A copula-based set-variant association test for bivariate continuous or mixed phenotypes
在全基因组关联研究（GWAS）中，研究人员经常处理非正态分布性状或离散-连续性状的混合。然而，目前大多数基于区域的方法依赖于多变量线性混合模型（mvLLM），并假设感兴趣的表型的多元正态分布。因此，这些方法不适用于疾病或非正态分布性状。因此，需要开发统一和灵活的方法来研究一组（可能罕见的）遗传变异和非正常多变量表型之间的关联。Copula是在$[0, 1]$区间上具有均匀边界的多元分布函数，它们为处理多元关联研究中的非正态误差提供了合适的模型。我们提出了一种新的统一的和灵活的基于Copula的多元关联检验（CBMAT），发现遗传区域和二元连续或混合表型之间的关联。我们还推导出一个数据驱动的分析p值的建议区域为基础的得分类型测试的程序。通过模拟研究，我们证明了CBMAT具有很好的控制第一类错误率和更高的权力，以检测关联相比，其他现有的方法，离散和非正态分布的性状。最后，我们应用CBMAT检测位于11号染色体上的两个基因与ASLPAC研究中1,477名受试者的几种血脂水平之间的关联。
2021-09-29 stat.AP stat.ME
Genome-wide association studies with high-dimensional phenotypes
高维表型有望在关联研究中获得更丰富的发现，但对几个表型性状的检测却给关联研究带来了巨大的挑战，即多重检验。最近已经提出了几种方法，用于联合测试所有性状的高维向量的表型，增加的权力，以检测小的影响，如果单独测试会错过的前景。然而，这些方法很少被比较的程度，使其相对优点的评估和建立使用哪种方法的指导方针，以及如何使用it.We比较模拟数据的方法，并与一个真正的代谢组学数据集，包括137高度相关的变量和约550，000 SNP。将这些方法应用于具有数十万个标记的全基因组数据，不可避免地需要将问题划分为便于并行处理的可管理部分，例如对应于个体遗传变异、途径或基因的部分。在这里，我们利用一个简单的配方，根据该基因组被分为块附近的相关遗传标记，联合测试与表型的关联。该公式在计算上是可行的，减少了测试的数量，并且使该方法不仅在表型方面而且在基因型方面利用多个相关变量的组合信息。我们的实验表明，典型相关分析具有更高的权力比替代方法，而其余的计算易于处理的常规使用的GWAS设置，提供的样本数量是足够的表型和基因型变量的数量相比，测试。稀疏典型相关分析和具有潜在混杂因素的回归模型在样本数量较少时表现出良好的性能。
2013-05-13 stat.ME
Hypothesis testing for quantitative trait locus effects in both location and scale in genetic backcross studies
本文在位置-尺度分布族假设下，推导了遗传回交研究中QTL位置与尺度效应似然比检验的极限分布及显式表示，并通过模拟和实例验证了渐近性质。
2025-07-18 stat.ME
variable selection and missing data imputation in categorical genomic data analysis by integrated ridge regression and random forest
全基因组关联研究（GWAS）所获得的基因组数据往往是大规模的，而且是不完整的。其不完备性的一种特殊形式是具有不可解释的缺失机制的缺失值。基因组数据的内在复杂性提出了显着的挑战，在开发一个公正的和翔实的程序表型-基因型关联分析的统计变量选择方法。在本文中，我们开发了一个连贯的分类表型-基因型关联分析的程序，在GWAS数据中的缺失值与不可解释的缺失机制的存在下，通过整合最先进的方法，随机森林的变量选择，加权岭回归与期望最大化算法的缺失数据填补，和线性统计假设检验确定缺失机制。两个模拟的GWAS被用来验证所提出的程序的性能。该程序，然后应用于分析一个真实的数据集，从乳腺癌GWAS。
2021-11-10 stat.AP stat.ME
A Multivariate Regression Approach to Association Analysis of Quantitative Trait Network
许多复杂的疾病综合征，如哮喘，包括大量的高度相关的，而不是独立的，临床表型，提出了一个新的技术挑战，在确定同时与相关性状相关的遗传变异。在这项研究中，我们提出了一个新的统计框架，称为图形引导融合套索（GFlasso），以原则性的方式解决这个问题。我们的方法明确表示的依赖结构之间的数量性状作为一个网络，并利用这个性状网络编码结构化的正则化在一个多元回归模型的基因型和性状，使遗传标记，共同影响亚组的高度相关的性状可以检测到高灵敏度和特异性。虽然大多数传统的方法独立地检查每个表型，然后将结果结合起来，但我们的方法在一个单一的统计方法中共同分析所有性状，并借用相关表型之间的信息来发现共同干扰相关triats子集而不是单个性状的遗传标记。使用基于HapMap联盟数据和哮喘数据集的模拟数据集，我们比较了我们的方法与单标记分析的性能，以及其他稀疏回归方法，如岭回归和套索，不使用任何结构信息的性状。我们的研究结果表明，有一个显着的优势，在检测真正的因果SNPs时，我们将相关模式的性状，使用我们提出的方法。
2008-11-13 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.QM
False Discovery Rate Control for Fast Screening of Large-Scale Genomics Biobanks
针对大规模基因组学生物样本库筛选中假阳性高、现有方法计算慢的问题，提出无需额外调参的快速FDR控制方法Screen-T-Rex，性能更优且计算时间远低于基准方法。
2024-10-07 stat.ME
Nonlinear network-based quantitative trait prediction from transcriptomic data
通过一组候选基因的表达变化来定量预测表型变量在分子生物学中具有很大的意义，但由于几个原因，它也是一项具有挑战性的任务。首先，收集的生物学观察结果可能是异质的，对应于不同的生物学机制。其次，用于预测表型的基因表达变量可能高度相关，因为基因通过未知的调控网络相互作用。在本文中，我们提出了一种新的方法，旨在预测数量性状的转录组数据，考虑到生物样品的异质性和隐藏的基因调控网络的不同的生物机制。所提出的模型在预测上表现良好，但它也是完全参数化的，这有利于下游生物学解释。该模型根据基因表达数据和表型之间的关系提供个体聚类，并且还导致推断针对每个个体聚类的基因调控网络。我们进行数值模拟，以证明我们的模型与其他预测模型是有竞争力的，我们证明了我们的模型的预测性能和可解释性，从果蝇遗传参考小组（DGRP）的真实数据的转录组数据预测酒精敏感性。
2017-07-20 stat.AP stat.ME stat.ML
Robust model-based estimation for binary outcomes in genomics studies
在数量遗传学中，统计建模技术用于促进对哪些基因构成重要农艺性状的理解，并使全基因组标记的使用能够加速遗传增益。逻辑斯谛回归模型是二元性状数量遗传分析的统计学最优方法。为了鼓励在此类分析中更广泛地使用逻辑模型，需要努力解决分离问题，每当特定的预测因子组合可以完美地预测二元性状的价值时，就会发生分离。数据分离在预测因子的数量接近样本量的应用中尤其普遍。在这项研究中，我们激励一个逻辑模型，是强大的分离，我们开发了一个新的预测程序，这个强大的模型，是适当的分离存在时。我们表明，这个强大的模型提供了优越的推理和可比的预测现有的方法，同时保持真实的逻辑模型。这是对先前现有方法的改进，该方法将分离视为建模缺点而不是对抗性数据配置。因此，以前的方法改变了建模范式，考虑分离，在我们的鲁棒模型存在之前，是有问题的逻辑模型。我们的比较进行了几个教学的例子和玉米籽粒颜色的基因组学研究。随后的分析重申了我们强大的模型的优越的推断和可比的预测性能。因此，我们的方法为科学家提供了一个适当的统计建模框架，涉及农艺学上重要的二元性状的分析。
2021-10-28 stat.AP stat.ME
An Adaptive and Robust Method for Multi-trait Analysis of Genome-wide Association Studies Using Summary Statistics
全基因组关联研究（GWAS）在过去十年中已经确定了数千种与人类特征或疾病相关的遗传变异。尽管如此，许多性状的遗传性仍无法解释。常用的单性状分析方法是保守的，而多性状分析方法通过整合多个性状之间的关联证据来提高统计功效。与个人级别的数据相比，GWAS汇总统计量通常是公开的，因此仅使用汇总统计量的方法有更大的用途。虽然已经开发了许多方法用于使用汇总统计对多个性状进行联合分析，但是存在许多问题，包括不一致的性能、计算效率低下以及在考虑多个性状时的数值问题。为了解决这些挑战，我们提出了一个多性状自适应Fisher方法汇总统计（MTAFS），一个计算效率高的方法，具有强大的功率性能。我们将MTAFS应用于来自英国生物库的两组脑图像衍生表型（IDP），包括一组58个体积IDP和一组212个区域IDP。结合模拟研究的结果，MTAFS显示出其优于现有多性状方法的优势，在一系列基础设置中具有强大的性能。它很好地控制了第1类错误，并且可以有效地处理大量的traits。
2022-04-20 stat.ME
Tumor Radiogenomics with Bayesian Layered Variable Selection
我们提出了一个统计框架，整合放射性磁共振成像（MRI）和基因组数据，以确定低级别胶质瘤（LGG）的潜在放射基因组学协会。我们设计了一种新的成像表型，通过将肿瘤区域分成同心球形层，模仿肿瘤的演变过程。每一层内的MRI数据由基于体素强度的概率密度函数表示，其捕获关于肿瘤异质性的完整信息。在黎曼几何框架下，这些密度被映射到作为成像表型的主成分分数的向量。随后，我们建立贝叶斯变量选择模型的每一层的成像表型作为响应和基因组标记作为预测。我们的新的分层先验公式结合了层的走廊到外部结构，以及基因组标记之间的相关性。我们采用一个计算效率的期望-最大化为基础的估计策略。仿真研究表明，我们的方法相比，其他方法的优越性能。随着对LGG中的癌症驱动基因的关注，我们讨论了一些生物学相关的发现。与生存和肿瘤发生有关的基因被鉴定为与球形层相关，这可能在常规侵入性方法之前作为疾病监测的早期诊断标志物。
2021-06-21 stat.AP stat.ME
Wavelet-based genetic association analysis of functional phenotypes arising from high-throughput sequencing assays
了解遗传变异如何影响细胞水平的过程是了解它们如何影响重要的生物体水平特征或“表型”（包括人类疾病易感性）的重要一步。为此，科学家们正在进行大规模的遗传关联研究，旨在确定与分子和细胞表型相关的遗传变异，如基因表达，转录因子结合或染色质可及性。这些研究使用高通量测序分析（例如RNA-seq，ChIP-seq，DNase-seq）来获得关于每个样品中性状如何沿基因组变化的高分辨率数据。然而，典型的关联分析无法利用这些高分辨率的测量，而是以较粗的分辨率聚合数据，例如基因或固定长度的窗口。在这里，我们开发和应用统计方法，更好地利用高分辨率数据。其关键思想是将序列数据视为测量沿基因组变化的潜在“功能”，然后基于小波的功能数据分析方法，测试遗传变异与潜在功能之间的关联。应用这些方法来识别与染色质可及性（dsQTL）相关的遗传变异，我们发现，它们识别出的关联比简单的基于窗口的分析要多得多，总共我们识别出772个未被原始分析识别出的新dsQTL。
2013-07-27 q-bio.GN stat.ME
Covariate Adaptive Family-wise Error Rate Control for Genome-Wide Association Studies
家系错误率（FWER）已被广泛用于全基因组关联研究。随着功能基因组学数据的日益可用性，有可能通过利用这些基因组功能注释来提高检测能力。以前的努力，以适应协变量在多重检验集中在错误发现率控制，而协变量自适应FWER控制程序仍然开发不足。在这里，我们提出了一种新的协变量自适应FWER控制程序，它结合了外部协变量，这是潜在的信息无论是统计功效或先验零概率。一个有效的算法来实现所提出的方法。我们证明了它的渐近有效性，并通过一个扰动型参数获得收敛速度。我们的数值研究表明，新的程序比竞争的方法更强大，并保持在不同的设置的鲁棒性。我们将所提出的方法应用于英国生物银行的数据，并分析了27个性状与900万个单核苷酸多态性的相关性。75个基因组注释被用作协变量。我们的方法比其他方法在27个性状中的21个中检测到更多的全基因组显著位点。
2020-12-23 stat.ME
Genetic association testing with multivariate survival phenotypes under interval censoring
Michigan State University（密歇根州立大学）；University of Michigan（密歇根大学）；University of Florida（佛罗里达大学）
该研究针对区间删失下多变量生存表型，开发了WV-M-IC方法，经模拟和ZOE 2.0研究验证，其检验功效优于单一结局分析，可用于遗传关联检测。
2026-09-02 stat.ME
DiscoBAX: Discovery of Optimal Intervention Sets in Genomic Experiment Design
Google DeepMind（谷歌DeepMind）；University of Oxford（牛津大学）；GlaxoSmithKline（葛兰素史克）；Helmholtz AI（亥姆霍兹人工智能）；Technical University of Munich（慕尼黑工业大学）
针对基因组实验需发现多样且有效干预的问题，提出样本高效方法 DiscoBAX，在最大化显著发现率的同时探测多种机制，并具备近似最优性理论保证与优异实验表现。
2023-12-07 cs.LG q-bio.QM stat.ME
Bayesian Weighted Mendelian Randomization for Causal Inference based on Summary Statistics
全基因组关联研究（GWAS）对数千种表型的研究结果为推断一种表型（暴露）对另一种表型（结果）的因果影响提供了前所未有的机会。孟德尔随机化（MR），一个工具变量（IV）的方法，已被引入使用GWAS数据的因果推断。然而，由于复杂性状/疾病的多基因结构和多效性的普遍存在，与常规IV方法相比，MR具有许多独特的挑战。我们提出了一个贝叶斯加权孟德尔随机化（BWMR）的因果推断，以解决这些挑战。在我们的BWMR模型中，弱效应的不确定性，由于多基因性已被考虑和违反IV假设，由于多效性已通过贝叶斯加权离群值检测解决。为了使基于BWMR的因果推断具有计算稳定性和高效性，我们提出了一种变分期望最大化（VEM）算法。此外，我们还导出了一个精确的封闭式公式，以纠正变分推断中经常被低估的后验协方差。通过全面的仿真研究，我们评估了BWMR的性能，证明了BWMR相对于其竞争对手的优势。然后，我们应用BWMR对130种代谢物和93种复杂的人类特征进行了因果推断，揭示了暴露与结果特征之间的新因果关系。BWMR软件可在https://github.com/jiazhao97/BWMR上获得。
2019-04-29 stat.ME
LSMM: A statistical approach to integrating functional annotations with genome-wide association studies
在全基因组关联研究（GWAS）中已经确定了数千种复杂表型（数量性状和疾病）的风险变体。然而，对于加深我们对复杂表型的遗传结构的理解仍然存在两个主要挑战。首先，大多数GWAS命中都在非编码区，其生物学解释仍不清楚。其次，GWAS积累的证据表明复杂性状的多基因性，即，一个复杂的性状往往受到许多具有小或中等影响的变异的影响，而具有小影响的大部分风险变异仍然未知。功能注释数据的可用性使我们能够应对上述挑战。在这项研究中，我们提出了一个潜在的稀疏混合模型（LSMM）集成功能注释与GWAS数据。它不仅增加了风险变异识别的统计功效，而且通过检测相关功能注释提供了更多的生物学见解。为了使LSMM可扩展到数百万个变体和数百个功能注释，我们开发了一种用于模型参数估计和统计推断的高效变分期望最大化（EM）算法。我们首先进行了全面的仿真研究，以评估LSMM的性能。然后，我们应用它来分析30个GWAS的复杂表型集成9个基因类别注释和127个组织特异性功能注释从路线图项目。结果表明，我们的方法具有更大的统计功效比传统的方法，可以帮助研究人员实现更深入的了解这些复杂的表型的遗传结构。
2017-10-19 q-bio.GN stat.ME
Hypothesis Testing in High-Dimensional Instrumental Variables Regression with an Application to Genomics Data
基因表达和表型关联可能受到来自多个来源的潜在未测量混杂因素的影响，导致对关联的偏倚估计。由于遗传变异在很大程度上解释了基因表达变异，因此可以在高维工具变量（IV）回归的框架内将其用作研究基因表达与表型之间关联的工具。然而，由于遗传变异和基因表达的维度通常大于样本量，因此统计推断（例如，用于此类高维IV模型的假设检验）并非微不足道，并且尚未在文献中进行研究。由于工具变量（例如，遗传变体）必须在大量的遗传变体中进行选择。研究了稀疏IV回归模型的假设检验问题，给出了单个回归系数的检验方法和多个回归系数的多重检验方法，其中单个回归系数的检验统计量是基于逆回归构造的.一个多重检验程序开发选择变量，并控制错误发现率。仿真进行评估我们所提出的方法的性能。这些方法通过酵母数据集的分析来说明，以确定与过氧化氢存在下的生长相关的基因。
2019-10-21 stat.AP stat.ME
Robust Genomic Prediction and Heritability Estimation using Density Power Divergence
本文提出一种基于最小密度幂散度估计器（MDPDE）的稳健统计框架，结合一阶段与两阶段线性混合模型进行基因组预测与遗传力估计，在数据污染下表现出优于现有方法的稳健性与准确性。
2024-11-14 q-bio.GN stat.AP stat.ME
Using Genetic Distance to Infer the Accuracy of Genomic Prediction
使用高密度基因组数据预测表型性状具有许多应用，例如具有商业价值的植物和动物的选择;并且预计在医学诊断中发挥越来越大的作用。用于此任务的统计模型通常使用交叉验证进行测试，这隐含地假设新的个体（我们想要预测的表型）来自相同的群体，基因组预测模型是trainedon. In本文中，我们提出了一种基于聚类和restemption的方法来研究在预测数量性状时，增加训练和目标群体之间的遗传距离的影响。这对植物和动物遗传学很重要，因为基因组选择程序依赖于未来几轮育种的预测精度。因此，估计预测准确性衰减的速度对于决定使用哪个训练群体以及模型需要多久重新校准一次非常重要。我们发现，真实值和预测值之间的相关性衰减近似线性相对于$\F$或平均亲缘关系之间的训练和目标人群。我们使用模拟和从小鼠，小麦和人类遗传学收集的数据集来说明这种关系。
2016-07-11 q-bio.GN q-bio.QM stat.ME
Equivalence of Kernel Machine Regression and Kernel Distance Covariance for Multidimensional Trait Association Studies
将遗传标记与多维表型相关联是一个重要但具有挑战性的问题。在这项工作中，我们建立了两个流行的方法：核机器回归（KMR）和核距离协方差（KDC）之间的等价性。KMR是一个半参数回归框架，它对协变量效应进行参数化建模，而遗传标记被视为非参数化。KDC代表一类方法，包括距离协方差（DC）和希尔伯特-施密特独立性准则（HSIC），它们是独立性的非参数检验。在一定条件下，我们证明了KMR的得分检验与KDC统计量之间的等价性。这一结果导致一个新的概括的KDC测试，结合了协变量。我们的贡献有三个方面：（1）建立KMR和KDC之间的等价性;（2）表明核机器回归的原理可以应用于对KDC的解释;（3）发展了一个更广泛的KDC统计类，其成员是不同核的数量。我们证明了使用模拟研究的建议。来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）的数据用于探索基因\emph{FLJ16124}上的遗传变异与根据年龄和性别调整的3D结构脑MR图像中所代表的表型之间的关联。结果表明，\emph{FLJ16124}的SNPs表现出强烈的成对相互作用效应，与脑区体积的变化相关。
2014-04-02 stat.ME stat.ML
Is the familywise error rate in genomics controlled by methods based on the effective number of independent tests?
在全基因组关联（GWA）研究中，目标是检测一个或多个遗传标记与给定表型之间的关联。在GWA研究中遗传标记的数量可以是数十万的量级，因此需要多重检验方法。本文介绍了一套流行的方法，用于纠正多重检验在GWA研究。所有这些都是基于估计独立测试的有效数量的概念。我们比较这些方法使用模拟数据和TOP研究的数据，并表明，独立测试的有效数量是不加性的独立遗传标记的块，除非我们假设一个共同的本地显着性水平的值。我们还表明，审查的方法的基础上估计的有效数量的独立测试一般不控制familywise错误率。
2016-12-21 stat.AP stat.ME
Bayesian mixed model inference for genetic association under related samples with brain network phenotype
本文提出贝叶斯网络响应混合效应模型，处理相关样本下脑网络表型的遗传关联，通过效应子网络建模和MCMC推断，在模拟和人类连接组计划数据中验证了有效性。
2023-05-16 stat.AP stat.ME
Sparse precision matrix estimation in phenotypic trait evolution models
系统发育性状进化模型允许估计在相关生物样品中观察到的一组性状之间的进化相关性。通过沿着可估计的系统发育树直接对性状的进化进行建模，模型的结构有效地控制了共享的进化历史。在这些模型中，相关性通常通过其边缘分布的高后验密度区间来评估。然而，所选择的相关性本身可能无法提供关于特质关系的全貌。它们的关联结构，通过编码偏相关的图来表达，可以突出特征之间直接关联的稀疏模式。为了开发一个基于模型的方法来识别这种关联结构，我们探索使用高斯图形模型（GGM）的协方差选择。我们模型的精度矩阵与G-Wishart共轭先验，这导致稀疏精度估计。此外，该模型自然允许对性状之间的关联进行贝叶斯因子测试，而不需要额外的计算。我们评估我们的方法，通过蒙特卡罗模拟和应用程序，研究协会的结构和进化相关性的表型性状在达尔文雀和基因组和表型性状在原核生物。我们的方法提供了准确的图估计和较低的误差的精度和相关参数估计，特别是有条件的独立性状，这是目标稀疏GGM。
2022-11-22 stat.CO stat.ME
Optimal Estimation of Simultaneous Signals Using Absolute Inner Product with Applications to Integrative Genomics
整合全基因组关联研究（\textsc{gwas}）和表达数量性状基因座（e \textsc{qtl}）数据的汇总统计量提供了一种鉴定其表达水平可能与复杂疾病相关的基因的强有力的方法。基于两个高斯序列的平均值引入了一个称为$T$ -score的参数，该参数基于汇总统计量量化基因和疾病表型之间的遗传重叠。具体地，给定两个独立样本$\mathbf{x}_n\sim N(θ, Σ_1)$和$\mathbf{y}_n\sim N(μ, Σ_2)$，$T$分数被定义为$\sum_{i=1}^n |θ_iμ_i|$，一种非平滑泛函，其表征两个绝对正态平均向量$|θ|$和$|μ|$之间共享信号的量。利用逼近理论，估计量的构造和证明是极大极小率最优和自适应在各种参数空间。仿真研究表明，所提出的估计优于现有的方法。该方法应用于心力衰竭基因组学数据集的综合分析，我们确定了几个基因和生物学途径，可能是人类心力衰竭的原因。
2020-10-05 math.ST stat.ME stat.TH
High-dimensional multi-trait GWAS by reverse prediction of genotypes
University of Bergen（卑尔根大学）
多性状全基因组关联研究（GWAS）使用多变量统计方法同时识别遗传变异与多个相关性状之间的关联，并且比性状的独立单变量分析具有更高的统计功效。反向回归，其中遗传变异的基因型同时对多个性状进行回归，已经成为在性状数量超过样本数量的高维环境中进行多性状GWAS的一种有前途的方法。我们分析了不同的机器学习方法（岭回归，朴素贝叶斯/独立单变量，随机森林和支持向量机）在多性状GWAS中的反向回归，使用来自DREAM 5 SysGen Challenge和两种酵母菌株之间的交叉的基因型，基因表达数据和地面真实转录调控网络来评估方法。我们发现，基因型预测性能，在均方根误差（RMSE）方面，允许区分基因组区域具有高和低的转录活性。此外，模型特征系数与变异体和个体性状之间的关联强度相关，并预测真正的trans-eQTL靶基因，与跨方法的互补发现。可在https://github.com/michoel-lab/Reverse-Pred-GWAS上获得重现分析的代码
2022-02-09 cs.LG q-bio.GN q-bio.QM
