Measuring the energy landscape roughness and the transition state location of biomolecules using single molecule mechanical unfolding experiments
单分子机械展开实验开始提供生物分子复杂能量景观的概况。为了获得可靠的估计能源景观的特点，有必要结合实验测量与健全的理论模型和模拟。在这里，我们展示了如何通过使用温度作为变量，在激光光镊或AFM实验中的生物分子的机械展开的能量景观的粗糙度可以测量，而不作任何假设的基础反应坐标。的形式主义的功效说明通过审查的实验结果，直接测量粗糙度在蛋白质-蛋白质复合物。粗糙度模型也可以用来解释蛋白质在温度变化时的强制展开实验。对能量景观的其他方面的估计，如自由能垒或过渡态（TS）位置，可能取决于用于分析实验数据的精确模型。我们说明了固有的困难，在获得的过渡态的位置从加载速率或力依赖的展开速率。因为过渡态随着力或加载速率的变化而移动，所以通常难以反演实验数据，除非在一维自由能分布的顶部处的曲率大，即势垒是尖锐的。TS位置对力的独立性仅适用于脆性或硬的生物分子，而TS位置变化很大，如果分子是软的或塑性的。我们还评论的有用性的延伸的分子作为一个替代反应坐标，特别是在力淬火的蛋白质和RNA的重折叠的背景下。
2006-12-16 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.OT
Stochastic Ratcheting on a Funneled Energy Landscape is Necessary for Highly Efficient Contractility of Actomyosin Force Dipoles
目前对非肌肉细胞的无序肌动球蛋白网络中收缩性如何出现的理解仍然主要基于来自早期肌肉收缩性工作的直觉。然而，这种观点在很大程度上忽略了被动交联剂结合后的自由能增益，即使在没有主动波动的情况下，自由能增益也提供了朝向高度重叠的丝状状态的热力学驱动。在这项工作中，我们揭示了这一现象，表明被动交联剂，当考虑在两个反平行丝的情况下，产生明显的收缩力。然而，随着交联剂的结合自由能的增加，动力学停滞的急剧开始随之而来，大大降低了这种收缩机制的有效性，使得网络仅在其边界处具有弱抵抗张力的情况下收缩。我们已经进行了随机模拟阐明这一机制，其次是平均场处理，预测收缩力如何渐近规模小，大的结合能，分别。此外，当考虑一个积极的收缩丝对，非肌肉肌球蛋白II的基础上，我们发现，这些电机的非进行性的性质导致非常低效的力的产生，由于反冲滑动的重叠期间，当电机被解离。然而，我们发现，被动交联剂可以作为一个结构棘轮在这些未绑定的运动时间跨度，导致巨大的力放大。我们的研究结果揭示了生物活性物质中瞬时结合蛋白质的非平衡效应，如在非肌肉肌动蛋白细胞骨架中观察到的，表明高效的收缩力偶极子来自被动交联剂和主动电动机动力学的协同作用，通过棘轮机制在漏斗状能量景观上。
2017-05-23 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.SC
Free energy landscape and characteristic forces for the initiation of DNA unzipping
DNA解链，即双螺旋分离成单链，在调节许多遗传过程中至关重要。尽管已经用各种理论和实验技术研究了双链DNA的大规模分离，但解链的最初步骤的细节仍然不清楚。在这里，我们使用原子分子动力学（MD）模拟，粗粒度模拟和螺旋力学模型来研究由外力引发的DNA解链。计算的平均力分布的DNA寡聚体中的前几个末端碱基对的初始分离的潜力揭示，需要130和230 pN之间的力来破坏第一个碱基对，一个数量级的值大于那些需要破坏部分解链的DNA中的碱基对。力峰在拉开第二个碱基对的距离处有一个大约50 pN的"回声"。我们表明，启动解压缩所需的高峰来自自由能盆地，由于熵的贡献，该盆地与后续碱基对的盆地不同，并且我们强调了该峰的微观起源。我们的研究结果为单分子实验提供了一个新的探索窗口。
2015-01-27 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
RNA folding landscapes from explicit solvent all-atom simulations
考虑到开发现实力场的困难和采样罕见构象转变的固有计算复杂性，RNA折叠的原子详细模拟已被证明是非常具有挑战性的。为了解决这两个问题，我们扩展到RNA的增强路径采样方法以前成功地应用于蛋白质。在这个方案中，关于RNA的天然结构的信息被一个软的依赖于历史的偏置力所利用，该偏置力被添加到原子力场中，从而促进了生产性折叠轨迹的产生。在这里，我们报告的结果，在明确的溶剂中的RNA分子从20至47个核苷酸长和拓扑结构的复杂性增加的模拟。从折叠途径的统计分析中，我们推断，与蛋白质不同，即使对于具有简单拓扑结构的相对较小的链，潜在的自由能景观也显着受挫。折叠机制和热力学与现有的实验和一些现有的粗粒度模型是一致的。该方案提供了一个完整的微观表征RNA折叠，有关的动力学和动力学的转变的化学链和它的溶剂。因此，它提供了一个可转移的框架，为未来的翻译应用程序奠定了基础。
2022-05-25 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
EPR-Net: Constructing non-equilibrium potential landscape via a variational force projection formulation
Peking University（北京大学）；Zuse Institute Berlin（柏林Zuse研究所）；Freie Universität Berlin（柏林自由大学）
本文提出 EPR-Net，利用驱动力在加权内积空间中的正交投影及与熵产生率相关的变分损失，构建高维非平衡稳态势能景观，并在 8D 与 52D 生物物理问题中验证其优越性能。
2024-04-09 cond-mat.stat-mech cs.AI physics.bio-ph
Extraction of the Solvation Structure on a Solid Plate from a force curve measured by Surface Force Apparatus in a hard-sphere fluid
本文提出了一种将表面力仪测得的力曲线转换为表面附近液体密度分布的方法。该方法基于液体的统计力学。作为第一步，我们展示了一个刚性系统的方法，其中两个圆柱体浸没在硬球流体作为力探针。我们发现，该方法工作良好，特别是在较低密度的溶剂。变换结果的精度随着圆柱体的圆形表面与溶剂球之间的距离的增加而增加。
2015-11-16 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.comp-ph
Immune cells use active tugging forces to distinguish affinity and accelerate evolution
已知细胞会施加力来感知其物理环境，以指导运动和命运决定。在这里，我们提出细胞可能会做机械工作来驱动自己的进化，从适应性免疫系统中获得灵感。越来越多的证据表明，免疫B细胞-能够快速达尔文进化-使用细胞骨架力量积极地从其他细胞表面提取抗原。为了阐明力的使用的进化意义，我们开发了一个拔河抗原提取的理论，映射受体结合特性克隆生殖适合度，揭示选择强度的物理决定因素。该框架统一了进化细胞的机械感应和亲和力辨别能力：以绝对提取为代价，对抗刚性抗原系链的拉动增强了辨别的严格性。因此，主动力的使用可以加速适应，但也可能导致细胞群体的灭绝，从而导致与细胞中观察到的分子断裂力相匹配的拉力的最佳范围。我们的工作表明，环境信号的非平衡物理提取可以使生物系统以适度的能源成本更容易进化。
2022-09-28 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.CB
A Simple Experimental Model to Investigate Force Range for Membrane Nanotube Formation
活细胞中膜小管的存在对于许多生物过程是必不可少的。在细胞中，形成纳米尺寸的脂质小管的一种机制是通过分子马达诱导的双层提取。在本文中，我们描述了一个简单的实验模型，以调查所需的力量，脂质管形成使用驱动蛋白马达锚定DOPC囊泡。以前的相关研究使用分子马达主动拉动膜以提取纳米管。在这里，我们反转系统的几何形状，分子马达被用作静态锚连接DOPC囊泡的二维微管网络和外部流被引入到产生纳米管的阻力促进。我们发现，约7 pN的拖曳力足以用于半径为1至2 μ m的囊泡的小管提取。通过我们的方法，我们发现由单个分子马达产生的力足以从球形脂质囊泡中提取膜小管。
2016-10-01 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Ripping RNA by Force using Gaussian Network Models
由于单分子拉伸实验的重大进展，使用力作为探针来绘制RNA分子的折叠景观已经成为现实。尽管张力下的解折叠路径很难预测，但蛋白质研究表明，拓扑结构是解折叠景观的主要决定因素。基于这一发现，我们研究了RNA分子对力的响应，采用高斯网络模型（GNM），该模型使用具有各向同性相互作用的珠弹簧网络来表示RNA。残基波动的互相关矩阵，这是分析计算使用GNM，即使在施加机械力，显示不同的变构通信作为RNA断裂。利用该模型计算了完全热力学平衡时的力-伸展曲线，以及四种RNA分子在准静态力作用下的去折叠路径，结果表明，GNM分析定性地描述了\emph{T}的去折叠路径.利用光镊技术对核酶进行了研究。然而，简单的模型是不足以捕捉微妙的功能，如分叉的展开途径或离子的影响，在强制展开的RNA。
2016-09-17 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Epithelial-substrate coupling strength regulates the landscape of the traction in cohesive monolayers: a parametric study and a revisit to "size effect"
本研究通过热力学模型重新表述上皮-基底系统，发现耦合强度参数显著调控牵引力、细胞位移及黏着斑分布景观，并证明“尺寸效应”源于强耦合，提出其成立条件的标度律。
2023-05-08 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.CB
Models of dynamic extraction of lipid tethers from cell membranes
当与完整的膜受体结合的配体被拉动时，膜和下面的细胞骨架可以在膜从细胞骨架脱层或配体从受体分离之前变形。如果膜从细胞骨架脱层，它可能会被进一步挤压并形成膜系链。我们开发了一个现象学模型，这个过程假设变形服从胡克定律的临界力，在该临界力下，细胞膜局部脱离细胞骨架和膜系链的形式。我们计算系绳形成的概率，并表明，它们只能在一个中间范围内的力加载速率和拉速度被挤出。计算配体脱离时产生的平均系链长度，以及产生最长系链的力加载速率和牵拉速度。
2010-02-16 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.SC
Role of Loading Device on Single-Molecule Mechanical Manipulation of Free Energy Landscape
单分子机械操纵使得人们能够定量地了解键断裂的动力学以及蛋白质的去折叠机制。单分子实验的理论模型，使人们能够深入了解自由能景观的化学键和/或蛋白质折叠。对于机械引起的键断裂，键断裂动力学可由加载装置控制。然而，直到最近，加载装置对机械断裂动力学的作用很少受到重视。在这项工作中，我们从理论上和/或计算上研究了加载装置刚度对机械展开动力学的影响。具体地说，我们考虑了一个一维模型的键断裂的动力学描述的Kramers的理论。阐明了键断裂动力学是由加载装置的力常数决定的。为了验证我们的理论，考虑了键断裂的布朗动力学模拟。结果表明，平均断裂力与加载装置的力常数有关，加载装置刚度越大，断裂力越大。此外，我们还考虑了一个小的蛋白质，即β-发夹的机械解折叠的计算模拟。我们的模拟表明，展开力与加载装置的刚度高度相关。我们的数值和理论研究突出了在单分子力学实验中加载装置对化学键和/或折叠结构域的机械展开动力学的意义。
2010-05-07 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Free Energy Landscape of GAGA and UUCG RNA Tetraloops
我们报告的折叠热力学的ccUUCGgg和ccGAGAgg RNA四环使用原子分子动力学模拟。我们获得了以前未报道的估计使用平行回火结合良好的回火metadaptics的折叠自由能。一个关键因素是使用最近开发的度量距离，eRMSD，作为一个有偏见的集体变量。我们发现，本地倍的两个四环是不是全球自由能最低使用琥珀\c{hi} OL 3力场。UUCG和GAGA的折叠自由能分别为30.2kJ/mol和7.5kJ/mol，与实验值有很大差异。我们评估所有可能的一维骨干力场修正的可行性。我们发现，不支持α和矩形的左+区域一贯地改善了现有的力场。然而，根据现有的热力学数据和溶液实验判断，这些校正所达到的准确度水平不能被认为是足够的。
2016-09-26 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.comp-ph
Unwinding and rewinding the nucleosome inner turn: Force dependence of the kinetic rate constants
构建了一个简单的核小体内转角的力依赖性解旋和重旋速率模型，并与最近的测量结果进行了定量比较[A. H. Mack等人，J. Mol. 423，687（2012）]。首先，一个粗粒度模型的组蛋白-DNA的自由能景观，结合了弹性自由能垒和特定的组蛋白-DNA键的开发。接下来，提出了具有多个最小值和最大值的分段线性自由能景观的跃迁速率的理论表达式。然后，模型自由能景观，近似为一个分段线性函数，和理论表达的过渡率相结合，构建一个模型的力依赖性的解旋和重绕率的核小体内转弯。模型速率与最近实验中观察到的速率的最小二乘拟合表明，该模型能够很好地描述最近实验中观察到的核小体内转的力依赖性解旋和重绕速率，除了在研究的最高力下，其中需要额外的特设项来描述数据，这可以被解释为绕过简单解旋的替代的强力核小体解体途径的指示。在较低的力的测量和模型之间的良好的协议表明，特定的组蛋白-DNA接触和弹性自由能垒起着至关重要的作用，核小体的缠绕和解旋，并量化其相对贡献。
2013-01-04 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Internal protein dynamics shifts the distance to the mechanical transition state
机械展开的多蛋白力谱提供了宝贵的洞察他们的自由能景观。展开过程的大多数唯象模型是两态和/或一维的，蛋白质及其动力学的细节通常被归入零力展开速率和到过渡态的单一距离$x_u^{1\textrm{D}}$。我们认为，在一个恒定的力的模型蛋白质的整个相空间，并显示距离$x_u^{1\textrm{D}}$包含一个相当大的贡献，从探索全多维能量景观。具有更多自由度的蛋白质预期具有更大的$x_u^{1\textrm{D}}$值。我们表明，外部连接的灵活的连接器也有助于测量的展开特性。
2006-12-19 physics.bio-ph
Sensing environmental physical interaction to traverse cluttered obstacles
Johns Hopkins University（约翰斯·霍普金斯大学）
研究提出通过感知环境物理交互来估计势能景观，使机器人能够逃离失败模式盆地并穿越杂乱障碍物，为提升机器人在复杂环境中的移动能力奠定了新方法基础。
2025-09-17 cs.RO cs.SY eess.SY
Universal Aspects of Barrier Crossing Under Bias
本文研究外力偏置下热激活势垒穿越过程，发现其具有普适行为，并证明不同势垒高度、形状及加载速率下的模拟数据可坍缩到一条普适曲线。
2024-09-27 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Universal Free Energy Landscape Produces Efficient and Reversible Electron Bifurcation
几十年来，人们不知道自然界中的电子分叉系统如何防止具有大驱动力的能量浪费短路反应，因此无法设计和建造合成电子分叉分子机器。支撑电子分叉的自由能景观也是谜。我们预测，一个简单的和普遍的自由能景观使电子分叉，我们表明，它使高效率的分叉有限的短路（EB计划）。景观依赖于两个氧化还原分支中陡峭的自由能斜率来隔离短路，而不依赖于短路反应微观速率常数的细微变化。因此，EB计划为未来建立合成电子分叉机的运动提供了蓝图。
2020-07-21 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.MN
Entropy and Barrier-Hopping Determine Conformational Viscoelasticity in Single Biomolecules
生物大分子具有复杂而非平凡的能量景观，赋予其独特的构象适应性和功能多样性。因此，了解纳米尺度下的弹性和耗散过程对分子生物学和纳米技术等新兴领域都很重要。在这里，我们分析单分子波动的原子力显微镜（AFM）实验中使用的生物聚合物的粘弹性，重要的是包括本地的“内部”构象耗散的来源的通用模型。比较两种生物聚合物，葡聚糖和纤维素，多糖和没有众所周知的“椅子船”的过渡，揭示了这个简单的构象变化的签名作为最小值的弹性和内部摩擦力的特征。两态种群动力学的计算提供了一个简单的解释，在弹性驱动的熵，和摩擦障碍控制的跳跃，人口景观。微观模型，允许定量映射的能源景观的功能，揭示了意想不到的缓慢的动态，暗示了一个潜在的粗糙度的自由能。
2006-03-30 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Effects of ligand binding on the energy landscape of acyl-CoA-binding protein
配体的结合通常对功能至关重要，但配体结合对蛋白质的机械稳定性和能量景观的影响尚未完全了解。在这里，我们使用单分子光镊和分子动力学模拟相结合，研究配体结合对酰基辅酶A（CoA）结合蛋白（ACBP）的能量景观的影响。ACBP是一种拓扑结构简单且高度保守的四-α-螺旋束蛋白，其充当脂肪酰CoA的细胞内转运蛋白和缓冲剂，并且在膜组装中具有活性。我们以前描述的ACBP在张力下的行为，揭示了一个高度扩展的过渡态（TS）位于几乎一半的未折叠和天然状态之间。在这里，我们进行了力斜坡和力跳跃实验，结合先进的统计分析，表明辛酰辅酶A结合ACBP的去折叠反应的活化自由能增加，而不影响沿反应坐标的过渡态的位置。由此可见，配体结合增强了蛋白质的机械阻力和热力学稳定性，而不改变其机械顺应性。转向分子动力学模拟使我们能够合理的辛酰辅酶A与ACBP的四个α-螺旋建立的关键相互作用方面的结果，并表明，解折叠途径是轻微受配体。结果表明，配体诱导的机械稳定化效应可能是复杂的，并可能被证明是有用的稳定配体的合理设计。
2021-11-27 physics.bio-ph q-bio.BM
Static vs dynamic rough energy landscapes: Where is diffusion faster?
本文提出一个能量景观在时间和空间上同时波动的离散态模型，并考虑粒子对景观的反作用，发现可观测动力学的许多特征不依赖于时间波动尺度，可由静态粗糙势扩散模型刻画。
2025-06-02 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph physics.chem-ph
Locating transition path region in the free energy landscape of protein folding
蛋白质折叠过程通常借助于多维自由能图进行统计描述，通常沿着良好的反应坐标简化为1-D自由能曲线。蛋白质分子在天然状态和未折叠状态之间跳跃的物理机制有很多。跨越势垒的过渡路径区域是对应于最小波动的区域。这个过渡区可以延伸到明显的1/2 kBT区域之外的程度一直是一个长期感兴趣的问题。我们提出了一种新的方法来定位这个过渡路径区域，并研究其依赖于一个给定的自由能景观的过渡态的不对称性。我们进行了布朗动力学模拟与高斯白噪声和蒙特卡罗模拟通过采样一万成功的跃迁跨越势垒的三个不同的能量景观具有固定的势垒高度与不对称的曲率。结果发现，过渡路径区域随着过渡区域中能量景观的不对称性的增加而增加。速率限制参数扩散常数的扩散障碍，速率常数在特定的力和过渡路径时间为不同的潜力估计直接从景观配置文件使用Kramers理论扩散障碍交叉。还发现，在自然状态下的平均扩散随着朝向非自然状态的过渡态的不对称性的增加而增加。
2017-05-03 physics.bio-ph
Unfolding kinetics of periodic DNA hairpins
具有周期性碱基序列的DNA发夹分子可以预期表现出规则的粗粒度自由能景观（FEL）作为开放碱基对的数量和施加的机械力的函数。使用一个常用的模型，我们首先分析的序列类型的一个特别简单的景观结构预测，其中部分未折叠状态之间的向前和向后的能量障碍线性下降的力量。随后用动力学蒙特卡罗模拟生成了这种分子与简单自由电子激光的随机展开轨迹。引入可以从这些轨迹采样的概率，它示出了如何表征自由电子激光的参数可以估计。已经有300个轨迹，通常在实验中产生的，提供忠实的结果的自由电子激光参数。
2013-12-15 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
