Protein-Ligand Docking Surrogate Models: A SARS-CoV-2 Benchmark for Deep Learning Accelerated Virtual Screening
Argonne National Laboratory（阿贡国家实验室）；Brookhaven National Laboratory（布鲁克海文国家实验室）
我们提出了一个基准来研究蛋白质-配体对接的代理模型的准确性。我们共享了一个数据集，该数据集由SARS-CoV-2蛋白质组中15个受体或结合位点上的1300万个“库存”分子的2亿个3D复杂结构和2D结构评分组成。我们的工作表明，在相同的超级计算机节点类型上，代理对接模型的吞吐量比标准对接协议高出六个数量级。我们通过在一天内针对10亿个分子运行每个目标来展示高速代理模型的强大功能（每GPU秒50 k预测）。我们展示了利用代理ML模型作为预过滤器进行对接的工作流程。我们的工作流程在筛选化合物库时比标准技术快十倍，检测潜在最佳评分0.1%化合物的错误率小于0.01%。我们对加速的分析解释说，为了在对接范例下筛选更多的分子，另一个数量级的加速必须来自模型精度而不是计算速度（如果增加，将不再改变我们筛选分子的吞吐量）。我们相信这是社区开始专注于提高替代模型的准确性的有力证据，以提高筛选比当前技术快100倍甚至1000倍的大规模化合物库的能力。
2021-06-30 cs.LG q-bio.BM
In silico Prediction of Mozenavir as potential drug for SARS-CoV-2 infection via Binding Multiple Drug Targets
自2019年11月疫情开始以来，尚未发现针对SARS-CoV-2的可行药物。典型的药物发现策略需要数年的严格研发以及大量的资金投入，在当前的疫情面前是不可行的。通过分子对接和动态模拟研究，我们使用FDA批准的药物美佐那韦对抗最重要的病毒靶点，包括刺突（S）糖蛋白、跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS 2）、RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）、主蛋白酶（Mpro）、人血管紧张素转换酶2（ACE-2）和弗林蛋白酶。这些靶标对于病毒复制和感染传播至关重要，因为它们在复制/转录和宿主细胞识别中起关键作用。分子对接结果显示，抗病毒药物莫西那韦对SARS冠状病毒2型靶蛋白的亲和力强于对照药物。我们发现，莫西那韦增加了复合物的稳定性，并验证了分子对接的结果，使用分子动力学建模。弗林蛋白酶是COVID-19的靶蛋白，与其他COVID-19靶蛋白相比具有更大的结合亲和力（-12.04 kcal/mol），形成不同的氢键以及极性和疏水相互作用，这表明它可能被用作抗SARS-CoV-2的抗病毒治疗。总的来说，目前的计算机模拟结果将有助于确定后续实验研究的关键目标，这些研究可能有助于通过阻断蛋白酶弗林蛋白酶的蛋白水解活性来对抗COVID-19。
2021-06-10 q-bio.BM
In silico identification of clinically approved medicines against the main protease of SARS-CoV-2, causative agent of covid-19
由SARS-CoV-2引发的COVID-19大流行是一场全球性的健康灾难。主蛋白酶是冠状病毒中一个有吸引力的药物靶点，因为它在加工从病毒RNA翻译的多蛋白方面发挥着至关重要的作用。目前还没有针对SARS-CoV-2引起的这种疾病的确切药物或治疗方法。本研究采用分子对接方法，研究了几种FDA批准的药物对SARS-CoV-2主要蛋白酶活性位点的结合亲和力。对接研究表明，药物奥司他韦（抗H1N1药物）、利福平（抗TB药物）、马拉韦罗、依曲韦林、茚地那韦、阿匹韦林（抗HIV药物）和阿托伐醌、奎尼丁、卤泛群、阿莫地喹、四环素、阿奇霉素、羟基氯喹（抗疟疾药物）等以相似或更高的亲和力结合在蛋白酶的活性位点。然而，本研究中测试的药物分子的计算机模拟能力需要通过进行体外和体内研究进一步验证。此外，这项研究扩展了目前药物的潜在用途，以考虑和用于包括快速扩展的SARS-CoV-2感染。
2020-04-25 q-bio.BM
Protein-ligand interaction study to identify potential dietary compounds binding at the active site of therapeutic target proteins of SARS-CoV-2
目的：从不同的印度药用植物和饮食来源中筛选出186种生物学上重要的苯丙素类和聚酮化合物，以筛选出与SARS-CoV-2治疗靶蛋白活性位点结合的潜在化合物。方法：利用Autodock Vina进行分子对接研究。从SwissADME服务器预测化合物的计算机模拟ADMET和药物样性质。测试结果：对186个化合物与SARS-CoV-2治疗靶蛋白（Mpro、PLpro、RdRp、SGp和ACE 2）进行了分子对接研究，发现40个化合物与SARS-CoV-2治疗靶蛋白结合在活性位点上，对接分数大于-8.0 kcal/mol。结论：基于对40个化合物的计算机ADMET研究和药物相似性预测，我们在186个具有重要生物学意义的苯丙素类和聚酮化合物中，提出矮牵牛素、黄芩素、矢车菊素、7-羟基-3 '，4'-亚甲二氧基黄烷、槲皮素和鞣花酸为潜在先导化合物，可进一步进行生物学和临床研究，以制定COVID-19的治疗方法。
2020-05-24 q-bio.BM
Inhibition of the Main Protease 3CL-pro of the Coronavirus Disease 19 via Structure-Based Ligand Design and Molecular Modeling
我们应用了一种基于虚拟筛选、对接和分子动力学技术协同作用的计算策略，旨在鉴定可能的先导化合物，用于非共价抑制SARS-Cov 2冠状病毒的主要蛋白酶3CL-pro。基于最近解析的6LU 7 PDB结构，使用基于多峰结构的设计产生配体，然后最佳地对接到6LU 7单体。对接计算表明，配体结合是惊人的相似，在SARS冠状病毒和SARS冠状病毒2主要蛋白酶，催化CYS-HIS二联体的质子化状态无关。发现最有效的对接配体与通过可旋转键以伪线性排列连接的芳香族部分共享共同的结合模式。分子动力学计算充分证实了通过对接鉴定的最有效的结合剂，即氯苯基-吡啶基-甲酰胺衍生物在3CL-pro结合口袋中的稳定性。
2020-03-02 q-bio.BM
Calotropin from milk of Calotropis gigantean a potent inhibitor of COVID 19 corona virus infection by Molecular docking studies
SARS-CoV-2（COVID-19）是一种阳性单链RNA病毒，属于冠状病毒家族成员，由于目前缺乏药物，其触角正在全球范围内蔓延。该病与咳嗽、发热和呼吸窘迫有关，在世界范围内造成15%以上的死亡率.由于其在病毒复制中的重要作用，Mpro/3CLpro最近被认为是药物设计的合适靶标。目前的研究主要集中在Calotropin，一种来自Calotropis lactean牛奶的成分，对SARS-CoV-2的Mpro蛋白的抑制活性。迄今为止，尚未开展该化合物对COVID-19蛋白Mpro的计算机模拟分析。本研究利用Patchdock工具进行了分子分子对接研究。蛋白质相互作用工具用于蛋白质相互作用。计算的参数，如对接得分表明Calotropin与Mpro蛋白的有效结合。相互作用结果表明，Mpro/ Calotropin复合物形成了疏水相互作用。因此，Calotropin可能代表了作为COVID-19 Mpro抑制剂的潜在草药治疗。然而，还需要进一步的研究来调查它们的潜在药用价值。
2020-12-11 q-bio.BM
Drug repurposing for SARS-COV-2: A high-throughput molecular docking, molecular dynamics, machine learning, & ab-initio study
一种尺寸为125纳米的分子在全球范围内造成了约4.79亿人感染（美国为8000万人）和610万人死亡（美国为977，000人），并在两年内使全球经济减少了8.5万亿美元。在近代历史上，通过直接使用（分别由（wo）人或自然）“纳米结构”（分别由（wo）人造或自然）的结构-性质关系而造成人类生命损失的唯一其他事件是美国在第二次世界大战期间对日本城市的核弹袭击和1918年流感大流行。这种分子是SARS-CoV-2，它会导致一种称为COVID-19的疾病。大流行病的高负债成本激励了各种私人，政府和学术实体努力寻找这些新兴疾病的治疗方法。因此，发现了多种候选疫苗，以避免首先感染。但到目前为止，还没有成功地找到完全有效的治疗候选人。在本文中，我们试图提供基于复杂的多尺度计算机模拟框架的多种候选疗法。我们已经使用了以下稳健的框架来筛选配体：步骤I：高通量对接，步骤II：分子动力学，步骤III：密度泛函理论分析。我们总共分析了220万个独特的蛋白质结合位点/配体组合。蛋白质是根据最近的实验研究选择的。步骤-I基于分子对接结合能将该数目过滤至10个配体/蛋白，基于药物相似性分析进一步筛选至2个配体/蛋白。此外，这两种配体/蛋白质在步骤II中用基于分子动力学的RMSD分析进行了研究。最后提出了三个配体（ZINC 1176619532、ZINC 517580540、ZINC 952855827）攻击蛋白…
2022-04-07 physics.bio-ph q-bio.BM
Evaluation of Peppermint Leaf Flavonoids as SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain Attachment Inhibitors to the Human ACE2 Receptor: A Molecular Docking Study
Institute of Physics, University of Brasília（巴西利亚大学物理研究所）；Department of Electrical Engineering, University of Brasília（巴西利亚大学电气工程系）
本研究通过分子对接筛选薄荷叶中16种黄酮类化合物，评估其抑制SARS-CoV-2刺突RBD与人ACE2结合的潜力，明确了各黄酮的结合亲和力与作用机制，为抗新冠感染药物研发提供参考。
2021-09-22 physics.bio-ph q-bio.BM
Molecular docking and binding mode analysis of selected FDA approved drugs against COVID-19 selected key protein targets: An effort towards drug repurposing to identify the combination therapy to combat COVID-19
COVID-19的出现严重损害了抗病毒和抗生素药物的库存。药物发现是一个多步骤的过程，失败率高，成本高，并且将新分子开发成临床候选药物需要大约10-12年。另一方面，药物再利用也被称为旧药物用于新用途，是一种有吸引力的替代方法，用于FDA批准的上市药物或研究药物的新应用。在目前COVID-19引发的疫情下，重新利用现有FDA批准的药物正成为一线治疗方法。这种高度传染性疾病和急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）的病原体具有高度的核苷酸相似性。因此，许多现有的病毒靶标在结构上预计与SARS-CoV相似，并且可能被相同的化合物抑制。在这里，我们选择了三种病毒关键蛋白，基于它们在病毒生命周期中的重要作用：ACE 2（有助于进入人类宿主），病毒非结构蛋白RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）NSP 12和NSP 16，有助于复制，以及病毒潜伏期（免疫入侵）。FDA批准的药物氯喹（CQ），羟氯喹（HCQ），瑞德西韦（RDV）和阿比朵尔（ABD）正在成为对抗COVID-19的有希望的药物。我们的对接研究背后的假设是确定这些药物的结合亲和力，并确定在其作用机制中起关键作用的关键氨基酸残基。对接研究通过Autodock和在线COVID-19对接服务器进行。需要对广泛的FDA批准的药物进行进一步研究，包括更多的蛋白质靶点、分子动力学研究、体外和体内生物学评价，以确定靶向病毒生命周期各个阶段的联合…
2020-04-14 q-bio.BM
Screening of Therapeutic Agents for COVID-19 using Machine Learning and Ensemble Docking Simulations
由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的COVID-19疾病给世界带来了前所未有的人员和经济损失。目前正在全球范围内进行广泛的研究，以确定针对SARS-CoV-2的治疗药物。在这里，我们通过结合基于机器学习（ML）的模型和高保真系综对接模拟来使用强大而有效的计算策略，以快速筛选可能的治疗分子（或配体）。我们的筛选是基于对分离的SARS-CoV-2 S蛋白在其宿主受体区域或S蛋白-人ACE 2界面复合物的结合亲和力，从而潜在地限制和/或破坏宿主-病毒相互作用。我们首先将我们的筛选策略应用于两个药物数据集（CureFFI和DrugCentral），以识别与上述两个系统强烈结合的数百个配体。然后通过所有原子对接模拟验证候选配体。验证的ML模型随后被用于筛选大型生物分子数据集（具有近一百万个条目），以提供约19，000种潜在有用化合物的排序列表以供进一步验证。总的来说，这项工作不仅扩展了我们对COVID-19小分子治疗的知识，而且通过将快速ML替代模型与昂贵的高保真模拟相结合，提供了一种有效的途径来执行高通量计算药物筛选，以加速疾病的治疗治愈。
2020-04-08 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.QM
Three-fold mechanism of inhibition of SARS-CoV-2 infection by the interaction of the spike glycoprotein with heparin
肝素被发现对SARS-CoV-2具有抗病毒活性。本文通过滑动窗口对接、分子动力学模拟和生化分析，研究了肝素与病毒刺突糖蛋白的结合方式及其抗病毒活性的分子基础。模拟结果表明，肝素结合在长，主要是带正电荷的补丁上的尖峰，从而掩盖了受体结合域和S1/S2网站的基本残基。实验证实了模拟结果，表明肝素通过结合到基本的S1/S2位点来抑制弗林蛋白酶对刺突的切割。我们的研究结果表明，肝素发挥其抗病毒活性的直接和变构机制。此外，模拟提供了深入了解宿主细胞上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖如何促进病毒感染。本研究结果将有助于肝素衍生物抗SARS病毒治疗的合理优化。
2021-07-26 q-bio.BM
Virtual Screening of Plant Metabolites against Main protease, RNA-dependent RNA polymerase and Spike protein of SARS-CoV-2: Therapeutics option of COVID-19
COVID-19是由SARS-CoV-2引起的严重呼吸系统并发症，已成为人类医疗保健系统的全球威胁之一。本研究通过药物再利用的方法，采用分子对接技术，对植物源性117种药物进行了药物表面分析，并对药物表面结构进行了初步研究。分子相互作用研究表明，利福平（-16.3 kcal/mol）是MPP的最高抑制剂，其中偶氮苯甲酮被发现是最有效的植物治疗剂，用于阻断SARS-CoV-2的RdRp（-15.9 kcal /mol）和S（-14.4 kcal/mol）蛋白。通过对所有对接结果的比较分析，发现偶氮苯查尔酮、利福平、异甘草酮、粉防己碱和防己诺林碱是最有潜力的针对SARS冠状病毒关键蛋白的抑制性植物化合物。然而，氨基酸位置; MPP的H41、C145和M165对药物表面相互作用起关键作用，而F368、L371、L372、A375、W509、L514、Y515对RdRP起关键作用。此外，S蛋白的药物相互作用表面也显示出与其所有最大抑制剂相似的模式。ADME分析还加强了筛选的植物治疗剂作为具有最高药物友好性的抗SARS-C的有效候选药物的可能性。
2020-05-22 q-bio.BM q-bio.GN
Molecular docking studies on Jensenone from eucalyptus essential oil as a potential inhibitor of COVID 19 corona virus infection
由于目前缺乏药物，冠状病毒家族成员COVID-19正在全球范围内蔓延。然而，主要的病毒蛋白酶（Mpro/3CLpro）最近被认为是抗SARS感染的药物设计的合适靶点，因为其在冠状病毒复制所必需的多聚蛋白加工中起重要作用。本计算机模拟研究旨在通过对接研究评估来自桉树油的精油组分Jensenone对Mpro的影响。在本研究中，分子对接的研究进行了使用1-click码头和瑞士码头工具。通过Protein Interactions Calculator计算蛋白质相互作用模式，结合能、结合位点相似度等参数表明Jensenone与COVID-19蛋白酶有效结合。活性位点预测进一步验证了活性位点残基在配体结合中的作用。PIC结果表明，Mpro/ Jensenone复合物形成了疏水相互作用、氢键相互作用和强离子相互作用。因此，Jensenone可能代表作为COVID-19 Mpro抑制剂的潜在治疗潜力。然而，还需要进一步的研究来调查它们的潜在药用价值。
2020-04-17 q-bio.BM
Predicting inhibitors for SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase using machine learning and virtual screening
由新发现的SARS- CoV-2冠状病毒引起的全球冠状病毒疾病大流行（COVID-19）继续夺去全球数千人的生命。由于无法获得治疗COVID-19的特定药物，因此使用各种方法（包括计算分析）进行药物重新定位。这种分析主要依赖于分子对接，并且需要靶蛋白的3D结构可用。在这项研究中，我们利用了一组机器学习算法，并在RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂的数据集上训练它们，仅基于配体信息对抗病毒和抗炎药物进行推理分析。我们还对机器学习模型预测的候选药物进行了虚拟筛选分析，并将其与SARS- CoV-2 RdRp的活性位点对接，这是病毒复制机制的关键组成部分。基于RdRp抑制剂的配体信息，机器学习模型能够识别出候选物，如瑞德西韦和baloxavir marboxil，这些分子对新型冠状病毒的RdRp具有记录的活性。在其他确定的候选药物中，有贝卡布韦，一种丙型肝炎病毒（HCV）RdRp酶的非核苷抑制剂，以及HCV蛋白酶抑制剂帕利匹韦和法尔达匹韦。对这些候选物使用针对SARS-CoV-2 RdRp的分子对接的进一步分析揭示了针对酶活性位点的低结合能。我们的方法还确定了抗炎药物羽扇豆醇，lifitegrast，antrafenine，桦木酸和熊果酸对SARS-CoV-2 RdRp具有潜在的活性。我们建议考虑进一步验证本研究的结果，作为对抗COVID-19的潜在治疗选择。
2020-06-09 q-bio.BM q-bio.QM
Carica papaya Leaf Extract Inhibits SARS-CoV-2 Main Proteases but not Human TMPRSS2: An In-vitro and In-silico Study
番木瓜（CP）叶长期以来因其对登革热病毒和疟疾的传统药理作用而闻名。因此，CP也可能是治疗其他传染病（如冠状病毒）的潜在解决方案。在这项研究中，我们评估了乙醇CP叶提取物在抑制SARS-CoV-2生命周期中三种蛋白靶点的酶活性方面的潜在作用，这三种蛋白靶点包括3-糜蛋白酶样蛋白酶（3CLpro）、木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）和人跨膜蛋白丝氨酸2（TMPRSS 2）。结果表明，CP叶提取物显著抑制3CLpro和PLpro，IC 50分别为0.02微克/mL和0.06微克/mL，但对TMPRSS 2无活性。通过GC-MS分析，在提取物中鉴定出2-甲基-5-（1，2，2-三甲基环戊基）-（S）-（17 a）和β-甘露呋喃糖苷-（21 a）。进一步的药效团作图表明，17 a对SARS-CoV-2 3CLpro药效团模型的拟合得分高于21 a，从而得出CP叶提取物具有开发为草药SARS-CoV-2抗病毒剂的潜力。
2022-12-01 q-bio.BM
GPU-Accelerated Drug Discovery with Docking on the Summit Supercomputer: Porting, Optimization, and Application to COVID-19 Research
蛋白质-配体对接是一种计算机模拟工具，用于在药物发现活动中筛选潜在药物化合物与给定蛋白质受体结合的能力。实验药物筛选是昂贵且耗时的，并且期望以高通量方式进行大规模对接计算以缩小实验搜索空间。现有的计算对接工具中很少有在设计时考虑到高性能计算。因此，优化以最大限度地利用领先级计算设施处可用的高性能计算资源，使得这些设施能够用于药物发现。在这里，我们介绍了AutoDock-GPU程序在Summit超级计算机上的移植、优化和验证，以及它在初始化合物筛选工作中的应用，以靶向导致当前COVID-19大流行的SARS-CoV-2病毒蛋白。
2020-07-06 q-bio.BM q-bio.QM
Searching inhibitors for three important proteins of COVID-19 through molecular docking studies
缺乏应对COVID-19的推荐药物或疫苗是此次大流行的主要问题。针对类似健康问题批准的药物、临床试验中的药物以及药用植物提取物中的分子进行随机调查，以应对COVID-19感染。分子对接是实时搜索治疗有效药物/分子的最佳方法之一，有望应用于COVID-19。在这次交流中，18个配体与SARS-CoV-2的三个治疗靶蛋白进行了分子对接研究，即，RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）、血管紧张素转换酶2（ACE 2）和刺突糖蛋白（SGp）。所获得的结果表明，与药物扑热息痛和羟氯喹相比，植物化学物质显示出更好的dock评分。结合码头评分和药用特性，我们认为可以进一步探索基于萜类化合物的植物化学物质柠檬苦素和东莨菪碱酸B用于对抗COVID-19的潜在用途。
2020-07-29 q-bio.BM q-bio.QM
SARS-CoV-2 orthologs of pathogenesis-involved small viral RNAs of SARS-CoV
背景资料：COVID-19大流行的时钟正在滴答作响，人类许多现代机构的生存和/或许多个人的生存受到威胁。需要治疗以显著降低COVID-19的发病率和死亡率。因此，我们深入研究了SARS-CoV-2基因组，这是导致COVID-19的病毒。SARS-CoV-2与SARS-CoV同属一个家族，其中最近发现了三种小病毒RNA（svRNA），这些svRNA在小鼠的病毒发病机制中起重要作用。贡献：在本文中，我们报告了这三种svRNA在SARS-CoV-2基因组中的潜在直系同源物。我们没有使用现成的搜索和比对算法，因为它们无法发现直系同源物，而是使用了一种特殊的比对评分，这种评分不会像其他突变那样惩罚C/T和A/G错配。RNA碱基C和U都可以与G结合;同样，A和G都可以与U结合，因此，我们的评分。我们还验证了这一假设，使用一种新的，独立的计算实验。为了验证我们的结果，我们证实了所发现的直系同源物在所有测试的各种SARS-CoV-2毒株的公开可用的基因组中是完全保守的; SARS-CoV-2直系同源物发生的位点与SARS-CoV svRNA发生的位点接近。我们还报告了这些svRNA的潜在靶点。我们假设发现的直系同源物在SARS-CoV-2的发病机制中起作用，因此，对这些SARS-CoV-2 svRNA的抑制可以抑制COVID-19。
2020-12-05 q-bio.BM q-bio.GN
Shape Complementarity Optimization of Antibody-Antigen Interfaces: the Application to SARS-CoV-2 Spike Protein
许多因素影响生物分子的结合，其评估构成了计算结构生物学中一个难以捉摸的挑战。在这方面，在分子界面的形状互补性的评价是要考虑的主要因素之一。我们专注于抗体-抗原复合物的特定情况下，以量化发生在分子界面的互补性。我们依赖于我们最近开发的一种方法，该方法采用2D Zernike描述符，用一组有序的数字总结局部形状属性来表征研究区域。收集的抗体-抗原复合物的结构数据集，我们应用这种方法，我们统计区分，在形状互补性方面，对相互作用的区域从非相互作用的。因此，我们建立了一个新的计算策略的基础上\textit{in-silico}突变的抗体结合位点残基。我们开发了一种蒙特卡罗方法来增加抗体互补位和靶蛋白表面上给定表位之间的形状互补性。我们将我们的方案应用于SARS-CoV-2刺突蛋白中的几个分子靶点，已知这些分子靶点对于病毒细胞入侵是必不可少的。因此，我们优化了与这些区域相互作用的模板抗体的形状。作为我们的程序的最后一步，我们进行了独立的分子对接验证我们的Monte Carlo模拟的结果。
2022-04-14 q-bio.BM
Evolutionary Multi-Objective Design of SARS-CoV-2 Protease Inhibitor Candidates
University of Oldenburg（奥尔登堡大学）
基于人工智能的计算药物设计是一个新兴的研究领域。在撰写本文时，世界正遭受冠状病毒SARS-CoV-2的爆发。阻止病毒复制的一种有希望的方法是通过蛋白酶抑制。我们提出了一个进化多目标算法（EMOA）来设计潜在的蛋白酶抑制剂的SARS冠状病毒的主要蛋白酶。基于SELFIES表示，EMOA使用对接工具QuickVina 2最大化候选配体与蛋白质的结合，同时考虑进一步的目标，如药物相似性或满足过滤器约束。实验部分分析了进化过程，并讨论了抑制剂的候选人。
2020-05-18 cs.LG cs.NE q-bio.BM
Targeting Receptor Binding Domain and Cryptic Pocket of Spike glycoprotein from SARS-CoV-2 by biomolecular modeling
SARS-CoV-2是新冠肺炎（Covid-19）的病原体，迄今已报告约343.5万例人类感染病例，其中包括187个国家的23.9万多例死亡病例，目前尚无有效的治疗方法。为此，有必要探索新的方法来开发能够抑制病毒进入宿主细胞的药物。因此，这项工作包括探索SARS-CoV-2（PDB ID：6VSB）刺突蛋白的潜在抑制化合物，这些化合物从Patogen Box获得。随后，通过虚拟筛选和分子对接技术对它们进行筛选，从而获得了1000个化合物的顶部，这些化合物用于针对位于受体结合结构域（RBD）中的结合位点和位于N-末端结构域（NTD）中的隐蔽位点，从而产生了用于阻断感染的良好的药物靶标。从前1000个化合物中选择最佳化合物（TCMDC-124223）用于结合位点。它与干预识别和随后进入宿主细胞的特定残基相互作用，导致与对照化合物（橙皮苷和大黄素）相比更有利的结合自由能。以相同的方式，选择化合物TCMDC-133766作为隐蔽位点。这些鉴定的化合物是潜在的抑制剂，可用于开发允许有效治疗该疾病的新药。
2020-06-11 q-bio.BM
Protein corona critically affects the bio-behaviors of SARS-CoV-2
由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）爆发已成为全球性的公共卫生危机。当SARS-CoV-2进入人体内的生物液体时，不同类型的生物分子（特别是蛋白质）可能吸附在其表面并改变其感染能力。尽管近年来人们对特异性抗体与SARS-CoV-2的相互作用进行了大量研究，但其他血清蛋白如何影响SARS-CoV-2的感染仍然是未知的。本论文采用分子对接和全原子分子动力学模拟的方法，系统地研究了血清蛋白与SARS-CoV-2 RBD的相互作用。结果发现，非特异性免疫球蛋白（Ig）确实不能有效地结合SARS-CoV-2 RBD，而人血清白蛋白（HSA）可能具有一定的阻断其感染（ACE 2）的潜力。更重要的是，我们发现RBD可以引起载脂蛋白E（ApoE）的显著结构变化，SARS-CoV-2可能通过这种结构变化劫持ApoE的代谢途径，以促进其进入细胞。本研究加深了对蛋白冠在SARS-CoV-2生物学行为中的作用的理解，这可能有助于临床上更精确和个性化地治疗COVID-19感染。
2021-02-10 physics.bio-ph q-bio.BM
High-Throughput Virtual Screening of 4487 flavonoids: New insights on the structural inhibition of SARS-CoV-2 Main Protease
COVID-19对全球公共卫生构成了巨大威胁，传染性病原体SARS-CoV-2目前是旨在抑制的许多研究的目标。该病毒的主要蛋白酶是一种二聚体酶，直到最近才开始被彻底描述，为更广泛的虚拟筛选打开了大门。在此，针对蛋白酶的四个位点筛选PAIN过滤的类黄酮数据库：底物结合位点（NSBS）的自由（正常）构象、SBS的诱导拟合状态（ISBS）、二聚化位点（DS）和隐藏位点（CS）。NSBS、ISBS、DS和CS的平均结合能分别为-9.52、-11.512、-7.042和-10.348 kcal/mol。对于DS和CS，选择这前五种化合物作为结合其各自位点的候选物。在SBS的情况下，将NSBS和ISBS中结合能最低的前30个配体进行对比，并选择两个列表中存在的配体作为最终候选物。最终的名单是：Dorsilurin E（FL30UNP0001），Euchrenone a11（FL20NP0014），Kurziflavolactone C（FL 2FA 9 NC 0016），甘草苷E（FL 2F 1AGSN 001）和紫杉叶素3 '-（6”-苯基-乙酰葡糖苷）（FL 4DACGS 0020）用于SBS;桑格诺O（FL2 β NP 0020），CHEMBL2171573，Kanzonol E（FL 3F 1ANP 0001）、CHEMBL 2171584和Abyssynoflavanone VI（F…
2020-09-01 q-bio.BM
In Silico Investigation of Phytoconstituents from Indian Medicinal Herb 'Tinospora cordifolia (Giloy)' against SARS-CoV-2 (COVID-19) by Molecular Dynamics Approach
最近出现的COVID-19病毒造成了全球危机，因为没有任何疫苗或药物可以有效和确定地对抗它。自然，科学家们已经探索了不同的可能性（包括具有已知治疗意义的草药）。由于COVID-19的结构组分（蛋白质）已经被表征，现在可以对草药和任何药物进行系统的科学研究（从计算机研究开始）。COVID-19病毒的主要蛋白酶是$\rm{M^{pro}}$或$\rm{3CL^{pro}}$，它是CoV的关键酶，也是有吸引力的药物靶标，因为它在介导病毒复制和转录中起关键作用。在本研究中，$\rm{3CL^{pro}}$用于研究药物：3CL pro相互作用，从而研究金果榄的所有或任何主要化学成分（例如，小檗碱$\rm{(C_{20}H_{18}NO_{4})}$、$β$ -谷甾醇$\rm{(C_{29}H_{50}O)}$、胆碱$\rm{(C_{5}H_{14}NO)}$、四氢巴马汀$\rm{(C_{21}H_{25}NO_{4})}$和二十八烷醇$\rm{(C_{28}H_{58}O))}$可用作抗SARS-CoV-2的抗病毒药物。利用网络药理学、分子对接（包括分子动力学）等工具进行的计算机模拟研究表明，在所考虑的金果榄中的所有植物化学物质中，小檗碱由于其易于抑制而能够调节$\rm{3CL^{pro}}$蛋白的功能，从而能够控制病毒的复制。选择青牛胆的动机是已知其主要成分负责各种抗病毒活性和治疗黄疸、风…
2020-08-06 q-bio.BM
Quantum Simulations of SARS-CoV-2 Main Protease Mpro Enable Accurate Scoring of Diverse Ligands
COVID-19大流行导致前所未有的努力来识别可以降低其相关发病率/死亡率的药物。计算化学方法具有比实验方法更快地筛选潜在候选者的潜力。这些方法已被广泛用于寻找可以抑制参与SARS-CoV-2复制周期的关键蛋白质的小分子。一个重要的靶点是SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro，该酶将病毒多聚蛋白切割成病毒复制和转录所需的单个蛋白质。不幸的是，由于不同的配体支架和不同的电荷状态，标准的计算筛选方法在对受体的不同配体进行排序时面临困难。在这里，我们描述了全密度泛函量子力学（DFT/QM）模拟Mpro在复杂的各种配体，以获得绝对配体结合能。我们的计算是由一个新的云原生并行DFT/QM实现，运行在亚马逊网络服务（AWS）的计算资源上。我们得到的结果是有希望的：该方法是相当能够得分的一个非常多样化的现有药物化合物的亲和力Mpro，并建议DFT/QM的方法是潜在的更广泛地适用于针对该目标的重新筛选。此外，每个DFT/QM模拟仅需要每个配体约1小时（挂钟时间）。快速的周转时间提高了大规模量子力学在药物发现管道中在配体多样性至关重要的阶段广泛应用的实际可能性。
2020-10-29 physics.chem-ph q-bio.BM
In silico comparison of spike protein-ACE2 binding affinities across species; significance for the possible origin of the SARS-CoV-2 virus
由SARS冠状病毒2型（SARS CoV 2）引起的COVID-19大流行的破坏性影响提出了有关病毒起源，人畜共患病转移到人类的机制，伴侣或商业动物是否可以作为感染的宿主，以及为什么动物物种之间SARS-CoV-2的易感性存在很大差异的重要问题。强大的计算机模拟方法可以快速生成有关新出现的病原体的信息，以帮助制定对策并预测未来的行为。在这里，我们报告了一个在电脑结构同源性建模，蛋白质-蛋白质对接，分子动力学模拟研究的关键感染启动之间的相互作用的刺突蛋白的SARS冠状病毒2和它的目标，血管紧张素转换酶2（ACE 2）从多个物种。人ACE 2具有最强的结合相互作用，显著大于任何提出作为病毒来源的物种。与穿山甲ACE 2的结合是第二强的，可能是由于SARS-CoV-2刺突受体结合结构域（RBD）与穿山甲CoV刺突RDB相同。除了蛇、穿山甲和蝙蝠的容许性尚未测试之外，亲和力范围上半部分的所有物种（人、猴、仓鼠、狗、雪貂）都显示出至少中度容许SARS-CoV-2感染，支持结合亲和力与容许性之间的相关性。我们的数据表明，SARS-CoV-2的最早分离株令人惊讶地很好地适应人类ACE 2，这可能解释了其快速传播。
2020-11-21 q-bio.BM q-bio.PE q-bio.QM
Attacking COVID-19 Progression using Multi-Drug Therapy for Synergetic Target Engagement
COVID-19是一种由新型冠状病毒引起的毁灭性呼吸道和炎症性疾病，正在整个人群中迅速传播。在过去的6个月里，导致COVID-19的病毒严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）已经感染了超过1160万人（25%位于美国），并在世界各地造成超过54万人死亡。由于我们面临着近代历史上最具挑战性的时期之一，迫切需要确定可以在多个方面攻击SARS-CoV-2的候选药物。因此，我们启动了一个计算动力学药物管道，使用分子建模，结构模拟，对接和机器学习模型来预测数百万种化合物对两种必需的SARS-CoV-2病毒蛋白及其宿主蛋白相互作用物的抑制活性; S/Ace 2，Tmprss 2，组织蛋白酶L和K，以及Mpro，分别防止病毒的结合，膜融合和复制。总之，我们产生了一系列结构构象，这些构象增加了高质量的对接结果，以筛选超过600万种化合物，包括所有FDA批准的药物、临床试验中的药物（>3000）和来自片段文库的另外> 3000万种选定的化学型。我们的研究结果从新的和FDA批准的化合物中产生了350种高价值化合物，现在可以在适当的生物模型系统中进行实验测试。我们预计，我们的研究结果将启动筛查活动，并加速发现COVID-19治疗方法。
2020-07-06 q-bio.BM q-bio.CB
Multi-view deep learning based molecule design and structural optimization accelerates the SARS-CoV-2 inhibitor discovery
School of Software, Shandong University（山东大学软件学院）；Joint SDU-NTU Centre for Artificial Intelligence Research (C-FAIR), Shandong University（山东大学-南洋理工大学人工智能联合研究中心（C-FAIR））；College of Intelligence and Computing, Tianjin University（天津大学智能与计算学部）
在这项工作中，我们提出了MEDICO，一个用于分子生成，结构优化和SARS-CoV-2抑制剂发现的多视图深度生成模型。据我们所知，MEDICO是第一个可以生成与目标分子结构相似的分子图的图形生成模型，具有多视图表示学习框架，可以从目标分子拓扑结构和几何结构中充分和自适应地学习全面的结构语义。我们表明，我们的MEDICO显着优于国家的最先进的方法，在基准比较下产生有效的，独特的，新颖的分子。特别是，我们展示了多视图深度学习模型，使我们不仅能够生成与目标分子结构相似的分子，而且还能够生成具有所需化学性质的分子，这表明我们的模型在深入探索化学空间方面具有强大的能力。此外，SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）靶向分子生成的案例研究结果表明，通过将分子对接作为化学先验整合到我们的模型中，我们成功地为Mpro生成了具有所需药物样特性的新小分子，可能加速Covid-19药物的从头设计。此外，我们将MEDICO应用于三种众所周知的Mpro抑制剂（N3，11 a和GC 376）的结构优化，并实现了它们与Mpro的结合亲和力的约88%的改善，证明了我们的模型在开发SARS-CoV-2感染的治疗药物方面的应用价值。
2022-12-03 cs.LG q-bio.BM
In silico identification of potential natural product inhibitors of human proteases key to SARS-CoV-2 infection
目前，没有批准的药物或疫苗来治疗COVID-19，COVID-19已蔓延到200多个国家，并导致全球超过3，65，000人死亡。最近的研究表明，两种人类蛋白酶，TMPRSS 2和组织蛋白酶L，在SARS-CoV-2进入宿主细胞中起关键作用。重要的是，这些蛋白酶的抑制剂被证明可以阻断SARS-CoV-2感染。在这里，我们进行虚拟筛选的14010植物化学物质产生的印度药用植物，以确定TMPRSS 2和组织蛋白酶L的天然产物抑制剂。我们建立了TMPRSS 2的同源性模型，因为实验确定的结构不可用。利用AutoDock Vina对TMPRSS 2模型结构和组织蛋白酶L晶体结构进行植物化学物质的分子对接。通过比较它们与已知的TMPRSS 2和组织蛋白酶L抑制剂的对接结合能来筛选潜在的植物化学抑制剂。此外，将配体结合位点残基和非共价蛋白质与配体相互作用用作另外的过滤器，以鉴定与对靶蛋白酶的特异性重要的残基结合或与其形成相互作用的植物化学抑制剂。在印度药用植物的植物化学物质中，我们已经鉴定了96种TMPRSS 2抑制剂和9种组织蛋白酶L抑制剂。TMPRSS 2的顶级抑制剂是Edgeworoside C、Adlumidine和Qingdainone，组织蛋白酶L的顶级抑制剂是Ararobinol。有趣的是，几种已鉴定的植物化学抑制剂的草药来源在传统医学中具有抗病毒或抗炎用途。进一步的体外和体内测试…
2020-06-01 q-bio.BM q-bio.MN
The SARS-CoV-2 Spike Protein is vulnerable to moderate electric fields
大多数正在进行的旨在开发针对COVID-19的特异性疗法和疫苗的项目都使用SARS-CoV-2刺突（S）蛋白作为主要靶标[1-3]。刺突蛋白与宿主细胞的ACE 2受体（ACE 2）的结合构成了病毒进入的第一步和关键步骤。在这个过程中，S蛋白的受体结合结构域（RBD）起着至关重要的作用，因为它含有受体结合基序（RBM），负责与受体对接。到目前为止，大多数生物化学方法正在进行测试，以防止病毒与ACE 2结合[4]。在这里，我们表明，与原子模拟的帮助下，容易实现和中等强度的外部电场可以显着地破坏S蛋白的稳定性，诱导持久的结构损伤。一个显著的场诱导构象变化发生在RBD的识别环L3水平，其中两个平行的β折叠（被认为是对ACE 2具有高亲和力的原因[5]）发生变化，形成非结构化卷曲，几乎不可能与ACE 2受体结合（图1a）。值得注意的是，虽然S的结构灵活性允许病毒提高其进入细胞的概率，但这也是S在施加强度至少比破坏大多数蛋白质所需的强度小两个数量级的电场时令人惊讶的脆弱性的起源。我们的研究结果表明，存在一种清洁的物理方法来削弱SARS-CoV-2病毒，而无需进一步的生化处理。此外，该效应可用于预防感染的目的，也可用于开发S的体外结构操纵技术。由于该方法在很大程度上是非特异性的，因此它可以适用于S中的突变、SARS-CoV-2的其他蛋白以及一般而言其他病毒类型的膜蛋白。
2021-03-23 physics.bio-ph q-bio.BM
Hybrid Approach to Identify Druglikeness Leading Compounds against COVID-19 3CL Protease
Pakistan Institute of Engineering & Applied Sciences（巴基斯坦工程与应用科学研究所）
SARS-COV-2是一种基于单链RNA的阳性大分子，自2022年6月以来已导致超过630万人死亡。此外，通过封锁扰乱全球供应链，病毒间接对全球经济造成了毁灭性的破坏。设计和开发针对这种病毒及其各种变体的药物至关重要。在这篇论文中，我们开发了一个基于计算机模拟研究的混合框架，以重新利用现有的治疗药物来寻找能够治愈Covid-19的药物样生物活性分子。对从ChEMBL数据库中检索到的分子进行Lipinski规则分析，发现了133个抗SARS冠状病毒3CL蛋白酶类药物活性分子。根据标准IC 50，将数据集分为三个类别：活性、非活性和中间体。我们的比较分析表明，所提出的额外树回归（ETR）为基础的QSAR模型相比，梯度提升，XGBoost，支持向量机，决策树，和随机森林为基础的回归模型具有改善的预测结果有关的化合物的生物活性。进行ADMET分析以鉴定具有ChEMBL ID 187460、190743、222234、222628、222735、222769、222840、222893、225515、358279、363535、365134和426898的十三种生物活性分子。这些分子是非常适合SARS-COV-2 3CL蛋白酶的候选药物。在下一步骤中，使用分子对接根据结合亲和力计算生物活性分子的功效，然后将具有ChEMBL ID 187460、222769、225515、358279、363…
2022-08-24 cs.LG q-bio.BM
Quantitative Prediction of Protein-Polyelectrolyte Binding Thermodynamics: Adsorption of Heparin-Analog Polysulfates to the SARS-CoV-2 Spike Protein RBD
本文提出基于力谱增强采样和理论建模的方法，通过全原子MD模拟定量预测肝素类似物LPGS与SARS-CoV-2刺突蛋白RBD的结合热力学，结果与实验吻合，并揭示了溶剂主导、焓驱动的结合机制。
2024-08-30 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
In Silico Screening of Some Naturally Occurring Bioactive Compounds Predicts Potential Inhibitors against SARS-COV-2 (COVID-19) Protease
于二零一九年十二月在中国武汉市确认为COVID-19的SARS-COV-2现已被世界卫生组织宣布为大流行病，其传播链和治疗均成为医学界的难题。关于治疗这一流行病的报告仍然缺乏。我们坚信，大自然本身为任何复杂的问题提供了一个简单的解决方案，这促使我们对一些生物活性天然化合物进行了电子调查，据报道，这些化合物存在于地球上发现的神奇植物Anthocephalus Cadamba的果实和叶子中，旨在预测对上述病毒的潜在抑制剂。在B3 LYP/631+G（d，p）水平上对这9个天然化合物的基态配体结构进行了密度泛函理论模拟，并将它们与SARS-COV-2蛋白酶进行了分子对接，计算了它们与蛋白酶的结合亲和力，筛选了它们与蛋白酶的结合位点。在这九种研究的天然存在的化合物中，油酸似乎是COVID-19的潜在抑制剂，其次是熊果酸、异瓦莱夏丁胺、瓦莱夏丁胺、长春酰胺-N-氧化物、异二氢氨基-长春酰胺、绿原酸戊酯和D-肌肌醇。因此，这些生物活性天然化合物或其结构类似物可以被探索为抗COVID 19药物试剂，其将由于其天然存在而具有低成本合成和较少或没有副作用的独特特征。与植物化学物质有关的溶解性和溶剂效应可能是关注点。邀请对这些拟议的天然化合物或其结构类似物进行体内研究，以设计和开发用于治疗COVID-19大流行的潜在药物/疫苗。
2020-04-03 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.PE
