Ligand-induced protein dynamics differences correlate with protein-ligand binding affinities: An unsupervised deep learning approach
蛋白质-配体结合亲和力的预测是药物发现的主要目标。通常，自由能隙是在两个状态之间计算的（例如，配体结合和未结合）。能隙隐含地包括由结合配体诱导的蛋白质动力学变化的影响。然而，蛋白质动力学和结合亲和力之间的关系仍然不清楚。在这里，我们提出了一种新的方法，表示蛋白质的行为变化后，配体结合一个简单的功能，可用于预测蛋白质-配体亲和力。根据无偏见的分子模拟数据，无监督的深度学习方法根据结合的配体来测量配体结合位点处蛋白质动力学的差异。降维方法提取与结合亲和力强相关的动态特征。此外，在蛋白质与配体相互作用中起重要作用的残基是基于它们对差异的贡献来指定的。这些结果表明了基于动力学的药物发现的潜力。
2021-09-03 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Protein-Ligand Scoring with Convolutional Neural Networks
University of Pittsburgh（匹兹堡大学）；The College of New Jersey（新泽西学院）
药物发现的计算方法可以减少与实验测定相关的时间和成本，并能够筛选新的化学型。基于结构的药物设计方法依赖于评分函数来排名和预测结合亲和力和姿态。不断扩大的蛋白质-配体结合和结构数据量使得能够使用深度机器学习技术进行蛋白质-配体评分。我们描述了卷积神经网络（CNN）评分函数，该函数将蛋白质-配体相互作用的全面3D表示作为输入。CNN评分函数自动学习与结合相关的蛋白质-配体相互作用的关键特征。我们训练和优化我们的CNN评分函数，以区分正确和不正确的绑定姿势以及已知的绑定器和非绑定器。我们发现，我们的CNN评分功能优于AutoDock Vina评分功能时，排名姿势预测和虚拟筛选。
2016-12-08 cs.LG q-bio.BM stat.ML
Curvature-Informed Potential Energy Surface for Protein-Ligand Binding Affinity Prediction
Sun Yat-Sen University（中山大学）；City University of Hong Kong（香港城市大学）
提出曲率信息势能面图神经网络CPES，通过物理启发的曲率表示建模构象柔性，结合光谱交叉注意力捕获结合诱导的动力学变化，提升亲和力预测性能。
2026-06-15 cs.LG q-bio.BM
Comprehensive structural classification of ligand binding motifs in proteins
对蛋白质与配体相互作用的全面了解将为蛋白质功能的注释、蛋白质进化的研究、酶活性的工程化以及药物的设计提供有用的基础。为了研究蛋白质结构中配体结合位点的多样性和普遍性，我们利用最近开发的数据库搜索和比对算法，对蛋白质数据库中所有已知结构中发现的18万多个配体结合位点进行了全对全的原子水平结构比较。通过应用混合自上而下-自下而上的聚类分析的比较结果，我们确定了约3000个明确的配体结合位点的结构基序。除了少数例外，大多数结构基序被发现局限于单一的家庭或超家庭，并与特定的配体。此外，我们分析了相似性网络的组成部分，并列举了超过4000对配体结合位点，在不同的蛋白质折叠共享。
2008-10-08 q-bio.BM
Visualizing Convolutional Neural Network Protein-Ligand Scoring
University of Pittsburgh（匹兹堡大学）
蛋白质配体评分是基于结构的药物设计流程中的重要步骤。选择正确的结合姿势和预测蛋白质-配体复合物的结合亲和力使得能够进行有效的虚拟筛选。机器学习技术可以利用越来越多的结构化数据，这些数据正变得公开可用。卷积神经网络（CNN）评分函数特别地在蛋白质-配体复合物的姿态选择和亲和力预测中显示出前景。神经网络以难以解释而闻名。了解特定网络的决策可以帮助调整参数和训练数据，以最大限度地提高性能。神经网络的可视化有助于将复杂的评分函数分解成更容易被人类解析的图片。在这里，我们提出了三种方法来可视化如何通过3D卷积神经网络解释单个蛋白质-配体复合物。我们还提供了卷积滤波器及其权重的可视化。我们描述了这些可视化提供的直觉如何帮助网络设计。
2018-03-06 cs.LG q-bio.BM stat.ML
Rigidity strengthening is a vital mechanism for protein-ligand binding
蛋白质-配体结合是几乎所有生命过程所必需的。蛋白质与配体相互作用的理解对于合理的药物设计和蛋白质设计是至关重要的。基于大规模的数据集，我们表明，蛋白质刚性增强或柔性降低是一个枢转机制，在蛋白质配体结合。我们的方法完全基于刚性是能够揭示一个令人惊讶的长范围的贡献的四个残基层的蛋白质-配体结合，这对药物和蛋白质设计的衍生物。此外，目前的工作表明，在各种成对相互作用中，范德瓦尔斯直径范围内的短程相互作用是最重要的。结果发现，本方法优于所有其他国家的最先进的评分功能的蛋白质-配体结合亲和力预测的两个基准数据集
2017-03-31 physics.chem-ph q-bio.BM
Locating large flexible ligands on proteins
蛋白质的许多生物学上重要的配体是大的、柔性的并且通常带电荷的分子，其结合到蛋白质表面上的延伸区域。用标准方法如对接或分子动力学（MD）模拟在蛋白质上定位这样的配体是不可行的或昂贵的。这里提出的替代方法是用大配体的较小片段扫描蛋白质周围的空间和角度网格。完整网格的能量值可以用著名的快速傅立叶变换加速算法和物理上有意义的相互作用模型有效地计算。我们表明，该方法可以很容易地将蛋白质和配体的灵活性。从配体片段扫描产生的能量网格（EG）可以被转换成概率分布，然后直接与从MD模拟和实验结构数据估计的概率分布进行比较。我们测试的方法在一组不同的蛋白质和大的，灵活的配体之间的复合物，包括复合物的Sonic Hedgehog蛋白和肝素，三个硫酸肝素底物或非底物的差向异构酶，一个多分支的超分子配体，稳定的蛋白质-肽复合物，和一个灵活的两性离子配体，结合到表面盆地的Kringle域。在所有情况下，EG方法给出的结果与实验数据或MD模拟吻合良好。
2017-07-11 q-bio.BM
An Automatable Analytical Algorithm for Structure-Based Protein Functional Annotation via Detection of Specific Ligand 3D Binding Sites: Application to ATP (ser/thr Protein Kinases) and GTP (Small Ras-type G-Proteins) Binding Sites
我们已经开发了一种分析，配体特异性和可扩展的算法，检测一个给定的配体的3D结合位点的蛋白质3D结构的“签名”。所述标记是不规则四面体形式的3D基序，其顶点代表与结合的配体原子物理相互作用的结合位点处的氨基酸残基的主链或侧链质心。基序由一组解析的训练结构确定，所有这些结构都与配体结合。正如线性氨基酸序列的比对能够确定蛋白质中的共有序列一样，本方法允许确定折叠蛋白质中的三维共有结构或“基序”。尽管这是通过本发明的方法而不是通过3D蛋白质结构或其部分（例如，来自不同结构的配体原子的排列），但是通过蛋白质结合形式的配体原子的最近邻分析，实现了相同的效果，从而实现了相同的目标。我们已经应用我们的方法来预测GTP和ATP结合蛋白家族，即小Ras型G蛋白和Ser/Thr蛋白激酶家族。验证试验表明，我们的方法的特异性是近100%的两个蛋白质家族，和大于60%的敏感性为ser/thr蛋白激酶家族和约。93%为小的Ras型G蛋白家族。进一步的测试表明，我们的算法可以有效地区分GTP和GTP样配体，ATP和ATP样配体。将该方法应用于一组来自黏菌（D. dictyosteoprotein）蛋白质组的研究，结果令人鼓舞。
2015-01-19 q-bio.BM
Unsupervised Protein-Ligand Binding Energy Prediction via Neural Euler's Rotation Equation
Broad Institute of MIT and Harvard（麻省理工学院和哈佛大学博德研究所）
针对标记数据有限的药物结合预测难题，提出基于SE(3)去噪得分匹配的无监督框架，通过NERE等变网络建模原子作用力与扭矩预测旋转，在基准上超越无监督基线并匹配抗体场景下的监督方法。
2023-12-12 cs.LG q-bio.BM
Target-aware Variational Auto-encoders for Ligand Generation with Multimodal Protein Representation Learning
FPT Software AI Center（FPT软件人工智能中心）；Indiana State University（印第安纳州立大学）
提出 TargetVAE，结合基于图 Transformer 的多模态蛋白质表示网络 PMN，无需特定口袋即可为任意蛋白质靶标生成高结合亲和力配体。
2023-08-02 cs.LG q-bio.BM
Predicting Protein-Ligand Binding Affinity with Equivariant Line Graph Network
Shenzhen University（深圳大学）；Tencent AI Lab（腾讯人工智能实验室）
三维蛋白质配体复合物的结合亲和力预测对于药物重新定位和虚拟药物筛选具有重要意义。现有的方法将3D蛋白质-配体复合物转换为二维（2D）图，然后使用图神经网络（GNN）来预测其结合亲和力。然而，2D图的节点和边特征是基于3D复合体的不变局部坐标系来提取的。因此，该方法不能充分学习复合物的全局信息，如物理对称性和键的拓扑信息。为了解决这些问题，我们提出了一种新的等变线图网络（ELGN）的3D蛋白质配体复合物的亲和力预测。该算法首先在三维复合体上添加一个超级节点，然后在三维复合体上构建一个线图。之后，ELGN使用一个新的E（3）-等变网络层来传递基于3D复合体的全局坐标系的节点和边之间的消息。在两个真实数据集上的实验结果证明了ELGN在几个最先进的基线上的有效性。
2022-10-27 cs.LG q-bio.BM
InteractionNet: Modeling and Explaining of Noncovalent Protein-Ligand Interactions with Noncovalent Graph Neural Network and Layer-Wise Relevance Propagation
KAIST（韩国科学技术院）
将基于图的深度学习模型的范围扩展到非共价蛋白质与配体相互作用，在基于结构的药物设计中赢得了越来越多的关注。用图神经网络（GNN）对蛋白质与配体相互作用进行建模在将蛋白质-配体复合物结构转换为图表示方面遇到了困难，并且留下了关于训练的模型是否正确地学习适当的非共价相互作用的问题。在这里，我们提出了一个GNN架构，表示为InteractionNet，它通过不同的卷积层学习两个独立的分子图，共价和非共价。我们还使用可解释性技术分析了InteractionNet模型，即，逐层相关性传播，用于检查模型预测的化学相关性。共价和非共价卷积步骤的分离使得可以独立地评估每个步骤的贡献并分析非共价相互作用的图形构建策略。我们将InteractionNet应用于蛋白质-配体结合亲和力的预测，并表明我们的模型成功地预测了非共价相互作用的性能和化学解释的相关性。
2020-05-12 cs.LG q-bio.BM stat.ML
E3Bind: An End-to-End Equivariant Network for Protein-Ligand Docking
Mila - Québec AI Institute（米拉-魁北克人工智能研究所）；Université de Montréal（蒙特利尔大学）；HEC Montréal（蒙特利尔高等商学院）
针对盲式柔性蛋白质-配体自对接难题，提出端到端等变网络 E3Bind，通过迭代更新配体姿态并建模几何约束与结合位点局部环境，在标准基准上取得优于传统及深度学习方法的性能。
2023-06-01 cs.LG q-bio.BM
Prediction of Flavin Mononucleotide (FMN) Binding Sites in Proteins Using the 3D Search Motif Method and Double-Centroid Reduced Representation of Protein 3D Structures
药效团由配体结构的足以表达配体的生物学和药理学作用的部分组成。它通常是配体整个结构的亚结构。细胞中称为配体或代谢物的小有机分子与生物分子（通常是蛋白质）形成复合物，以达到不同的目的。配体结合的位点被称为配体结合位点，其基本上是“口袋”，其具有与配体互补的形状和电荷分布模式。有时，口袋是由配体本身诱导的。如果我们研究配体的不同结合构象，则发现它们共享特定的三维模式，该模式或多或少常见并且负责其结合，并且在三维几何形状和电荷分布模式上与其在蛋白质中的同源结合位点互补。本文研究了配体FMN的共有配体结合位点的三维结构。制备配体结合位点的训练集，并确定FMN的3D共有结合位点基序。研究了FMN系统及其各自调节蛋白中的结合位点。通过扫描蛋白质3D结构中的3D结合位点共有基序来识别配体结合位点的能力是药物靶点发现的重要步骤。一旦发现药效团模板，它也可以用来设计其他潜在的分子，可以结合到它，从而作为新的药物。
2015-12-14 q-bio.BM
Predicting Protein-Ligand Binding Affinity via Joint Global-Local Interaction Modeling
Renmin University of China（中国人民大学）；DP Technology（深势科技）
蛋白质-配体结合亲和力的预测对于药物研究中发现先导化合物具有重要意义。面对这一挑战性任务，现有的预测方法大多依赖于分子的拓扑和/或空间结构以及局部相互作用，而忽略了蛋白质和配体之间的多层次分子间相互作用，这往往导致性能不佳。为了解决这个问题，我们提出了一种新的全局-局部相互作用（GLI）框架来预测蛋白质-配体结合亲和力。特别地，我们的GLI框架考虑了蛋白质和配体之间的分子间相互作用，这不仅涉及封闭原子之间的高能短程相互作用，而且还涉及非键合原子之间的低能长程相互作用。对于每一对蛋白质和配体，我们的GLI嵌入全球的长程相互作用和聚集本地短程相互作用，分别。这种全局-局部联合交互建模策略有助于提高预测精度，并且整个框架与各种基于神经网络的模块兼容。实验表明，我们的GLI框架优于国家的最先进的方法，简单的神经网络架构和适度的计算成本。
2022-09-18 cs.AI cs.LG q-bio.BM
CAML: Commutative algebra machine learning -- a case study on protein-ligand binding affinity prediction
本研究将交换代数机器学习（CAML）应用于蛋白质-配体结合亲和力预测，引入三种新算法处理复合物数据复杂性，并在预测性能上超越现有最先进方法。
2025-04-25 q-bio.BM
APObind: A Dataset of Ligand Unbound Protein Conformations for Machine Learning Applications in De Novo Drug Design
International Institute of Information Technology, Hyderabad（海得拉巴国际信息技术学院）
蛋白质-配体复合物结构已被用于设计基准机器学习方法，其执行与药物设计相关的重要任务，例如受体结合位点检测、小分子对接和结合亲和力预测。然而，这些方法通常仅在蛋白质的配体结合（或全）构象上训练，因此当蛋白质结构处于其天然未结合构象（或apo）时不能保证良好地执行，所述天然未结合构象通常是新鉴定的受体可用的构象。其主要原因是结合位点的局部结构通常在配体结合时改变。为了便于解决这个问题，我们提出了一个名为APObind的数据集，旨在提供PDBbind数据集中存在的蛋白质的apo构象，PDBbind数据集是一个用于药物设计的流行数据集。此外，我们还探索了特定于该数据集上三个用例的方法的性能，通过这些方法，证明了在APObind数据集上验证它们的重要性。
2021-08-25 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Ligand Binding, Protein Fluctuations, and Allosteric Free Energy
虽然蛋白质动力学在蛋白质功能中的重要性已被普遍认识，但蛋白质波动在变构效应中的作用却很少被考虑。为了解决这一差距，Kullback-Leibler分歧（Dx）蛋白质构象分布之前和之后的配体结合被提出作为一种手段，量化蛋白质中的变构效应。在这里，以前的应用Dx蛋白质的分析和模拟的方法进行了第一次审查，并讨论了它们对理解蛋白质功能和蛋白质进化方面的影响。其次，Dx的方程表明，k_{B} TDx应解释为变构自由能--与将无配体蛋白质构象分布改变为配体结合构象分布相关的自由能。这种解释导致变构转换的热力学模型，统一现有的观点之间的关系配体结合和蛋白质构象分布的变化。Dx的定义是用来探索一些有趣的数学关系，通常公认的热力学和生物物理量，如总自由能变化配体结合，和配体-结合亲和力的个别蛋白质构象。这些结果代表了一个理论框架的开始，考虑在建模变构转换的全蛋白质构象分布。早期的应用框架产生的结果与影响的粗粒度建模的蛋白质的方法，并了解配体结合和蛋白质动力学之间的关系。
2006-07-03 q-bio.BM q-bio.QM
Harmonic Torsional Diffusion for Protein-Ligand Flexible Docking
AXXX
本文提出Harmony调和扭转扩散框架，通过对齐得分参数化与扩散过程几何，在PDBBind、PoseBusters基准及EBNA1、KRAS G12D案例中提升了蛋白质-配体柔性对接的精度与有效性。
2026-10-20 cs.LG q-bio.BM
ResAtom System: Protein and Ligand Affinity Prediction Model Based on Deep Learning
Xiangya International Academy of Translational Medicine, Central South University（中南大学湘雅国际转化医学研究院）；Hunan Engineering Research Center of Combinatorial Biosynthesis and Natural Product Drug Discover（湖南省组合生物合成与天然产物药物发现工程研究中心）；National Engineering Research Center of Combinatorial Biosynthesis for Drug Discovery（国家组合生物合成与新药发现工程研究中心）
动机：蛋白质-配体亲和力预测是基于结构的药物设计的重要组成部分。它包括分子对接和亲和力预测。虽然目前分子动力学可以很高精度地预测亲和力，但不适合大规模的虚拟筛选。现有的基于深度学习的亲和力预测和评价函数大多依赖于实验确定的构象。结果：通过加入注意机制的ResNet神经网络建立了蛋白质-配体亲和力的预测模型。由此产生的ResAtom-Score模型在CASF-2016基准测试集上达到Pearson相关系数R = 0.833。同时，我们评估了各种现有的评分功能与ResAtom-Score在实验确定的构象的情况下的组合的性能。结果表明，在实验确定的构象存在下，Δ VinaRF 20与ResAtom-Score组合使用可以实现接近评分函数的亲和力预测。这些结果表明，ResAtom系统可以用于在未来的电子筛选小分子配体与靶蛋白。可用性：https://github.com/wyji001/ResAtom
2021-04-17 cs.LG q-bio.BM
State-specific protein-ligand complex structure prediction with a multi-scale deep generative model
California Institute of Technology（加州理工学院）；Nvidia Corporation（英伟达公司）；Entos, Inc.（Entos公司）
本文提出 NeuralPLexer，仅依据蛋白质序列与配体分子图，通过多尺度扩散生成模型预测状态特异性蛋白质-配体复合物及构象变化，并在对接、结构恢复和全局蛋白质准确性上超越现有方法。
2023-04-19 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
A Point Cloud-Based Deep Learning Strategy for Protein-Ligand Binding Affinity Prediction
基于人工智能的蛋白质-配体亲和模型在药物发现中有着广泛的应用前景。本文首次将PointNet和PointTransformer两种逐点多层感知器应用于蛋白质-配体亲和力预测。PDBbind-2016中的数据集可以快速生成三维点云，该数据集分别包含来自细化或/和通用集的3772和11327个个体点云。这些点云用于训练PointNet或PointTransformer，基于CASF-2016基准测试，从较大的点云中分别产生皮尔逊相关系数R = 0.831或0.859的蛋白质-配体亲和力预测模型。对参数的分析表明，这两个深度学习模型能够学习蛋白质与其配体之间的许多相互作用，并且这些相互作用的关键原子可以在点云中可视化。PointTransformer学习的蛋白质与配体相互作用特征可以进一步适用于基于XGBoost的机器学习算法，从而产生平均Rp为0.831的预测模型，这与基于PDBbind数据库的最新机器学习模型相当。这些结果表明，来自PDBbind数据集的点云可用于评估以3D点云为中心的深度学习算法的性能，该算法可以从自然进化或药物化学中学习关键的蛋白质与配体相互作用，并在研究蛋白质与配体相互作用方面具有广泛的应用。
2021-07-09 q-bio.BM
Memetic Algorithms for Ligand Expulsion from Protein Cavities
配体通过蛋白质的扩散是控制生物信号传导和酶催化的基本过程。蛋白质隧道的复杂拓扑结构导致用标准分子动力学（MD）模拟计算配体逃逸途径的困难。在这里，提出了两种新的方法来搜索配体的出口途径和腔探索：记忆随机加速MD（mRAMD），和模因算法（MA）。在mRAMD中，寻找退出途径是基于非马尔可夫偏置，其被引入以优化解约束力。在MA中，混合学习协议被用来预测最佳配体退出路径。该方法进行了测试，对三种蛋白质的隧道越来越复杂：M2毒蕈碱受体，腈水合酶，细胞色素P450凸轮。在这些情况下，所提出的方法优于目前用于寻找配体排出途径的标准技术。所提出的方法是通用的，适合于通过蛋白质隧道网络的物体的加速运输。
2019-03-20 physics.chem-ph q-bio.BM
Effects of ligand binding upon flexibility of proteins
蛋白质上的配体的结合改变了蛋白质的某些部分的柔性，这直接影响其功能。这些变化在每个点上都不一样，有些部分变得更灵活，有些部分变得更僵硬。在这里，推导出一个方程，给出了蛋白质的刚度图。该模型是基于需要通过分子动力学模拟来评估的点对的波动的相关性。该模型也铸造的高斯网络模型和刚度的变化时，AKT1的二聚体作为一个例子进行了评估。
2015-01-12 q-bio.BM
DiffBindFR: An SE(3) Equivariant Network for Flexible Protein-Ligand Docking
本研究提出基于全原子扩散的柔性对接模型DiffBindFR，在配体运动与口袋侧链扭转的乘积空间运行，提升了结合结构预测的准确性与物理合理性，适配Apo和AlphaFold2结构的药物设计场景。
2023-12-19 q-bio.BM
Geometric Graph Learning with Extended Atom-Types Features for Protein-Ligand Binding Affinity Prediction
University of Kentucky（肯塔基大学）
理解和准确预测蛋白质-配体结合亲和力在药物设计和发现过程中是必不可少的。目前，基于机器学习的方法由于其效率和准确性以及蛋白质-配体复合物的结构和结合亲和力数据的日益增加的可用性而作为预测结合亲和力的手段越来越流行。在生物分子研究中，图论已经被广泛应用，因为图可以被用来以自然的方式对分子或分子复合物进行建模。在目前的工作中，我们升级的基于图的学习者的蛋白质与配体相互作用的研究，通过集成广泛的原子类型，如SYBYL和扩展连接交互功能（ECIF）到多尺度加权着色图（MWCG）。通过与梯度提升决策树（GBDT）机器学习算法配对，我们的方法产生两种不同的方法，即$^\text{sybyl}\text{GGL}$ -Score和$^\text{ecif}\text{GGL}$ -Score。我们的两个模型都使用药物设计领域常用的三个基准数据集（即CASF-2007，CASF-2013和CASF-2016）对其评分能力进行了广泛验证。我们的最佳模型$^\text{sybyl}\text{GGL}$ -评分的性能与其他国家的最先进的模型进行比较，在结合亲和力预测为每个基准。虽然我们的两个模型都达到了最先进的结果，但SYBYL原子类型模型$^\text{sybyl}\text{GGL}$ -Score在所有基准测试中都远远优于其他方法。
2023-01-15 cs.LG q-bio.BM
Assessing the potential of deep learning for protein-ligand docking
Lawrence Berkeley National Laboratory（劳伦斯伯克利国家实验室）；University of Missouri（密苏里大学）
本文提出PoseBench基准，用于评估深度学习在蛋白质-配体对接及结构预测中的性能，发现DL方法在多配体对接和未知结合口袋场景中存在挑战。
2026-03-20 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Pre-Training on Large-Scale Generated Docking Conformations with HelixDock to Unlock the Potential of Protein-ligand Structure Prediction Models
Baidu Inc.（百度公司）；Tsinghua University（清华大学）；Toll Biotech Co. Ltd (Beijing)（北京 Toll 生物技术有限公司）；National Supercomputing Center in Chengdu（国家成都超级计算中心）
本文提出HelixDock，通过大规模生成对接构象预训练和有限实验数据微调，显著提升蛋白质-配体结构预测精度与迁移性，并验证其在药物发现任务中的实用性。
2024-05-22 cs.CE cs.LG q-bio.BM
Group Ligands Docking to Protein Pockets
University of Illinois Urbana-Champaign（伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校）；Tsinghua University（清华大学）；University of Chinese Academy of Sciences（中国科学院大学）；Peking University（北京大学）；University of Washington（华盛顿大学）；Georgia Institute of Technology（佐治亚理工学院）；Helixon Research（Helixon研究院）
针对现有分子对接方法孤立处理蛋白质-配体对的局限，提出GroupBind框架，通过引入配体组交互层和三角形注意力模块同时考虑多配体对接，结合扩散模型在PDBBind基准上取得新S性能。
2025-01-25 cs.AI q-bio.BM
Topological fingerprints reveal protein-ligand binding mechanism
蛋白质-配体结合是一个重要的生物学过程，它与信号转导、代谢途径、酶的构建、细胞分泌、基因表达等诸多生物学过程密切相关。蛋白质-配体结合亲和力的准确预测对于合理的药物设计、蛋白质-配体结合及其诱导功能的理解至关重要。现有的结合亲和力预测方法充斥着几何细节并且涉及过高的维度，这削弱了它们对大量结合数据的预测能力。拓扑提供了一个最终的抽象层次，从而导致几何信息的大量减少。持久同调将几何信息嵌入到拓扑不变量中，在复杂几何和抽象拓扑之间架起了一座桥梁。然而，它过度简化了生物信息。在拓扑简化过程中，引入元素特异性持续同源性（ESPH）来保留重要的生物信息。ESPH和机器学习的结合成为揭示蛋白质-配体结合机制和预测结合亲和力的最有效、最强大的工具之一。
2017-03-31 q-bio.BM q-bio.QM
On Machine Learning Approaches for Protein-Ligand Binding Affinity Prediction
Acellera Labs（Acellera实验室）；Universitat Pompeu Fabra（庞培法布拉大学）；Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA)（加泰罗尼亚高级研究学院（ICREA））
本研究评估了经典树模型与神经网络在蛋白质-配体结合亲和力预测中的表现，发现结合2D和3D模型优势可超越现有最先进方法，为药物发现策略提供重要见解。
2024-07-15 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Development and evaluation of a deep learning model for protein-ligand binding affinity prediction
Institute of Biochemistry and Biophysics, Polish Academy of Sciences（波兰科学院生物化学与生物物理研究所）；University of Warsaw（华沙大学）
基于结构的配体发现是增强药物发现过程的最成功的方法之一。目前，有一个显着的转变，机器学习（ML）的方法来帮助这样的程序。深度学习最近引起了相当大的关注，因为它允许模型“学习”以提取与手头任务相关的特征。我们开发了一种新的深度神经网络，估计配体-受体复合物的结合亲和力。该复合物用3D网格表示，该模型利用3D卷积来生成该表示的特征图，以相同的方式处理蛋白质和配体的原子。我们的网络进行了测试，CASF的“评分能力”基准和Astex多样集和优于经典的评分功能。该模型以及使用说明和示例可在http://gitlab.com/cheminfIBB/pafnucy上以git存储库的形式提供
2018-01-03 cs.LG q-bio.BM stat.ML
Design of Ligand-Binding Proteins with Atomic Flow Matching
针对现有配体结合蛋白设计需已知结合构象的局限，该研究提出基于流匹配的AtomFlow模型，仅用靶分子2D图即可生成高保真结合蛋白，性能比肩前沿模型且具通用潜力。
2024-09-18 q-bio.BM
Hermes: Large DEL Datasets Train Generalizable Protein-Ligand Binding Prediction Models
Leash Biosciences, Inc.（Leash生物科学公司）
Hermes通过大规模DEL数据集训练，实现了无需传统亲和力测量的蛋白质-配体结合预测模型，具有高效推理能力与广泛泛化能力。
2026-02-13 q-bio.BM
HAC-Net: A Hybrid Attention-Based Convolutional Neural Network for Highly Accurate Protein-Ligand Binding Affinity Prediction
Yale University（耶鲁大学）
本文提出 HAC-Net，一种结合三维卷积通道注意力与图卷积注意力聚合的混合深度学习模型，在 PDBbind v.2016 核心集上取得最先进蛋白质-配体结合亲和力预测性能，并通过多种数据划分和低质量数据评估验证其泛化能力。
2023-03-28 cs.LG q-bio.BM
Towards Precision Protein-Ligand Affinity Prediction Benchmark: A Complete and Modification-Aware DAVIS Dataset
The University of Texas Health Science Center at Houston（德克萨斯大学健康科学中心休斯顿分校）；Texas A&M University（德克萨斯农工大学）
本文提出一个包含修饰信息的DAVIS数据集，并设计三种基准测试来评估模型在蛋白质修饰下的泛化能力，发现基于对接的模型在零样本设置中表现更优。
2025-11-30 cs.LG q-bio.BM
DeepSurf: A surface-based deep learning approach for the prediction of ligand binding sites on proteins
Information Technologies Institute, Centre for Research and Technology Hellas（希腊研究与技术中心信息技术研究所）
对蛋白质上潜在的药物结合位点的了解是发现新药的重要的初步步骤。这些领域的计算预测可以通过跟踪深度学习领域的最新重大进展以及利用适当数据的可用性来提高。本文提出了一种新的预测潜在结合位点的计算方法，称为DeepSurf。DeepSurf结合了基于表面的表示，其中许多3D体素化网格被放置在蛋白质的表面上，具有最先进的深度学习架构。在scPDB的大型数据库上进行训练后，DeepSurf在三个不同的测试数据集上展示了优异的结果，超越了所有主要的基于深度学习的竞争对手，同时获得了一系列传统的非数据驱动方法的竞争性能。
2021-02-16 cs.LG q-bio.BM
Selected-fit versus induced-fit protein binding: Kinetic differences and mutational analysis
配体分子与蛋白质的结合通常伴随着蛋白质的构象变化。一个中心问题是配体是否诱导构象变化（诱导拟合），或者更确切地说，从蛋白质的基态和激发态的预先存在的平衡中选择并稳定互补构象（选择拟合）。在这里，我们认为在一个简单的四态模型的配体-蛋白质结合的结合动力学。在该模型中，蛋白质具有两种构象，这两种构象都可以结合配体。当配体关闭时，第一构象是蛋白质的基态，而当配体结合时，第二构象是基态。诱导配合机制对应于未结合基态中的配体结合，而选择配合机制对应于激发态中的配体结合。我们发现一个简单的，特征之间的差异，在这两种机制的上和关闭率，如果构象弛豫到基态是快速的。在选择拟合结合的情况下，结合速率取决于构象平衡常数，而解离速率是独立的。相反，在诱导拟合结合的情况下，解离速率取决于构象平衡，而结合速率是独立的。因此，蛋白质是否通过选择拟合或诱导拟合结合配体可以通过远离蛋白质结合口袋的突变或仅影响构象平衡的其他“扰动”来揭示。在选择匹配的情况下，这样的突变将仅改变结合速率，并且在诱导匹配的情况下，仅改变解离速率。
2008-09-03 q-bio.BM
FlowDock: Geometric Flow Matching for Generative Protein-Ligand Docking and Affinity Prediction
University of Missouri-Columbia（密苏里大学哥伦比亚分校）
本研究提出基于条件流匹配的深度几何生成模型FlowDock，可同时实现多配体柔性蛋白质-配体对接、结构置信度与亲和力预测，在多个基准测试中表现优异，助力药物研发中的虚拟筛选。
2025-03-24 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Two Complementary Methods for Relative Quantification of Ligand Binding Site Burial Depth in Proteins: The "Cutting Plane" and "Tangent Sphere" Methods
我们描述了两种互补的方法来定量的蛋白质-配体复合物中的配体和/或配体结合位点（LBS）的掩埋程度，即“切割平面”（CP）和“切球”（TS）的方法。为了构建CP和TS，需要两个质心：蛋白质分子质心（全局质心，GC）和LBS质心（局部质心，LC）。CP定义为通过LBS质心（LC）并垂直于通过LC和蛋白质分子质心（GC）的直线的平面。CP的“前侧”是不包含GC的一侧（“后侧”包含GC）。TS被定义为以GC为中心并在LC处与CP相切的球体。蛋白质原子的百分比（a.）在TS内，以及（b.）在CP的前侧，是配体或LBS埋深的两个互补量度，因为后者与（b.）与（a）成反比。我们使用67个充分表征的蛋白质-配体结构的测试集测试了CP和TS方法（Laskowski等人，1996），以及以球形整体形状的点的立方晶格网格形式的人工蛋白质的理论情况，并且其中可以指定任何深度的LBS。CP和TS方法的结果与Laskowski等人报告的数据非常吻合，理论计算结果进一步证实了这两种方法都是测量配体或LBS埋藏的合适方法。在这项研究之前，没有这样的数字测量LBS埋葬可用，因此没有办法直接和客观地比较不同蛋白质中的LBS深度。LBS埋藏深度是一个重要的参数，因为它通常与蛋白质在配体结合时经历的构象变化的量直接相关，并且量化它的能力可以允许蛋白质动力学和柔性的有意义的比较。
2015-02-07 q-bio.BM
The Computation of Cyclic Peptide with Prolin-Prolin Bond as Fusion Inhibitor of DENV Envelope Protein through Molecular Docking and Molecular Dynamics Simulation
由登革病毒（DENV）引起的疾病已成为世界性的主要健康问题。目前，由于登革热病毒的致病水平，没有有效的治疗方法可以克服这种疾病。一种新的治疗方法，如抗病毒药物是非常必要的，以应对登革热疾病。囊膜蛋白是登革病毒的一种非结构蛋白，参与病毒的融合过程。融合过程由蛋白质结构从二聚体到三聚体状态的构象变化介导。以往的研究表明，囊膜蛋白的二聚体结构上存在空腔。存在的配体可以进入囊膜蛋白的空腔，稳定二聚体结构或阻碍二聚体向三聚体的转变。以这种方式，可以防止熔化过程。本研究的目的是通过分子对接和分子动力学模拟设计具有脯氨酸-脯氨酸键的环肽作为登革病毒包膜蛋白的融合抑制剂。通过分子对接筛选了3，883个环肽，每个环肽都通过脯氨酸-脯氨酸键连接，得到了5个最佳配体。对这5种配体的药理和毒性进行了计算机模拟分析。结果表明，PYRRP是最佳配体。由于PAWRP与蛋白质空腔具有良好的亲和性，因此也被选为最佳配体。用分子动力学模拟分析了配体-蛋白质复合物的稳定性。结果表明，PYRRP配体能够在310 K和312 K下维持DENV包膜蛋白二聚体结构的稳定性。PAWRP配体在310 K时与DENV囊膜蛋白形成复合物的活性高于312 K。因此，PYRRP配体具有开发为DENV融合抑制剂的潜力。
2015-10-27 q-bio.BM
Improving detection of protein-ligand binding sites with 3D segmentation
Institute of Biochemistry and Biophysics, Polish Academy of Sciences（波兰科学院生物化学与生物物理研究所）；University of Warsaw（华沙大学）
近年来，机器学习（ML）在生物和化学信息学领域掀起了一场风暴，为与蛋白质序列、结构和相互作用分析相关的大量问题提供了新的解决方案。ML技术，特别是深度神经网络，被证明比经典模型更有效，例如预测分子复合物的结合亲和力。在这项工作中，我们研究了药物发现过程的早期阶段-在蛋白质表面上发现可药用口袋，这些口袋随后可用于设计活性分子。为此，我们开发了一个三维全卷积神经网络的结合位点分割能力。我们的解决方案具有很高的预测精度，并提供直观的结果表示，这使得它很容易纳入药物发现项目。该模型的源代码以及大多数常见用例的脚本都可以在http://gitlab.com/cheminfIBB/kalasanty上免费获得
2020-03-28 cs.LG q-bio.BM
Size-Independent Quantification of Ligand Binding Site Depth in Receptor Proteins
我们已经开发了一个Web服务器，实现了两个互补的方法来量化的深度配体结合位点（LBS）在蛋白质-配体复合物：“割线平面”（SP）和“切球”（TS）的方法。首先确定蛋白质分子质心（全局质心，GC）和LBS质心（局部质心，LC）。SP是穿过LC并且垂直于穿过LC和GC的线的平面。SP的“外部侧”是与GC相对的一侧。TS是以GC为中心并在LC处与SP相切的球体。TS内的蛋白质原子百分比（TS指数）和SP外侧的蛋白质原子百分比（SP指数）是LBS深度的补充测量。SPi与LBS深度成正比，而TSi成反比。我们使用67个充分表征的蛋白质-配体结构的测试集（Laskowski，et al. 1996）以及以球形整体形状的点网格形式的人工蛋白质的测试集测试了这两种方法，其中可以指定任何深度的LBS。SP和TS方法的结果与报告的数据吻合良好（同上），人工案例的结果证实了这两种方法都是测量LBS深度的合适方法。Web服务器可以以两种模式使用。在“配体模式”中，用户输入蛋白质PDB坐标以及配体的坐标。“LBS模式”与前者相同，除了假定配体坐标不可用;因此用户输入他/她认为是LBS氨基酸残基的坐标。在这两种情况下，Web服务器输出SP和TS索引。LBS深度通常与蛋白质在配体结合时经历的构象变化的量直接相关-定量它的能力可以允许蛋白质柔性和动力学的有意义的比较。我们的网站服务器的URL将在适当的时候公布。
2015-12-15 q-bio.BM
PSLL: Persistent Sheaf Laplacian Learning for Protein-Ligand Binding Affinity Prediction
University of Georgia（佐治亚大学）；Michigan State University（密歇根州立大学）
提出持久层丛拉普拉斯学习（PSLL）框架，利用多尺度拓扑和原子电荷表示预测蛋白质-配体结合亲和力，在三个PDBbind基准上验证了强预测性能。
2026-09-09 q-bio.BM
Estimation of Protein-Ligand Unbinding Kinetics Using Non-Equilibrium Targeted Molecular Dynamics Simulations
在这里，我们报告非平衡靶向分子动力学模拟作为工具的蛋白质配体解结合动力学的估计。SPR动力学测量和X-射线晶体学实验数据的相关模拟结合到伴侣蛋白Hsp 90的N-末端结构域的两个小分子化合物库，我们表明，平均非平衡工作计算在一个合奏的轨迹强制配体解结合是一个很有前途的预测配体解结合率。我们进一步调查的分子基础，确定化合物库内的解结合率。我们提出配体构象变化和蛋白质-配体非键合相互作用的影响解结合率。如果配体表现出与靶标的强静电和/或范德华相互作用，则配体可以在蛋白质上保持更长时间。然而，在具有表现出较长停留时间的刚性化学支架的配体的情况下，与蛋白质的瞬时静电相互作用似乎促进解结合。我们的研究结果表明，理解解结合途径和沿此途径的蛋白质与配体相互作用对于预测具有确定解结合的小分子配体是至关重要的
2019-11-09 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.comp-ph
Relationships between ligand binding sites, protein architecture and correlated paths of energy and conformational fluctuations
解释了天然蛋白质能量和残基位置波动的统计热力学基础。蛋白质及其周围环境被视为一个典型的系统，强调两者之间的能量交换的影响。能量的波动与残基位置的波动有关，而残基位置的波动又与蛋白质的连接矩阵有关，从而在能量波动途径和蛋白质结构之间建立了联系。该模型给出了配体结合的热点位置，并确定了蛋白质内能量传导的途径。结果进行了讨论，在两套模型，BPTI和12个蛋白质，含有PDZ结构域。可能使用的模型确定功能相似的结构域在一个不同的蛋白质组中指出。
2011-05-04 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
MOLS 2.0: Software Package for Peptide Modelling and Protein-Ligand Docking
MOLS 2.0的源代码和二进制文件是免费发布的（在GNU Lesser General Public License下）。它们可以在https://sourceforge.net/projects/mols2-0/files/上免费下载。
2016-09-24 physics.bio-ph q-bio.BM
PIGNet2: A Versatile Deep Learning-based Protein-Ligand Interaction Prediction Model for Binding Affinity Scoring and Virtual Screening
KAIST（韩国科学技术院）；HITS Incorporation（HITS公司）
针对结构-亲和力数据稀缺导致模型难以兼顾结合亲和力评分与虚拟筛选的问题，本文提出融合新型数据增强策略和物理信息图神经网络的PIGNet2，在多项基准上达到或超过专用模型及最先进方法。
2023-07-17 cs.LG q-bio.BM
SHREC 2022: Protein-ligand binding site recognition
本文评估了SHREC 2022竞赛中基于蛋白质几何结构识别配体结合位点的方法，发现简单非机器学习方法仍具竞争力，并指出数据不平衡是该任务的核心挑战。
2022-08-24 q-bio.BM
DeepAtom: A Framework for Protein-Ligand Binding Affinity Prediction
University of Florida（佛罗里达大学）
计算药物设计的基石是计算两个生物对应物之间的结合亲和力，特别是化学化合物，即，配体和蛋白质。以合理的准确度预测蛋白质-配体结合的强度对于药物发现至关重要。在本文中，我们提出了一个名为DeepAtom的数据驱动框架，以准确预测蛋白质-配体结合亲和力。借助3D卷积神经网络（3D-CNN）架构，DeepAtom可以从体素化的复杂结构中自动提取与绑定相关的原子交互模式。与其他基于CNN的方法相比，我们的轻量级模型设计有效地提高了模型的表示能力，即使在有限的可用训练数据。通过对PDBbind v.2016基准测试和独立的Astex Diverse Set进行验证实验，我们证明了较少依赖于特征工程的DeepAtom方法始终优于其他最先进的评分方法。我们还编写并提出了一个新的基准数据集，以进一步提高模型的性能。使用新的数据集作为训练输入，DeepAtom在PDBbind v.2016核心集上实现了Pearson的R=0.83和RMSE=1.23 pK单位。令人鼓舞的结果表明，DeepAtom模型可以用于计算药物开发协议，如分子对接和虚拟筛选。
2019-12-01 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Role of Ligand Conformation on Nanoparticle-Protein Interactions
通过静脉途径施用的工程生物医学纳米颗粒（NP）易于与血清蛋白缔合。蛋白质冠可以掩盖NP表面功能化并阻碍NP递送至其生物靶标。无冠纳米颗粒的设计依赖于我们对纳米颗粒表面驱动与血清蛋白相互作用的化学物理特征的理解。在这里，我们地址，通过计算手段，人血清白蛋白（HSA）和一个典型的单层保护的金纳米粒子之间的相互作用。我们发现，化学组成（电荷，疏水性）和配体的构象偏好装饰NP表面的NP倾向结合HSA的影响。
2019-05-28 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Competitive ligand binding kinetics to linear polymers
本研究推导了线性聚合物多配体竞争性结合的通用动力学模型，发现配体尺寸对结合竞争的影响大于结合亲和力与协同性，低结合模式配体在结合能相近时覆盖效率更高。
2024-05-19 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
One-step Structure Prediction and Screening for Protein-Ligand Complexes using Multi-Task Geometric Deep Learning
Medical School of Nanjing University（南京大学医学院）；National Institute of Healthcare Data Science, Nanjing University（南京大学国家健康数据科学研究院）；School of Life Sciences, Nanjing University（南京大学生命科学学院）
针对药物开发中蛋白质-配体复合物结构预测与筛选的准确性及效率受限问题，提出基于多任务几何深度学习的单一模型LigPose，通过图表示直接优化三维结构并结合辅助任务，实现无需分子对接工具的一步预测，在主要药物研究任务上取得最先进性能。
2024-08-21 cs.AI cs.LG q-bio.BM
PyMOLfold: Interactive Protein and Ligand Structure Prediction in PyMOL
PyMOLfold是一个开源PyMOL插件，通过集成ESM3等AI模型实现蛋白质及配体结构预测与可视化，让用户能在同一平台内完成序列输入、折叠预测与3D结构探索。
2025-02-01 q-bio.BM
