A Bayesian time-to-event pharmacokinetic model for phase I dose-escalation trials with multiple schedules
I期剂量递增试验必须以安全性模型为指导，以避免患者暴露于不可接受的高毒性风险。传统上，这些试验基于一种类型的时间表。然而，在最近的实践中，通常需要考虑一种以上的时间表，这意味着除了剂量本身，时间表需要在试验中变化。因此，目的是找到可接受的剂量-时间表组合。然而，大多数剂量递增试验的既定方法仅设计为递增剂量，必须做出特殊选择，以使这些方法适应寻找可接受剂量-方案组合的更复杂环境。在本文中，我们介绍了一个贝叶斯时间事件模型，明确考虑到剂量和时间表，通过使用药代动力学原理。该模型使用随时间变化的暴露措施，以说明随着时间的推移剂量限制性毒性的风险。剂量-时间表决定由剂量递增和过量控制标准告知。该模型是制定使用可解释的参数，这有利于规范的先验。在模拟研究中，我们比较了所提出的方法与现有的方法。模拟研究表明，与现有方法相比，所提出的方法在推荐可接受的剂量-时间表组合方面产生了类似或更好的结果，但在大多数情况下减少了入组的患者数量。用于实现所提出的方法的\texttt{R}和\texttt{Stan}代码可从Github（\url{https://github.com/gunhanb/TITEPK_code}）公开获得。
2020-02-14 stat.ME
A Comparison of Model-Free Phase I Dose Escalation Designs for Dual-Agent Combination Therapies
联合治疗在肿瘤学中越来越常见。在某些情况下，患者可以从两种药物之间的相互作用中受益，尽管通常有更高的毒性风险。在这种情况下进行I期试验的大量设计是可用的，其目的是选择最大耐受剂量组合（MTC）。最近，一些无模型（也称为模型辅助）的设计引起了人们的兴趣，提供了几个实际的优势，比更传统的方法，基于规则或基于模型的设计。在本文中，我们展示了一种新的无模型设计的校准程序，以确定其最理想的参数。在校准程序下，我们在一项全面的模拟研究中比较了无模型设计与基于模型的方法的行为，涵盖了许多临床上合理的场景。结果发现，无模型设计与基于模型的设计的MTC的正确选择的比例方面具有竞争力。然而，在许多情况下，无模型设计提供了更安全的替代方案。这也说明了在应用程序的设计的情况下，研究使用的数据从I期肿瘤试验。
2021-04-30 stat.AP stat.ME
TWICEBEE: A Two-stage Intra-patient Curve-free Bayesian Decision-Theoretic Dose Escalation Design
Stanford University（斯坦福大学）；Parker Institute for Cancer Immunotherapy（帕克癌症免疫治疗研究所）
针对多周期免疫治疗中毒性随周期递减的特点，提出两阶段患者内剂量递增设计，结合加速滴定与改进的无曲线贝叶斯决策理论框架，实现安全高效的剂量探索。
2026-06-17 stat.ME
A Likelihood Perspective on Dose-Finding Study Designs in Oncology
本文引入广义似然比（GLR）衡量肿瘤学剂量探索中的统计证据，提出基于GLR的区间设计框架，用于支持剂量转换决策、统一比较现有设计，并启发能减少过度治疗且维持MTD估计准确性的替代设计。
2025-01-29 stat.ME
Cancer phase I trial design using drug combinations when a fraction of dose limiting toxicities is attributable to one or more agents
药物联合试验在临床研究中越来越普遍。然而，很少有方法被开发来考虑剂量递增过程中的毒性归因。我们的动机是一项临床试验，其中临床医生能够确定某些毒性，可以归因于其中一种药物。我们提出了一种贝叶斯自适应设计，其中毒性归因通过Copula回归建模，最大耐受剂量（MTD）曲线估计为模型参数的函数。剂量递增算法使用两名患者的队列，遵循连续再评估方法（CRM）方案，在试验的每个阶段，我们在另一种药物的当前剂量下搜索一种药物的剂量。设计的性能进行了研究，通过评估其操作特性时，基础模型是正确指定或错误指定。我们表明，这种方法可以扩展到适应离散剂量组合。
2018-08-22 stat.ME
Retrospective analysis of a fatal dose-finding trial
肿瘤学1期临床试验的常见描述是“主要关注安全性”，但其几乎普遍采用的剂量递增做法本质上是不安全的。与剂量滴定相比，队列剂量递增将患者视为可交换的，在药代动力学和药效学（PKPD）的个体间异质性得到广泛认可的情况下，这是一个站不住脚的假设。我之前已经提出了这个论点的预防性一致性原则，使张（2005）的著名的一致性概念与现代的病人为中心和精确给药的必要性相联系。然而，在这里，我通过分析双特异性T细胞增殖剂AFM11的试验来探讨这些问题的一些机制细节，其中发生了致命的毒性。为此，我开发了一个贝叶斯剂量反应模型的一个单一的顺序毒性。通过构建该模型的先验，以符合AFM11试验的设计和执行，我证明了该设计与任何合理的安全预期的不相容性。事实上，该模型很容易产生毒性反应概率的前瞻性估计，表明本试验中的死亡率是可以预见的。
2020-04-27 q-bio.QM stat.AP stat.ME
Three steps towards dose optimization for oncology dose finding
本文提出面向肿瘤药物开发的三步剂量优化流程，通过混合剂量递增、多数据驱动的RDE选择及随机部分因子扩展试验，提高注册试验最佳剂量选择概率。
2023-09-27 stat.AP stat.ME
BARD: A seamless two-stage dose optimization design integrating backfill and adaptive randomization
针对两阶段剂量优化样本量大的问题，提出BARD设计，通过回填和协变量自适应随机化减少样本量、缩短试验时间，并提高最优剂量识别准确性。
2024-11-08 stat.ME
Incorporating historical information to improve phase I clinical trial designs
验证历史数据或真实世界的证据对于提高I期临床试验的效率和加速药物开发具有巨大的潜力。对于基于模型的设计，例如连续再评估方法（CRM），这可以通过指定“骨架”来方便地执行，即，各剂量下剂量限制性毒性（DLT）概率的先验估计值。相比之下，几乎没有将历史数据或真实世界的证据纳入模型辅助设计，如贝叶斯最优区间（BOIN），键盘和修改的毒性概率区间（mTPI）设计。这导致了一种误解，即模型辅助设计不能包含先验信息。在本文中，我们提出了一个统一的框架，允许将历史数据或现实世界的证据纳入模型辅助设计。该方法采用了成熟的“骨架”方法，结合先验有效样本量的概念，易于理解和使用。更重要的是，我们的方法保持了模型辅助设计的标志：简单性--剂量递增/递减规则可以在试验进行之前制成表格。大量的仿真研究表明，所提出的方法可以有效地结合先验信息，以改善操作特性的模型辅助设计，类似于基于模型的设计。
2020-06-08 stat.AP stat.ME
Hybrid Non-informative and Informative Prior Model-assisted Designs for Mid-trial Dose Insertion
Institute of Science Tokyo（东京科学大学）；The University of Osaka（大阪大学）；Astellas Pharma Global Development Inc.（安斯泰来制药全球开发株式会社）；Wakayama Medical University（和歌山医科大学）；Chuo University（中央大学）；The Institute of Statistical Mathematics（统计数学研究所）
本文提出了一种混合模型辅助设计，通过非信息性和信息性先验结合，改进中期剂量插入时的剂量分配和最大耐受剂量选择。
2026-02-20 stat.AP stat.ME
Precision Dose-Finding Design for Phase I Oncology Trials by Integrating Pharmacology Data
The University of Chicago（芝加哥大学）
本文提出一种整合药理学数据的精准剂量确定设计，通过个体化药代动力学参数建模，提升I期肿瘤试验的安全性和剂量精确度。
2026-01-12 stat.AP stat.ME
A Bayesian design for dual-agent dose optimization with targeted therapies
针对靶向治疗联合用药中高剂量未必高疗效的问题，提出两阶段贝叶斯I-II期剂量优化设计，采用三次样条建模疗效，结合EWOC原则与自适应随机化，模拟验证其比现有算法更安全高效。
2025-05-20 stat.ME
Combining cytotoxic agents with continuous dose levels in seamless phase I-II clinical trials
I-II期癌症临床试验设计旨在加速药物开发。在短时间内无法确定疗效的情况下，通常将研究分为两个阶段：i）第一阶段，仅基于毒性数据递增剂量，我们寻找最大耐受剂量（MTD）集; ii）第二阶段，我们在MTD集中寻找最有效的剂量。目前在连续剂量水平领域的可用方法包括在I期后固定MTD并丢弃所有收集的I期疗效数据。然而，当存在跨阶段的独特患者群体时，这种方法显然是低效的。在这篇文章中，我们提出了一个两阶段的设计，两种细胞毒性药物的组合，假设在整个研究的单一患者人群。在第I阶段，使用有条件递增和过量控制（EWOC）分配连续的患者队列。在第二阶段，我们采用自适应随机化方法，将患者分配到药物组合沿估计的MTD曲线，这是不断更新。所提出的方法进行了评估，在一个真实的案例研究的背景下，广泛的模拟。
2022-12-10 stat.ME
Improving Safety of the Continual Reassessment Method via a Modified Allocation Rule
本文提出了一种新的I期剂量递增临床试验患者分配标准，旨在寻找最大耐受剂量（MTD）。常规地，使用基于模型的方法，将下一个患者分配到毒性估计最接近（就绝对或平方距离而言）最大可接受毒性的剂量。然而，这种方法忽略了点估计的不确定性和将大量患者分配给过度毒性剂量的伦理问题。出于最近的讨论中的理论估计在限制参数空间，我们提出了一个标准，占这两个问题。该标准只需要一个附加参数的规范，该参数具有简单直观的解释。我们将建议的标准纳入单参数贝叶斯连续重新评估方法（CRM），并显示，使用模拟，它的结果在相同比例的正确选择平均为原始设计，但在更少的平均数量的有毒反应。与其他基于模型的剂量递增设计的比较表明，拟议的设计可以获得与替代品相同的平均准确度，但毒性反应数量较少，或者获得更高的平均准确度，但毒性反应数量相同。我们的结论是，新标准使现有的基于模型的设计更符合伦理，而不会在I期临床试验的背景下失去效率。
2018-07-16 stat.ME
Modeling synergism in early phase cancer trials with drug combination with continuous dose levels: is there an added value?
在早期癌症临床试验的参数贝叶斯设计中，药物组合探索了一组离散的部分有序剂量，几位作者声称，包括一个相互作用项来模拟两种药物之间的协同作用没有附加值。在本文中，我们调查这些索赔的设置连续剂量水平的两种药物。参数模型将用于描述两种药物剂量之间的关系以及剂量限制性毒性和疗效的概率。试验设计通过同时接受不同剂量组合和反应适应性随机化的两名患者的治疗队列进行。我们比较了试验的安全性和效率的估计最大耐受剂量（MTD）曲线模型之间的相互作用，包括一个长期的模型，没有协同作用参数与广泛的模拟。在选定的一类剂量-毒性模型和剂量递增算法下，我们发现模型中不包括相互作用项可能会损害试验的安全性，并降低估计MTD曲线的逐点可靠性。
2022-08-11 stat.ME
Extreme Treatment Effect: Extrapolating Dose-Response Function Into Extreme Treatment Domain
本文基于极值理论提出估计极端处理水平下剂量-反应函数 μ(t) 的新方法，通过将混杂因素维度降至最多3维实现一致估计，可应用于药物过量、极端流量和极端高温等场景的因果效应评估。
2024-05-06 stat.ME
Dual-criterion Dose Finding Designs Based on Dose-Limiting Toxicity and Tolerability
针对靶向治疗中低级别毒性累积导致不耐受的问题，本文提出同时基于DLT和不耐受的双准则剂量探索设计，并结合基于模型与模型辅助方法实现实时决策，在不耐受为主要驱动因素时表现更优。
2024-08-30 stat.ME
BE-BOIN: A Dose Optimization Design Accommodating Backfill and Late-Onset Toxicity
针对FDA剂量优化新范式下的迟发性毒性挑战，提出BE-BOIN设计，允许患者回填至安全有效剂量并容纳迟发毒性，以收集更多数据提升最优生物剂量选择的准确性，模拟显示其能准确识别目标剂量并显著缩短试验周期。
2025-09-14 stat.ME
Time-to-Event Model-Assisted Designs to Accelerate Phase I Clinical Trials
加快药物开发的两个有用的策略是增加患者增加率和使用新的适应性设计。不幸的是，这两种策略往往冲突时，结果的评价不能跟上病人的增长率，从而不能及时观察到的中期数据作出适应性的决定。当结局是迟发性时，也会出现类似的逻辑困难。基于一种新的配方和近似的可能性观察到的数据，我们提出了一种通用的方法模型辅助设计，以处理毒性数据，是悬而未决的，由于快速增长或迟发性毒性，并促进无缝决策的I期剂量探索试验。所提出的至事件时间模型辅助设计的剂量递增/递减规则可以在试验开始前制成表格，与现有方法相比，这大大简化了实践中的试验实施。我们表明，所提出的设计具有理想的有限和大样本的性能和产量性能，优于更复杂的基于模型的设计。我们提供用户友好的软件来实现设计。
2018-07-23 stat.ME
U-DESPE: a Bayesian Utility-based methodology for dosing regimen optimization in early-phase oncology trials based on Dose-Exposure, Safety, Pharmacodynamics, Efficacy
U-DESPE是一种基于剂量-暴露的贝叶斯方法，用于早期肿瘤试验中的剂量方案优化，通过整合药代动力学数据和效用函数，提高剂量选择的科学性和安全性。
2025-11-21 stat.ME
TITE-STEIN: Time-to-event Simple Toxicity and Efficacy Interval Design to Accelerate Phase I/II Trials
针对肿瘤剂量探索试验中迟发毒性和疗效导致决策延迟的问题，提出TITE-STEIN设计，通过纳入时间-事件结果并整合OBD验证程序，缩短试验时长并提高OBD选择准确性。
2025-03-29 stat.ME
Using joint models in phase I dose-finding designs in oncology: considerations for frequentist approaches
本研究提出在I期肿瘤学剂量探索中利用联合模型整合预测性生物标志物值辅助评估毒性，以缓解小样本下基于似然CRM的估计问题并提高正确选择比例。
2025-09-12 stat.ME
Enhancing Dose Selection in Phase I Cancer Trials: Extending the Bayesian Logistic Regression Model with Non-DLT Adverse Events Integration
本文提出BBLRM模型，通过引入参数δ整合非DLT不良事件，使I期肿瘤试验剂量递增更保守，在不影响MTD识别准确性的前提下降低毒性剂量选择比例，提升模型设计的安全性与临床接受度。
2025-08-15 stat.ME
A Bayesian seamless phase I-II trial design with two stages for cancer clinical trials with drug combinations
在过去的几年中，药物组合在临床试验中的使用越来越普遍，因为通过组合药物可以获得更有利的治疗反应。在I期临床试验中，大多数现有方法推荐一种独特的剂量组合为“最佳”，这可能导致随后的II期临床试验失败，因为其他剂量组合在相同毒性水平下可能具有更高的治疗疗效。我们特别感兴趣的是需要等待几个治疗周期才能观察疗效结局的情况，以及I期和II期患者人群在治疗疗效方面不同的情况。在这些情况下，通常的做法是实施两阶段设计，其中在第一阶段选择一组最大耐受剂量组合，然后在第二阶段研究治疗疗效。在这篇文章中，我们提出了一个新的两阶段设计的早期阶段的临床试验与药物组合。在第一阶段，使用二元毒性数据来指导剂量递增并设定最大耐受剂量组合。在第二阶段，我们采用第一阶段推荐的最大耐受剂量组合，该组合在整个第二阶段保持固定，并通过自适应随机化，我们将后续队列的患者分配到可能具有较高后中位数至进展时间的剂量组合中。该方法进行了广泛的模拟评估，并与一个真正的审判举例说明。
2020-02-14 stat.ME
A Bayesian adaptive design for dual-agent phase I-II oncology trials integrating efficacy data across stages
该研究针对双药联合肿瘤I-II期剂量寻找问题，提出可适应阶段间人群变化的两阶段贝叶斯自适应设计，通过带可交换/不可交换假设的分层随机效应模型跨阶段共享疗效信息，模拟显示其改善了疗效评估的操作特性。
2023-05-08 stat.ME
Should the choice of BOIN design parameter p.tox only depend on the target DLT rate?
该研究探讨BOIN设计中p.tox参数选择不应仅依赖目标DLT率，提出在特定条件下调整参数或队列规模以优化操作特征，并分析3+3设计变体的边界表生成条件。
2024-01-26 physics.med-ph stat.ME
PKComb-BOIN12: A Pharmacokinetically Guided Bayesian Design for Dose Optimisation in Oncology Drug-Combination Trials
Global Statistical Sciences, Eli Lilly and Company（礼来公司全球统计科学部）；Department of Biostatistics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center（德克萨斯大学安德森癌症中心生物统计学系）；Population Health Sciences Institute, Newcastle University（纽卡斯尔大学人口健康科学研究所）
针对肿瘤联合试验剂量优化，提出PKComb-BOIN12贝叶斯设计，将PK暴露指标融入剂量递增与可接受集约束，通过序理想消除和分层校准提升决策准确性，并扩展至迟发结局。
2026-10-06 math.ST stat.AP stat.ME
