mendelian Randomization Studies
本文提出一种基于随机效应模型和遗传相关性的 MR 矩估计方法，通过汇总有效 IV 解释的变异处理弱工具变量与多效性，并经模拟和真实数据验证其稳健性。
2023-12-18 stat.ME
Improving Mendelian Randomization Analysis by Instrument Borrowing from Auxiliary Outcome Traits
Department of Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health（约翰斯·霍普金斯彭博公共卫生学院生物统计系）；Department of Oncology, School of Medicine, Johns Hopkins University（约翰斯·霍普金斯大学医学院肿瘤系）
研究针对孟德尔随机化在无效工具变量存在时的问题，提出借用辅助结果性状工具变量改进推断。先引入共同异质性统计量及理论识别次要性状，扩展两种方法，模拟研究和实际应用表明新方法能更好控制错误、提高功效。
2026-10-15 stat.ME
Selecting invalid instruments to improve Mendelian randomization with two-sample summary data
本文提出聚焦工具变量选择及选择后置信区间构建方法，在弱且局部无效工具变量下平衡偏差与方差，并通过脂质靶点和维生素D实证表明最优选择可纳入许多潜在无效工具。
2023-04-25 stat.ME
Mendelian randomization with fine-mapped genetic data: choosing from large numbers of correlated instrumental variables
孟德尔随机化使用遗传变异来对风险因素对结果的影响进行因果推断。有了精细映射的遗传数据，在单个基因区域中可能有数百个遗传变异，其中任何一个都可以用来评估这种因果关系。然而，在分析中使用太多的遗传变异可能会导致虚假的估计和夸大的1型错误率。但是，如果只使用少数遗传变异，那么大多数数据都会被忽略，估计值对变异的特定选择高度敏感。我们提出了一种方法的基础上总结的数据（遗传关联和相关性估计），使用主成分分析，形成工具。这种方法具有理想的理论特性：它考虑了数据的整体性，并且不会受到数值不稳定性的影响。它在模拟研究中也具有良好的特性：它对分析中包含的遗传变异或遗传相关矩阵的变化并不特别敏感，并且它不会大大夸大1型错误率。总的来说，该方法给出的估计值不如变量选择方法（例如使用条件分析或修剪方法来选择变体）精确，但对变量选择步骤中看似任意的选择更稳健。方法说明了一个例子，使用遗传协会与睾酮的320个遗传变异，以评估性别歧视相关的途径对冠状动脉疾病风险的影响，其中变量选择方法给出不一致的推论。
2017-07-07 stat.ME
What does two-sample Mendelian randomization estimate when the exposure-outcome relationship is nonlinear?
Department of Statistics and Data Science, The Wharton School, University of Pennsylvania（宾夕法尼亚大学沃顿商学院统计与数据科学系）
本文推导了双样本孟德尔随机化在暴露-结局关系非线性时的估计含义，指出其比率估计为剂量-反应曲线斜率的加权平均，且合并估计量缺乏固定解释，异质性检验和MR-Egger会误判非线性为多效性，强调线性假设需明确辩护并优先使用个体水平数据。
2026-10-06 stat.ME
Modified Egger Intercept Tests for Detecting Horizontal Pleiotropy in Two-Sample Summary-Data Mendelian Randomization
Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology（华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病学与生物统计系）
针对Egger截距检验在检测水平多效性时因测量误差和赢家诅咒导致的偏差，提出基于偏差校正的修正Egger截距检验，并结合两种等位基因编码方案增强稳健性，在控制第一类错误和检验功效上优于原方法。
2026-11-11 stat.ME
Unveiling Challenges in Mendelian Randomization for Gene-Environment Interaction
本文针对基因-环境交互评估中 MR 方法研究不足的问题，将 2SPS 和 2SRI 两种工具变量方法扩展至线性和逻辑回归模型，并通过模拟与推导揭示逻辑回归情形下求解的复杂性。
2023-09-21 stat.ME
Unbiased estimation and asymptotically valid inference in multivariable Mendelian randomization with many weak instrumental variables
本文针对多变量孟德尔随机化中许多弱工具变量导致IVW估计有偏的问题，提出MRBEE方法，证明其能提供无偏估计和渐近有效推断，并应用于近视研究揭示教育与户外活动的因果作用。
2024-02-10 econ.EM math.ST stat.ME
Towards more plausible point-identifying assumptions in two-sample Mendelian randomization
Federal University of Pelotas（佩洛塔斯联邦大学）；University of Bristol（布里斯托大学）；University College London（伦敦大学学院）；Norwegian University of Science and Technology（挪威科技大学）
本文证明两样本孟德尔随机化的点识别假设比先前认为的更弱，即汇总水平同质性可由加性线性因果效应及异质性不相关性隐含，从而支持将方法解释为估计平均因果效应。
2026-10-28 stat.ME
Contextualizing selection bias in Mendelian randomization: how bad is it likely to be?
选择偏倚影响孟德尔随机化研究，当选择研究样本取决于遗传变异和风险因素-结果关联的混杂因素之间的碰撞者时。然而，与其他潜在偏倚相比，孟德尔随机化选择偏倚的相对重要性尚不清楚。我们进行了广泛的模拟研究，以评估选择偏倚对典型孟德尔随机化研究的影响。在我们的模拟研究中，选择偏差对偏差和1型错误率有严重影响，但只有当选择效应较大时。对于风险因素对选择的中度影响，偏倚通常较小，并且1型错误率膨胀并不显著。偏倚的大小还受到混杂因素-风险因素和混杂因素-结果关联的强度、因果图的结构和选择频率的影响。当选择模型被正确指定时，使用逆概率加权改善了偏倚，但当选择偏倚为中度且模型被错误指定时，偏倚增加。最后，我们研究了选择偏倚是否可以解释最近报道的发现，即脂蛋白（a）不是既往冠心病患者心血管死亡的因果危险因素。
2018-03-11 stat.AP
MR.RGM: An R Package for Fitting Bayesian Multivariate Bidirectional Mendelian Randomization Networks
本文开发了开源R包MR.RGM，基于贝叶斯互逆图模型实现多变量双向孟德尔随机化，克服传统方法仅考虑单一暴露-结果对的局限，构建包含循环/互逆因果的整体因果网络，为复杂生物系统提供全面理解。
2024-10-23 stat.AP
The impact of coarsening an exposure on partial identifiability in instrumental variable settings
该研究针对工具变量场景下暴露粗化的部分识别问题，拓展了Balke的无参数假设边界分析方法，推导了含三水平IV的新边界，并通过花生过敏试验和孟德尔随机化两个真实数据示例验证了结果。
2024-01-31 stat.ME
Mendelian Randomization with Incomplete Exposure Data: a Bayesian Approach
我们扩展了孟德尔随机化（MR）方法，以处理暴露或结果变量的随机缺失数据，以及来自非独立个体（例如家庭成员）的数据。我们的方法基于Berzuini等人（2018）提出的贝叶斯MR框架，我们将其应用于多发性多发性硬化症（MS）撒丁岛家族的研究，以确定某些血浆蛋白在MS病因中的作用。该方法是强大的多效性效应的存在下，在一个未知数量的仪器，并能够将个体间的亲属关系信息。引入缺失数据使我们能够克服治疗（在MS病例中）对蛋白质水平的（反向）影响所引入的偏倚。从实质性的角度来看，我们的研究结果证实了最近的怀疑，即循环中IL 12A和STAT 4蛋白水平的增加不会引起MS风险的增加，这表明这两种蛋白可能不是MS的合适药物靶标。
2020-02-14 stat.AP
On the physical interpretation of a meta-analysis in the presence of heterogeneity and bias: from clinical trials to Mendelian randomization
漏斗图是荟萃分析中汇总数据估计值的图形可视化，是检测偏离标准建模假设的有用工具。虽然可能没有得到广泛的认可，但漏斗图的简单扩展可以帮助在更基本的水平上直观地解释荟萃分析背后的数学，将其等同于确定物理系统的质心。在剑桥科学节上，我们用这个类比向年轻观众解释了权衡证据和有偏见证据的概念，并取得了一定的成功，而没有求助于精确的定义或统计公式。在本文中，我们的目标是正式这种类比在一个更技术层面上使用的估计方程框架：首先，以帮助阐明一些基本的统计模型中采用的荟萃分析，其次，在证据合成和因果推断文献的偏差调整之间建立新的连接。
2015-08-15 stat.AP
Bayesian Mendelian Randomization identifies disease causing proteins via pedigree data, partially observed exposures and correlated instruments
背景在一项对多发性硬化症（MS）撒丁岛家族进行的鉴定致病血浆蛋白的研究中，孟德尔随机化（MR）方法的应用由于个体的相关性、精细绘制的基因型工具变量（IV）之间的相关性和缺失暴露的存在而遇到困难。方法我们专门采用Berzuini et al（2018）的方法来处理这些困难。所提出的方法允许系谱结构通过亲属关系矩阵进入结果分布的规范，并将缺失的暴露作为从数据中估计的附加参数。它还通过用g先验代替最初提出的IV特异性多效性效应的独立先验，承认了仪器之间可能的相关性。基于相关性（r2< 0.2）IV，我们通过使用独立性和g先验来分析四个候选MS引起蛋白的数据。结果IL 12 A和STAT 4蛋白的因果效应的95%可信区间均在严格负实半轴内，提示可能存在因果关系。这些仪器的估计多效性效应超过85%的总效果的结果被发现采取反式。通过频率MR分析给出了不一致的结果。用g先验代替独立性导致因果效应的可信区间更小。结论Bayesian MR可能是一种基于家族数据和适度相关工具在蛋白质水平上研究疾病病因的好方法。
2019-09-23 stat.AP
Overlapping-sample Mendelian randomisation with multiple exposures: A Bayesian approach
背景：孟德尔随机化（MR）在医学研究中被广泛应用于因果推断。它使用遗传变异作为工具变量（IV）来调查暴露与结果之间的假定因果关系。传统的MR方法主要集中在两个样本设置，其中IV暴露相关性研究和IV结果相关性研究是独立的。然而，两项研究的参与者完全重叠（单样本）或部分重叠（双样本）并不罕见。方法：我们提出了一种适用于所有三种样本设置的方法。从本质上讲，我们将两个或重叠样本问题转换为一个单样本问题，其中一些或所有个体的数据都是不完整的。假设所有个体均来自同一总体，未测量的数据为随机随机缺失。然后将未观测到的数据与模型参数作为未知量进行互惠处理，从而可以使用马尔可夫链蒙特卡罗对观测数据和估计参数进行迭代条件化插补。我们推广了我们的模型，以允许多效性和多次暴露，并使用四个指标进行了大量模拟评估其性能：平均值，标准差，覆盖率和功率。结果：样本重叠率越高，工具越强，估计值的精度和把握度越高。多效性对估计数有显著的负面影响。尽管如此，总的来说，覆盖率很高，我们的模型在所有样本设置中表现良好。结论：我们的模型提供了适用于任何样本设置的灵活性，这是对MR文献的重要补充，该文献仅限于一个或两个样本场景。鉴于贝叶斯推断的性质，它可以很容易地扩展到医学研究中更复杂的MR分析。
2020-11-03 stat.AP stat.CO stat.ME
Powerful genome-wide design and robust statistical inference in two-sample summary-data Mendelian randomization
两样本汇总数据孟德尔随机化（MR）已成为一种流行的研究设计，以估计风险暴露的因果效应。随着全球WAS的样本量继续增加，现在可以利用与暴露仅弱相关的遗传工具。为了最大限度地提高MR的统计功效，我们提出了一种全基因组设计，其中使用了一千多个遗传工具。对于统计分析，我们使用经验部分贝叶斯方法，其中工具根据其强度进行加权，因此弱工具给估计量带来较小的变化。估计是非常有效的许多弱遗传工具，是强大的平衡和/或稀疏多效性。我们应用我们的方法来估计身体质量指数（BMI）和主要血脂对心血管疾病结局的因果影响，并获得了明显更短的置信区间。一些新的和统计学上有意义的发现是：BMI对缺血性卒中的估计因果优势比为1.19（95% CI：1.07--1.32，p值< 0.001）;高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与冠心病（CAD）的因果关系估计比值比为0.78（95% CI：0.73--0.84，p值< 0.001）。然而，当我们仅使用强仪器时，HDL-C的估计影响变得非常小并且在统计学上不显著。通过采用全基因组设计和稳健的统计方法，可以大大提高MR研究的统计功效。我们的实证研究结果表明，即使HDL-C和CAD之间的关系似乎是高度异质性，它可能还为时过早，完全否定HDL的假设。
2018-11-16 stat.AP
A Latent Mixture Model for Heterogeneous Causal Mechanisms in Mendelian Randomization
孟德尔随机化（MR）是流行病学和遗传学中的一种流行方法，它使用遗传变异作为工具变量进行因果推断。现有的MR方法通常假设大多数遗传变异是识别共同因果效应的有效工具变量。人们普遍没有意识到，即使所有的工具变量都是有效的，当涉及多个因果通路时，也可能违反这种效应同质性假设。在这篇文章中，我们介绍了一个潜在的混合模型MR-PATH，该模型将产生相似因果效应估计的工具分组在一起。我们开发了一个Monte-Carlo EM算法来拟合这个混合模型，推导出近似的置信区间的不确定性量化，并采用一个修改的贝叶斯信息准则（BIC）的模型选择。我们使用数值模拟来验证Monte-Carlo EM算法、置信区间和模型选择准则的有效性。我们确定潜在的机制异质性时，应用我们的方法来估计高密度脂蛋白胆固醇对冠心病的影响和肥胖对II型糖尿病的影响。
2022-06-14 stat.AP stat.ME
Inference After Selecting Plausibly Valid Instruments with Application to Mendelian Randomization
孟德尔随机化（MR）是遗传流行病学中的一种流行方法，通过使用遗传工具来估计暴露对结果的影响。这些仪器通常是从全基因组关联研究（GWAS）和数据驱动的仪器选择程序或测试的先验知识的组合中选择的。不幸的是，在测试曝光效应时，事先完成的仪器选择过程没有考虑在内。本文研究和强调的偏见，不占的工具选择过程中，集中在最近的数据驱动的工具选择程序，sisVIVE，作为一个例子。我们引入了一种条件推理方法，该方法以先验的仪器选择为条件，并利用选择性推理的最新进展来推导MR中暴露效应的流行检验统计量的条件零分布。零分布可以用个体水平或汇总水平来表征。我们表明，我们的条件置信区间来自条件零分布达到所需的名义水平，而典型的信心在MR中计算的时间间隔则没有。最后，我们使用UKBiobank的汇总数据重新分析了BMI对舒张压的影响。
2019-11-10 stat.AP stat.ME
Group Identification and Variable Selection in Multivariable Mendelian Randomization with Highly-Correlated Exposures
University of Washington（华盛顿大学）；University College London（伦敦大学学院）；Norwegian University of Science and Technology（挪威科技大学）
针对高相关暴露下多变量孟德尔随机化的弱工具偏倚、可解释性差等局限，提出MVMR-PACS方法，识别信号组并估计其直接效应，实现有效选择后推断，在模拟和真实数据应用中表现更优。
2025-11-15 stat.AP stat.ME
Inferring the Direction of a Causal Link and Estimating Its Effect via a Bayesian Mendelian Randomization Approach
使用遗传变异作为工具变量-一种称为孟德尔随机化的方法-是一种流行病学方法，用于估计暴露（表型、生物标志物、风险因素）对观察数据中疾病或健康相关结局的因果影响。工具变量必须满足强有力的、往往是不可检验的假设，这意味着在一大串潜在的候选者中找到好的遗传工具是具有挑战性的。这一困难由于许多遗传变异通过不同的因果途径影响一种以上的表型而变得更加复杂，这种现象称为水平多效性。这不仅会导致估计因果效应大小的错误，而且会导致推断假定因果联系方向的错误。在本文中，我们提出了一种贝叶斯方法称为BayesMR，这是一个推广的孟德尔随机化技术，我们允许多效性的影响，至关重要的是，反向因果关系的可能性。该方法的输出是目标因果效应的后验分布，它提供了估计中不确定性的直接且易于解释的测量。更重要的是，我们使用贝叶斯模型平均来确定推断方向相对于反向方向的可能性有多大。
2020-12-18 q-bio.GN q-bio.QM stat.AP
Statistical inference in two-sample summary-data Mendelian randomization using robust adjusted profile score
孟德尔随机化（MR）是一种利用遗传变异在存在未测量混杂因素的情况下无偏估计因果效应的方法。MR被广泛应用于流行病学和人口科学的其他相关领域。在本文中，我们研究统计推断在日益流行的两个样本汇总数据MR设计。我们显示了一个线性模型所观察到的协会大约持有在各种各样的设置时，所有的遗传变异满足排除限制假设，或在遗传方面，当没有多效性。在这种情况下，我们得到了一个最大轮廓似然估计可证明的一致性和渐近正态性。然而，通过分析真实数据集，我们发现了MR系统和特异质多效性的强有力证据，这与遗传学中最近提出的复杂性状的全基因模型相呼应。我们通过随机效应模型来模拟系统性多效性，其中没有遗传变异完全满足排除限制条件。在这种情况下，我们提出了一个一致的和渐近正态的估计，通过调整的档案得分。然后，我们通过稳健化调整后的个人资料评分来解决特异质多效性。我们使用几个模拟和真实的数据集证明了所提出的方法的鲁棒性和效率。
2019-01-02 math.ST stat.AP stat.TH
Bayesian Mendelian randomization with study heterogeneity and data partitioning for large studies
背景资料：当随机对照试验不可行时，孟德尔随机化（MR）是从观察性研究中进行因果推断的一种有用方法。然而，MR所需的两项关联研究的研究异质性往往被忽视。在处理大型研究时，最近开发的贝叶斯MR受到其计算昂贵的限制。方法：我们提出了一个随机效应贝叶斯MR模型与多个曝光和结果研究异质性。对于大型研究，我们采用了子集后验聚合方法来解决计算问题。特别是，我们将数据划分为子集，并结合从子集中获得的估计子集因果效应。我们的方法的性能进行了评估，通过一些模拟，其中部分曝光数据丢失。结果如下：随机效应贝叶斯MR优于传统的逆方差加权估计，无论真正的因果效应是零或非零。大型研究的数据划分对估计的因果效应的变化影响不大，但在工具较弱和数据缺失率较高的情况下，它显著影响估计的无偏性。我们的模拟结果表明，数据划分是一个很好的方式，提高计算效率，为小的成本，减少无偏的估计，只要样本量的子集是合理的大。结论：我们通过包括随机效应来明确解释研究异质性，进一步推进了贝叶斯MR。我们还采用了一个子集后验聚合方法来解决MCMC的计算昂贵的问题，这是非常重要的，特别是在处理大型研究。我们提出的工作很可能为更一般的模型设置铺平道路，因为贝叶斯方法本身在模型构建中具有很大的灵活性。
2021-12-15 stat.AP stat.ME
Data Integration in Causal Inference
整合来自多个异质来源的数据已变得越来越流行，以实现大样本量和多样化的研究人群。本文回顾了因果推断方法的发展，该方法结合了从潜在异质性人群中通过潜在不同设计收集的多个数据集。我们总结了随机临床试验与观察性研究或历史对照的外部信息相结合的最新进展，当没有单个样本具有所有相关变量时，将样本组合起来应用于双样本孟德尔随机化，在隐私问题下使用真实世界数据进行比较有效性和安全性研究的分布式数据设置，贝叶斯因果推断和因果发现方法。
2021-10-03 stat.ME
Multivariable Bidirectional Mendelian Randomization via Bayesian Directed Cyclic Graphical Models with Correlated Errors
Texas A&M University（德克萨斯农工大学）；Massachusetts General Hospital（麻省总医院）；The University of Texas at Austin（德克萨斯大学奥斯汀分校）
本文提出一种基于贝叶斯定向循环图模型的多变量双向孟德尔随机化方法，用于处理反馈回路和未测量混杂因素，提升基因调控网络因果推断的准确性。
2026-01-14 stat.AP stat.ME
A Focusing Framework for Testing Bi-Directional Causal Effects with GWAS Summary Data
孟德尔随机化（MR）是一种强大的方法，它使用遗传变异作为工具变量（IV）来推断可改变的暴露对结果的因果影响。虽然近年来已经看到了许多扩展的基本MR方法是强大的某些违反假设，很少有方法被提出来推断双向因果关系，特别是对有限的生物学理解的表型。水平多效性的存在增加了另一层复杂性。在这篇文章中，我们表明，常见的MR方法的假设往往是不可能的或过于严格的双向关系的存在。然后，我们提出了一个新的聚焦框架，用于测试可能具有多效性遗传变异的两个性状之间的双向因果效应。我们的建议可以与许多最先进的MR方法相结合。我们提供的第一类错误和所提出的方法的权力的理论保证。我们使用几个模拟和真实的数据集证明了所提出的方法的鲁棒性。
2022-03-14 stat.AP stat.ME
Two Robust Tools for Inference about Causal Effects with Invalid Instruments
工具变量已被广泛用于估计治疗对结果的因果效应。基于工具变量的因果效应的现有置信区间假设所有推定的工具变量均有效;有效的工具变量是仅通过影响治疗而影响结局的变量，与未测量的混杂因素无关。然而，在实践中，一些假定的工具变量很可能是无效的。本文提出了两种工具进行有效的推理和测试，在存在无效的仪器。首先，我们提出了一个简单而通用的方法来构建置信区间的基础上采取工会的知名置信区间。其次，我们提出了一种新的测试的零因果效应的基础上对撞机偏见。我们的两个建议，特别是当融合在一起，优于传统的工具变量置信区间时，无效的工具，也可以用作敏感性分析时，有关注的工具变量假设被违反。新的方法是适用于孟德尔随机化研究的因果关系的低密度脂蛋白对心血管疾病的发病率。
2020-06-02 stat.AP stat.ME
