Citrate stabilized gold nanoparticles interfere with amyloid fibril formation: D76N and ΔN6 \b{eta}2-microglobulin variants
蛋白质聚集包括在溶液中形成二聚体和多聚体，是一系列人类疾病的基础，例如系统性淀粉样变性，其是由天然球状蛋白质的错误折叠引起的致命疾病，破坏受影响器官的结构和功能。不同种类的相互作用物可以干扰溶液中蛋白质二聚体和多聚体的形成。一类非常特殊的相互作用物是纳米颗粒，这要归功于其相互作用表面的极其有效的扩展。特别地，最近用淀粉样蛋白$β$ 2-微球蛋白（$β$ 2 m）研究了柠檬酸盐包被的金纳米颗粒（cit-AuNP）。在这里，我们提出了两个具有挑战性的模型，其增强的淀粉样蛋白生成倾向，即$Δ$ N6和D 76 N $β$ 2 m天然存在的变体的计算研究，并公开了cit-AuNP对它们的纤维形成的作用。所提出的相互作用机制在于cit-AuNP在聚集的早期阶段与蛋白质二聚体的干扰，其诱导二聚体分解。结果，可以抑制天然原纤维形成。依靠原子模拟在多个级别（增强采样分子动力学和布朗动力学）和蛋白质结构表征的NMR之间的比较，我们证明，cit-AuNPs相互作用能够抑制蛋白质二聚体组装。结果，如实验中发现的，天然原纤维形成也被抑制。
2018-07-10 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Adsorption at Liquid Interfaces Induces Amyloid Fibril Bending and Ring Formation
蛋白质纤维在界面处的积累是许多生理过程和神经退行性疾病以及材料设计中的重要步骤。在这里，我们表明，使用$β$ -乳球蛋白原纤维作为模型，暴露于表面的半柔性原纤维不具有蠕虫状链的曲率特征的高斯分布，而是表现出自发的曲率，这甚至可以导致环状构象。这种环的长期存在被原子力显微镜、低温扫描电子显微镜和在空气和油-水界面的被动探针粒子跟踪所证实。我们的理由是，这种自发的曲率是由分子水平上的结构特征，是预期当一个手性和极性原纤维被放置在一个不均匀的环境，如界面。通过测试具有不同平均厚度的$β$ -乳球蛋白原纤维，我们得出结论，原纤维厚度在形成环的倾向中起决定性作用。
2014-10-29 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Mechanical Characterization of Amyloid Fibrils Using Coarse-Grained Normal Mode Analysis
最近的实验研究表明，由β肽聚集形成的淀粉样原纤维具有与其他蛋白质材料如肌动蛋白丝和微管相当的优异机械性能。淀粉样蛋白原纤维的这些优异的机械性质与它们在疾病表达中的功能作用有关。这表明有必要了解淀粉样蛋白原纤维如何通过具有结构层次的自聚集来实现显着的机械性能，突出淀粉样蛋白的结构-性能-功能关系，而这种关系仍然是难以捉摸的。在这项工作中，我们已经研究了人类胰岛淀粉样多肽（hIAPP）的机械性能，其结构层次和结构形状的粗粒度正常模式分析。我们的模拟表明，hIAPP纤维可以通过特定的聚集模式，如β肽的反平行堆积，实现优异的弯曲刚度。此外，我们还发现了淀粉样蛋白的长度依赖性力学性质。这种长度依赖性已从考虑剪切对淀粉样蛋白弯曲的影响的Brachshenko梁模型中得到阐明。总之，我们的研究揭示了不仅分子结构的重要性，它编码的原纤维的机械性能，但也对原纤维的机械（弯曲）行为的剪切效应。
2011-05-09 physics.bio-ph physics.med-ph q-bio.BM
Crucial role of non-specific interactions in amyloid nucleation
蛋白质寡聚体在广泛的淀粉样蛋白相关疾病中被认为是毒性因子。然而，低聚物是否是淀粉样纤维形成的必要步骤，或者只是一种危险的副产品，仍然没有解决。类似地，尚未解决淀粉样蛋白成核过程是经典的一步成核过程，还是涉及预成核簇的两步过程。我们使用粗粒度的计算机模拟来研究肽之间的非特异性吸引力对淀粉样蛋白纤维化的初级成核过程的影响。我们发现，对于不吸引的肽，经典的一步成核机制是可能的，但仅在非生理高肽浓度。在低肽浓度下，其模拟生理学相关的制度，有吸引力的肽间相互作用是纤维形成所必需的。成核然后不可避免地通过涉及预原纤低聚物的两步机制发生。我们发现，低聚物不仅有助于肽满足对方，但创造一个环境，有利于单体转化为$β$ -片丰富的形式特征的原纤维。成核通常不通过最普遍的低聚物进行，而是通过仅在罕见的波动中观察到的低聚物大小进行，这就是为什么这种聚集体可能难以在实验上捕获。最后，我们发现，淀粉样蛋白纤维的成核不能用经典成核理论来描述：在两步机制中，临界核尺寸随着浓度的增加和肽间相互作用的增加而增加，与经典成核理论的预测直接相反。
2014-12-02 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Thermodynamics of amyloid formation and the role of intersheet interactions
已观察到蛋白质自组装成富含$β$片的淀粉样原纤维以S形动力学发生，表明该系统最初被困在亚稳态。在这里，我们使用基于最小晶格的模型来探索有限正则（$NVT$）系统中驱动淀粉样蛋白形成的热力学力。通过广义系综Monte Carlo技术和半解析方法，该模型的热力学性质进行了研究，为不同的层间相互作用参数。当相互作用支持横向生长成多层纤维状结构时，观察到在过饱和溶液状态和其中小的和大的纤维状物质平衡存在的结晶不同状态之间的蒸发/冷凝转变。中等大小的聚集体在统计学上受到抑制。如果聚集增长是一维的，这些性质就不成立。
2016-01-04 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Optimal atomic-resolution structures of prion AGAAAAGA amyloid fibrils
X射线晶体学是确定蛋白质3D结构的有力工具。然而，这是耗时和昂贵的，并不是所有的蛋白质都可以成功地结晶，特别是膜蛋白。虽然核磁共振（NMR）光谱确实是确定膜蛋白3D结构的一个非常强大的工具，但它也是耗时和昂贵的。据作者所知，由于淀粉样原纤维的非结晶和不溶性，朊病毒蛋白疏水区（113-120）中的AGAAAAGA回文结构数据很少，尽管许多实验研究表明该区域具有淀粉样原纤维形成特性，并在朊病毒疾病中起重要作用。鉴于此，本研究致力于解决这个问题，从计算方法，如全局能量优化，模拟退火，结构生物信息学。本文报道的朊病毒AGAAAAGA淀粉样蛋白的最佳原子分辨率结构对科学界寻找朊病毒疾病的治疗方法具有价值。
2011-04-11 physics.bio-ph q-bio.BM
Exploration of the potential energy surface for the conformational interconversion of the amyloid $β$ peptide at the fibril end
本研究用密度泛函理论和微动弹性带方法分析Aβ肽在原纤维末端的构象转变，揭示氢键、范德华作用及侧链空间位阻对返回能垒的影响。
2025-05-14 physics.bio-ph q-bio.BM
Acceleration of amyloid fibril formation by multichannel sonochemical reactor
超声波辐射可显著增强各种淀粉样蛋白原纤维的形成。为了将这种现象应用于蛋白质聚集科学的研究和神经退行性疾病的诊断，具有可单独调节的超声辐照条件的多通道超声辐照系统是必要的。在这里，我们开发了一种声化学反应系统，其中超声换能器放置在96孔微孔板的每个孔中，以在各种条件下以高再现性对样品溶液进行超声辐照，并将其应用于研究淀粉样蛋白$β$、$α$ -突触核蛋白、$β$ 2-微球蛋白和溶菌酶的淀粉样蛋白-纤维形成。结果清楚地表明，我们的仪器是优于传统的振荡方法在加速程度和原纤形成反应的再现性。通过控制施加到每个换能器的驱动电压，可以控制加速度程度。因此，我们成功地开发了一个有用的工具，在各种蛋白质的淀粉样纤维形成的研究。
2021-12-09 physics.app-ph physics.bio-ph
Stop-and-go kinetics in amyloid fibrillation
许多人类疾病与蛋白质聚集和纤维化有关。我们目前的实验在体外胰高血糖素纤维化使用全内反射荧光显微镜，提供实时测量单纤维生长。我们发现淀粉样纤维以间歇性的方式生长，生长期之后是长时间的停顿。所观察到的指数分布的停止和生长时间支持马尔可夫模型，在该模型中，原纤维在两个状态之间以特定的速率移动。值得注意的是，在所有实验中，处于增长（停止）状态的概率非常接近1/4（3/4），即使速率变化很大。这一发现表明存在4个独立的构象的原纤维尖端，我们讨论了这种可能性，在现有的结构知识。
2009-10-21 physics.bio-ph q-bio.SC
An optimization strategy on prion AGAAAAGA amyloid fibril molecular modeling
X射线晶体学和核磁共振（NMR）光谱学是确定蛋白质3D结构的两种有力工具。然而，并不是所有的蛋白质都能成功地结晶，特别是膜蛋白。虽然NMR光谱学在确定膜蛋白的3D结构方面确实非常强大，但与X射线晶体学一样，它仍然非常耗时和昂贵。在许多情况下，由于某些蛋白质的非结晶和不溶性，X射线和NMR根本无法使用。然而，计算方法使我们能够在亚微观水平上获得蛋白质3D结构的描述。据作者所知，迄今为止，关于朊病毒蛋白疏水区（113- 120）中AGAAAAGA回文结构的数据很少，该区域正好落在朊病毒蛋白N-末端非结构化区（1- 123）内。许多实验研究表明，AGAAAAGA区域具有淀粉样纤维形成特性，在朊病毒疾病中起重要作用。然而，由于淀粉样蛋白原纤维的非结晶和不溶性，几乎没有关于AGAAAAGA的结构数据。本文介绍了一种简单的优化策略的方法来解决3D原子分辨率结构的朊病毒AGAAAAGA淀粉样纤维。本论文所获得的朊病毒AGAAAAGA淀粉样纤维的原子分辨结构对于在药物化学领域寻找朊病毒疾病的治疗方法是有用的。
2011-05-23 cs.CE physics.bio-ph q-bio.BM
Tannin-controlled micelles and fibrils of $κ$-casein
采用动态光散射（DLS）和小角X射线散射（SAXS）研究了绿茶单宁表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）对热应激诱导还原羧甲基牛乳蛋白$κ$ -酪蛋白（RCMK）淀粉样纤维形成的影响。两个群体的聚集体，胶束和原纤维，占主导地位的光散射强度和有效流体动力学直径的时间演变。SAXS实验允许解决胶束和原纤维，使散射曲线的时间依赖性揭示了两个人口的结构演变。由于原纤维生长，低Q散射强度在预期随时间增加之前显示出有趣的快速下降，这被解释为单体从胶束中释放。在不存在和存在EGCG的情况下观察到的这种现象表明，在热应力下，游离天然单体转化为不形成胶束的淀粉样蛋白倾向单体。游离天然单体的消耗导致天然单体从胶束中释放，因为只有天然蛋白质参与胶束-单体（准）平衡。这种释放是可逆的，也表明天然的淀粉样蛋白倾向单体转化也是可逆的。我们表明，表没食子儿茶素没食子酸酯不结合蛋白质的原纤维，也不影响/阻止单体的前淀粉样蛋白转化。表没食子儿茶素没食子酸酯阻碍单体加入到生长的纤维中。这些事实使我们能够提出EGCG控制的淀粉样蛋白胶束聚集的动力学模型。其中，我们引入了生长速率抑制函数，该函数定量地解释了在任何程度的热应力下EGCG对纤维生长的影响。
2019-09-18 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
A Kinetic Study of Amyloid Formation: Fibril Growth and Length Distributions
我们提出了一个动力学模型的自聚集淀粉样蛋白。通过扩展几个众所周知的蛋白质聚集模型，含有$r$蛋白质的聚集体浓度的时间演变，表示为$c_r(t)$，可以用广义Smoluchowski动力学来写。通过这种方法，我们考虑到所有可能的聚集和碎片化反应，涉及任何大小的集群。相应地，大小为x+y的聚集体可以由大小为x和y的两个较小的组成聚集体形成或分解成两个较小的组成聚集体。每个聚集或碎裂反应的速率，称为内核，指定的聚集体的大小，我们解决$c_r(t)$大集群大小使用数值技术。我们表明，通过使用Smoluchowski动力学的许多途径，原纤化是可能的和数量，如在任意时间的总长度分布，可以计算。我们表明，该模型的预测结果与实验观察。
2013-08-23 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Flow-induced order-order transitions in amyloid fibril liquid crystalline tactoids
理解和控制液晶和胆甾相液晶中的指向矢场的结构、形状和取向在许多科学分支中具有根本的重要性。液晶液滴，也被称为类晶，其通过在相图的两相区域内成核和生长而自发形成，其中各向同性相和非晶相共存，由于在极小的界面张力下各向异性表面边界的影响，挑战了我们目前对受限下的液晶的理解，并且主要在静态准平衡条件下进行研究。在这里，我们表明，不同类别的淀粉样蛋白原纤维和类淀粉样蛋白经历了平衡秩序秩序的转变，其形状的流动引起的变形。在拉伸流动下，类晶排列，并经历极端变形，成为高度细长的扁圆形，允许螺旋桨间距以类晶纵横比的逆幂律减小。能量泛函理论和实验测量相结合，合理化的临界伸长率比以上的董事场配置的tactoids从双极和单轴的双极性转换到均匀和辩论的热力学性质，这些转变。我们的研究结果表明，在设计自组装液晶材料的结构和动力学性能可以通过非平衡相变调整的新机会。
2020-02-17 cond-mat.soft physics.bio-ph
Atomic-resolution structures of prion AGAAAAGA amyloid fibrils
据作者所知，由于淀粉样原纤维的不稳定性、非结晶性和不溶性，朊病毒蛋白疏水区（113-120）中的AGAAAAGA回文结构数据很少，尽管许多实验研究表明该区域具有淀粉样原纤维形成特性并在朊病毒疾病中起重要作用。有鉴于此，本研究从局部最速下降法、共轭梯度法、离散梯度法和牛顿法、全局优化模拟退火法和遗传算法、规范对偶优化理论和结构生物信息学等计算方法来解决这一问题。本章中报道的朊病毒AGAAAAGA淀粉样蛋白的最佳原子分辨率结构，对科学界寻找朊病毒疾病的治疗方法或至少对药物化学的目标有用，具有重要价值。
2011-06-09 math.OC physics.bio-ph
A label-free method to quantify early-stage amyloid aggregation via intrinsic phenylalanine fluorescence
Univ. Bordeaux（波尔多大学）；CNRS（法国国家科学研究中心）；Bordeaux INP（波尔多国立高等理工学院）；University of Vienna（维也纳大学）
本研究提出了一种无标记方法，利用内源性苯丙氨酸荧光定量流体中早期淀粉样聚集，扩展了淀粉样分析的范围，填补了淀粉样研究的关键空白。
2026-07-23 cond-mat.soft physics.bio-ph
Computational Potential Energy Minimization Studies on the Prion AGAAAAGA Amyloid Fibril Molecular Structures
X射线晶体学、核磁共振（NMR）谱和双偏振干涉术等确实是确定蛋白质（包括膜蛋白）三维结构的非常强大的工具，尽管它们耗时且昂贵。然而，对于某些蛋白质，由于其不稳定，非结晶和不溶性的性质，这些工具无法工作。在这种条件下，数学和物理的理论方法和计算方法使我们能够在亚微观水平上获得蛋白质三维结构的描述。本章提出了一些实用和有用的数学优化计算方法，以产生3D结构的朊病毒AGAAAAGA淀粉样纤维，从势能最小化的角度来看。X射线晶体学发现蛋白质的X射线最终结构，通常需要改进以产生更好的结构。本章中介绍的计算方法也可以作为改进的工具。
2012-09-19 math.OC physics.bio-ph q-bio.BM
The LBFGS Quasi-Newtonian Method for Molecular Modeling Prion AGAAAAGA Amyloid Fibrils
实验X射线晶体学、NMR（核磁共振）光谱学、双偏振干涉等确实是确定蛋白质（包括膜蛋白）的三维结构的非常强大的工具;理论数学和物理计算方法也可以使我们能够在亚微观水平上对一些不稳定的、非结晶的和不溶性的蛋白质获得蛋白质三维结构的描述。X射线晶体学发现蛋白质的X射线最终结构，通常需要使用理论方案进行改进，以产生更好的结构。这意味着理论方法在确定蛋白质结构方面也很重要。在计算机辅助药物设计、基于结构的药物设计、分子动力学、量子力学和分子力学等领域，都需要进行优化。本文介绍了这些研究领域中常用的优化算法，并从势能最小化的角度提出了一种新的理论计算方法--改进的LBFGS准牛顿数学最优化方法，用于产生朊病毒AGAAAAGA淀粉样纤维（不稳定、非结晶和不溶性）的三维结构。由于朊病毒蛋白疏水区AGAAAAGA的NMR或X-射线结构尚未确定，因此本文所建立的模型可作为对该区域进行实验研究的参考，并可能有助于推进该领域的药物化学目标。
2012-10-28 math.OC physics.bio-ph q-bio.BM
Spin-Dependent Amyloid Self-Assembly on Magnetic Substrates
该研究通过SEM、荧光显微镜和ATR-FTIR发现磁性基底磁化取向会显著影响淀粉样蛋白纤维的数量与长度，并揭示该现象源于手性诱导自旋选择性（CISS）效应驱动的瞬态自旋极化，为淀粉样蛋白相关疾病治疗提供新思路。
2025-03-08 physics.bio-ph physics.chem-ph
Mid-infrared Chemical Imaging of Intracellular Tau Fibrils using Fluorescence-guided Computational Photothermal Microscopy
淀粉样蛋白与广泛的神经退行性疾病有关。然而，从细胞内淀粉样蛋白的天然细胞环境中提取分子结构信息仍然是一个巨大的挑战。为了应对这一挑战，我们开发了一种计算化学显微镜，将3D中红外光热成像与荧光成像相结合，称为荧光引导键选择性强度衍射断层扫描（FBS-IDT）。基于低成本和简单的光学设计，FBS-IDT能够在其细胞内环境中对tau纤维（一种重要类型的淀粉样蛋白聚集体）进行化学特异性体积成像和3D位点特异性中红外指纹光谱分析。具有/不具有接种的tau原纤维的人细胞的无标记体积化学成像被证明显示脂质积累和tau聚集体形成之间的潜在相关性。进行深度分辨中红外指纹光谱以揭示细胞内tau原纤维的蛋白质二级结构。实现了tau原纤维结构的\b{eta} -片层的3D可视化。
2023-02-23 physics.bio-ph physics.optics
Quality Control System Response to Stochastic Growth of Amyloid Fibrils
我们引入了一个随机模型描述聚集的错误折叠的蛋白质和降解的蛋白质质量控制系统在一个单一的细胞。与现有文献类似，聚集体可以生长，成核和破碎随机。我们假设，质量控制系统作为一种酶，可以降解聚集体在不同阶段的生长过程中，随着聚集体的大小降低的效率。我们展示了这种随机动力学，取决于参数的选择，导致两种性质不同的行为：稳态，其中的质量控制系统是稳定的，大尺寸的聚集体没有形成，和振荡状态，其中的质量控制系统定期打破，允许形成大的聚集体。我们讨论这些周期性故障如何可能构成神经退行性疾病的偶发性发展的机制。
2012-07-05 physics.bio-ph q-bio.CB q-bio.MN
Statistical Mechanical Treatments of Protein Amyloid Formation
蛋白质聚集是一个重要的研究领域，因为它与神经退行性疾病的问题，生物材料的发展，以及细胞结构如细胞骨架的生长密切相关。例如，淀粉样蛋白的自聚集是一个复杂的过程，涉及许多种类和结构水平。然而，这种复杂性可以使用统计机械工具来处理，例如自由能，配分函数和传递矩阵。在这篇文章中，我们回顾了一般的策略，研究蛋白质聚集使用统计力学方法，并表明，典型和巨正则系综可以用于这种方法。巨正则方法特别方便，因为可以同时考虑组装和分解的竞争途径。使用统计力学的另一个优点是，可以获得原纤维的所有热力学性质的数值精确解，例如形成的原纤维的量，作为初始蛋白质浓度的函数。此外，统计力学模型可用于拟合实验数据时，他们可用于比较。
2013-08-23 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
The Lennard-Jones Potential Minimization Problem for Prion AGAAAAGA Amyloid Fibril Molecular Modeling
简化的Lennard-Jones（LJ）势极小化问题是极小化f（x）= \sum_{i=1}^N（τ_{ij}^{-6} -τ_{ij}^{-3}）服从\in，其中$τ_{ij}=(x_{3i-2}-x_{3j-2})^2 +(x_{3i-1}-x_{3j-1})^2+(x_{3i} -x_{3j})^2$，$(x_{3i-2},x_{3i-1},x_{3i})$是原子$i$在$\mathbb{R}^3$中的坐标，$i,j=1,2,...,N(\geq 2 \quad \text{integer})$，$n=3N$和$N$是原子的整数。目标函数的非凸性和大量的局部极小值，这是指数增长与$N$，许多数学优化专家的兴趣。全局极小值点应恰好位于LJ势阱的底部。基于这一点，本文通过淀粉样纤维分子模型的建立来解决这一问题。PDB库的3nhc.pdb、3nve.pdb、3nvf.PDB、3nvg.PDB和3nvh.PDB用于成功的分子建模。
2011-06-08 math-ph math.MP math.OC
General integrated rate law for complex self-assembly reactions reveals the mechanism of amyloid-beta co-aggregation
本研究利用对称性数学推导出适用于线性自组装反应的一般积分速率定律，并结合实验数据揭示Abeta42、Abeta40、Abeta38和Abeta37肽的共聚集机制，发现Abeta42纤维表面催化共寡聚体形成，加速其他纤维生成并抑制Abeta42二次成核。
2025-10-27 math-ph math.MP physics.bio-ph
Modeling Fibril Fragmentation in Real-Time
在应用质量作用方程模型研究淀粉样蛋白纤维形成过程中，当没有解析解时，耗时的数值计算是一个主要的瓶颈。为了克服这一困难，这里介绍了一种替代有效的方法为碎片只模型。它包括两个基本步骤：（1）模拟由矩闭合法导出的数浓度P（t）的封闭形式的时间演化方程;（2）基于第一步中获得的矩知识重建详细的纤维长度分布。与直接求解相比，目前的方法计算速度至少提高了一万倍。如果采用适当的近似分布函数形式，其精度也是相当令人满意的。进一步应用于Guerin等人进行的PI 264-b-PFS 48胶束研究，证实了我们的方法对于纤维断裂实验数据的实时分析非常有前途。
2012-12-24 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.QM
Mechanical resistance in unstructured proteins
对与神经退行性疾病相关的非结构化蛋白质进行的单分子拉伸实验测得的断裂力与稳定折叠蛋白质的断裂力相当。为了研究这种意想不到的力抵抗的结构机制，我们从模拟的游离单体的构象集合开始，对淀粉样β肽（Aβ）和α-突触核蛋白（αS）进行了拉伸模拟。对于这两种蛋白质，模拟产生一组破裂事件，与实验数据吻合得很好。通过分析每个事件中断裂前的构象，我们发现机械抗性结构具有共同的结构，与淀粉样蛋白原纤维中Aβ和αS所采用的折叠相似。研究发现，与疾病相关的Aβ北极突变会增加高度抗力结构的发生。我们的研究表明，在Aβ和αS拉伸实验中观察到的高断裂力是由可能在淀粉样蛋白形成中起关键作用的结构引起的。
2013-06-18 physics.bio-ph q-bio.BM
