Energy landscape of ubiquitin modulated by periodic forces: Asymmetric protein stability and shifts in unfolding pathways
在所有生物体中，生物力支配着基本的细胞和分子过程。许多细胞力，例如在生物机器的循环构象变化中产生的那些力，具有重复的分量。然而，人们对蛋白质如何处理重复的机械应力知之甚少。为了获得对动态蛋白质力学的初步认识，我们探讨了周期性力扰动下单聚体和多聚体泛素的机械稳定性。使用粗粒度的分子动力学模拟，我们能够模拟重复力的周期约两个数量级以上的折叠泛素的弛豫时间。我们发现，即使是一个小的周期性的力量削弱了蛋白质，并改变其展开途径的频率和振幅依赖性的方式。我们的研究结果还表明，即使是一个小的蛋白质的动态响应可以是复杂的瞬时重折叠的二级结构和不对称蛋白质稳定性的本地相互作用的重要性越来越大。这些意见进行了定性和定量的解释，使用能源景观模型和讨论的光动态单分子测量和生理力量。我们相信，我们的方法和结果为更好地理解动态蛋白质生物力学和生物力产生的框架提供了第一步。
2008-09-16 q-bio.BM
Accurate protein-folding transition-path statistics from a simple free-energy landscape
蛋白质折叠理论的一个中心目标是预测过渡路径的随机动力学-在折叠和展开的集合之间过渡的罕见轨迹-只使用热力学信息，如低维平衡自由能景观。然而，常用的一维景观通常达不到这个目标，因为经验的坐标依赖的扩散系数必须适合过渡路径轨迹数据，以重现过渡路径动态。我们表明，一个替代的，第一性原理自由能景观预测过渡路径的统计，以及同意模拟和单分子实验，而不需要动态数据作为输入。这种“拓扑构型”模型假设不同的、类似天然的子结构在一个时间尺度上组装，该时间尺度比天然接触形成慢，但比整个蛋白质的折叠快。仅使用平衡模拟数据来确定这些粗粒中间态的自由能，我们预测了广泛的分布的过渡路径的渡越时间，同意与模拟中观察到的过渡路径的持续时间。我们进一步表明，无论是一维序参量上的有限时间位移的分布和由模型产生的过渡路径轨迹的合奏是一致的模拟过渡路径。这些结果表明，景观的基础上的瞬态折叠中间体，这往往是隐藏的一维投影，可以形成预测模型的基础上的蛋白质折叠过渡路径动力学。
2018-08-07 q-bio.BM
The energy landscape of DNA-binding proteins along the genome
Istituto Europeo di Oncologia（欧洲肿瘤研究所）；Heidelberg Institute for Theoretical Studies (HITS)（海德堡理论研究所）；Heidelberg University（海德堡大学）；Università degli Studi di Milano（米兰大学）；INFN（意大利国家核物理研究所）
研究沿基因组的DNA结合蛋白能量景观，核心方法是用含蛋白质结构等的数据集训练机器学习算法，主要贡献是确定转录因子PU.1在染色体上的能量分布，预测结合区域并量化相关统计特性。
2026-07-21 q-bio.BM
Realistic protein-protein association rates from a simple diffusional model neglecting long-range interactions, free energy barriers, and landscape ruggedness
我们开发了一个简单但严格的模型，蛋白质-蛋白质缔合动力学的基础上的自由能景观通过采样配置内和周围的本地复杂的结合漏斗的扩散协会。在精确可解模型问题上获得的结果的指导下，我们将潜在的扩散问题转化为自由扩散的存在下，跨越入口的结合漏斗的吸收区。自由扩散问题的解决，使用最近导出的解析表达式的不对称取向的分子的关联率。尽管需要高的空间特异性和缺乏长程吸引相互作用，计算的速率通常在10^4-10^6 M-1 s-1的量级，比使用纯概率模型获得的速率高几个数量级，在纯概率模型中，均匀反应分子的自由扩散的缔合速率乘以两个伙伴在随机碰撞由于许多蛋白质-蛋白质复合物的结合速率也在10^5-10^6 M-1 s-1之间，因此我们的研究结果表明，在复合物形成过程中由去溶剂化和/或侧链冻结引起的自由能势垒或结合漏斗内的坚固性增加（在我们的简单扩散模型中完全忽略）对蛋白质-蛋白质结合的动力学没有显著贡献。我们的方法，直接从蛋白质-蛋白质结合漏斗的大小和几何形状计算关联率的透明的物理解释，使它成为布朗动力学模拟的一个有用的补充。
2004-07-19 q-bio.BM
Geometry of the Energy Landscape for a Protein Folding on the Ribosome
能量景观理论描述了一个全长蛋白质如何通过只对所有可能结构的一小部分进行采样来获得其天然折叠。虽然蛋白质折叠现在被理解为伴随着核糖体上的合成，但很少有人试图通过解释共翻译折叠来修改能量景观理论。在这里，我们提供了一个模型的共翻译折叠，导致一个嵌套的能源景观的自然定义。通过应用从子流形微分几何的概念，物理学的蛋白质折叠的核糖体可以探索在一个定量的方式和条件的嵌套能量景观的一个良好的共翻译文件夹。
2014-09-24 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Exploring the Energy Landscapes of Protein Folding Simulations with Bayesian Computation
嵌套抽样是一种贝叶斯抽样技术，用于探索参数空间中指数小区域内的概率分布。该算法提供了后验样本和模型的证据估计（边际似然）。嵌套采样算法还提供了一种有效的方法来计算自由能和在任何温度下的热力学可观测量的期望值，通过一个简单的输出后处理。以前的应用程序的算法已经产生了很大的效率增益比其他采样技术，包括并行回火（副本交换）。在本文中，我们描述了一个并行实现的嵌套采样算法和它的应用程序的问题，蛋白质折叠在Go型力场的经验潜力，旨在稳定二级结构元素在室温下模拟。我们证明了方法进行折叠模拟的一些小的蛋白质，通常用于测试蛋白质折叠程序：蛋白G，Src酪氨酸激酶和胰凝乳蛋白酶抑制剂2的SH3结构域。对后验样本进行拓扑分析以产生能量景观图，该能量景观图给出了用于蛋白质折叠模拟的势能面的高水平描述。这些图表为折叠过程以及所使用的模型和力场的性质提供了定性的见解。
2011-12-22 q-bio.BM
Metadynamic sampling of the free energy landscapes of proteins coupled with a Monte Carlo algorithm
元分析是一种获得复杂系统自由能分布的有力计算工具。蒙特卡罗算法已被证明是有用的计算热力学量与简化模型的蛋白质，从而获得不断增长的了解的一般原则的基础上的机制蛋白质折叠。我们表明，它是可能的耦合元分析和蒙特卡罗算法获得的自由能的模式蛋白质的方式，这是计算上非常经济。
2007-10-03 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Detecting Repetitions and Periodicities in Proteins by Tiling the Structural Space
能量景观的概念为理解蛋白质折叠和功能的复杂性提供了概念工具。能量景观理论表明，当折叠结构是对称的时，更容易找到满足“最小挫折原则”的序列（Wolynes，P. G.对称性和生物分子的能量景观。Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996，93，14249-14255）。类似地，重复和结构马赛克可能从根本上与具有多个嵌入式漏斗的景观有关。在这里，我们提出了分析工具来检测和比较蛋白质分子中的结构重复。通过使用稳健的度量对结构重复的分布进行详尽的分析，我们将蛋白质分子中最能描述整体结构的部分定义为基本单元的镶嵌。由这种镶嵌产生的图案提供了重复区域及其与更高阶布置的关联的直观表示。我们发现，一些蛋白质结构可以被描述为近周期性的，而在其他重复之间存在明确的分离。由于该方法不依赖于氨基酸序列信息，我们可以鉴定可由多种不同氨基酸序列编码的结构单元。
2013-06-12 q-bio.BM
Energy landscape theory for cotranslational protein folding
能量景观理论描述了一个全长蛋白质如何在只对所有可能结构的一小部分进行采样后就能获得其天然折叠。虽然蛋白质折叠现在被理解为伴随着核糖体上的合成，但很少有人试图通过解释共翻译折叠来修改能量景观理论。本文介绍了一个模型，导致一个嵌套的能源景观的自然定义的共翻译折叠。应用子流形微分几何中的概念，定量地研究了核糖体上蛋白质折叠的动力学过程，并得到了一个好的共翻译折叠的嵌套势能面的条件.一个概括的扩散率理论，使用范坎彭的复合随机过程的技术，然后用来占熵的贡献和可变的翻译速率的影响，共平移折叠。在确定性极限下，这种随机方法与实验结果和Hamilton形式一致。
2013-10-16 physics.bio-ph q-bio.BM
New method for deciphering free energy landscape of three-state proteins
我们已经开发了一种新的模拟方法来估计天然状态和第一过渡态之间的距离，以及中间态和第二过渡态之间的距离的蛋白质，机械展开通过中间体。假设端到端的延伸$ΔR$是一个很好的反应坐标来描述蛋白质的自由能景观受到外力，我们定义的中点延伸$ΔR^*$之间的两个过渡态从恒定的力或恒定的加载速率拉动模拟。在前一种情况下，$ΔR^*$被定义为$ΔR$的时间依赖性曲线中两个平台之间的中点，而在后一种情况下，它是力-伸展曲线中两个峰值之间的中点。在确定了$ΔR^*$之后，可以计算从原生态开始跨越两个过渡态势垒所需的时间。借助Bell和微观动力学理论，这些解折叠时间的力依赖性可以用来定位中间态和提取解折叠障碍。我们已经将我们的方法应用于肌联蛋白结构域I27和{ \em Dictyosteelium discoideum}细丝蛋白的第四结构域（DDFLN 4），并使用C $_α$ -Go模型获得与实验合理的一致性。
2008-12-06 q-bio.BM
Jamming proteins with slipknots and their free energy landscape
对具有滑结的拉伸蛋白质的理论研究揭示了当拉伸力跨越中间阈值时，它们的展开时间的惊人增长。这种行为是由于存在在不同力范围内占主导地位的替代展开路线而产生的。负责较长的展开时间在较高的力量是存在一个中间，亚稳态配置的活结是卡住。模拟与粗粒度的模型进行进一步的量化使用一个精细的描述的几何形状的滑结。模拟数据用于确定蛋白质的自由能景观（FEL），这支持了最近的分析预测。
2009-12-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Reconstructing the free energy landscape of a mechanically unfolded model protein
非晶格模型蛋白质的平衡自由能景观作为内部（反应）坐标的函数，通过非平衡机械展开操作重建。这个任务是通过两个独立的方法完成的：通过采用扩展版本的Jarzynski等式（EJE）和蛋白质固有结构（IS）。在温度范围内的“折叠过渡”周围，我们发现通过EJE和IS方法获得的自由能之间有很好的定量协议。这表明这两种方法是一致的，并能够重现所研究的系统的平衡性质。此外，对于所研究的模型，由拉动引起的结构转变可以与折叠的物理方面有关。
2007-05-22 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Funnel-like protein energy landscapes emerge from functional evolution under thermal fluctuations
The University of Osaka（大阪大学）
研究通过二维晶格蛋白质模型，发现合适温度下仅经功能选择的高适应度序列可自发形成类漏斗形能量景观，证明可折叠蛋白是维持功能的热力学结果。
2026-08-25 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Protein Structure Prediction: The Next Generation
在过去的10-15年里，从统计力学的角度对蛋白质折叠的化学反应有了普遍的认识。从基于能量景观思想的蛋白质折叠动力学中吸取的经验教训有益于蛋白质结构预测，特别是粗粒度模型的开发。我们调查的结果从盲目的结构预测。我们探讨如何第二代预测能量函数可以通过引入信息从以前模拟的结构合奏。这一程序依赖于一个漏斗形的能源景观的假设，符合最小挫折的原则。与基于序列比对选择的实验蛋白质结构相比，第一代模拟结构为关联记忆能量函数提供了改进的输入。
2006-06-12 q-bio.BM
Design of a Protein Potential Energy Landscape by Parameter Optimization
我们提出了一个自动化的协议，通过优化其参数来设计蛋白质能量函数的能量景观。参数进行优化，使不仅全球最低能量构象成为天然的，但也不同于天然结构的构象具有更高的能量比那些接近天然的。我们成功地应用我们的协议的UNRES势能的参数优化，使用betanova，1fsd，36个残基的子结构域的鸡绒毛蛋白头（PDB ID 1vii），和10-55个残基的片段的葡萄球菌蛋白A（PDB ID 1bdd）的训练集。新的协议的参数优化表现出更好的性能比以前的方法，其中只有最低能量的天然的和非天然的构象之间的差异进行了调整，而不考虑各种程度的天然相似的构象。我们还对未包含在训练集中的其他蛋白质进行了折刀测试，并获得了有希望的结果。结果表明，我们使用的四种蛋白质的训练集获得的参数在一定程度上可以转移到其他蛋白质。
2003-09-29 cond-mat.soft q-bio.BM
Geometry of the energy landscape and folding transition in a simple model of a protein
基于动力学轨迹与适当流形的测地线之间的关系，给出了多肽极简模型能量景观的全局性质的几何分析，其度量完全由势能决定.我们考虑不同的序列，一些具有明确的蛋白质样行为，一个独特的天然状态和折叠过渡，和其他经历疏水性崩溃，没有一个独特的天然状态的趋势。能量景观的全局几何似乎包含各种序列行为的相关信息：特别是，通过数值模拟测量的能量景观曲率的波动，清楚地标记了折叠过渡，并允许将蛋白质样序列与其他序列区分开来。
2008-04-22 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Ensemble-based characterization of unbound and bound states on protein energy landscape
蛋白质能量景观和构象集合的表征对于理解蛋白质折叠和功能的机制具有重要意义。我们研究了六种蛋白质的结合和非结合构象的集合，以探索它们的结合机制并表征隐式溶剂中的能量景观。首先，结果表明，结合和未结合的光谱往往显着重叠。此外，重叠越大，结合和未结合构象系综之间的RMSD越小。其次，分析的未绑定到绑定的变化点构象选择的结合机制的四种蛋白质。第三，对于大多数蛋白质，未结合光谱的中心具有比二聚体和多聚体状态的相应结合光谱的中心更高的能量。这表明非束缚态通常比复合物外的束缚态具有更大的熵。第四，穷举长最小化，使小的旋转异构体内的调整，大大减少了绑定和未绑定的光谱的中心之间的距离，以及光谱范围。它将未结合和结合的能级凝聚成能量景观底部的薄层，相应地，未结合和结合态的能量间距在0.8-4.6和3.5-10.5千卡/摩尔之间变化。同时，完整系综中两个最低态之间的能隙在0.9和12.1千卡/摩尔之间变化。最后，对蛋白质能量涨落的分析表明，蛋白质振动本身可以激发态间跃迁，从而支持构象选择理论。
2012-11-05 physics.bio-ph q-bio.BM
Learning to Fold Proteins Using Energy Landscape Theory
这篇评论是一个教程的科学家感兴趣的问题，蛋白质结构预测，特别是那些有兴趣使用粗粒度的分子动力学模型，优化使用的经验教训，从能量景观理论的蛋白质折叠。我们还提出了一个评论的AMH/AMC/AMW/AWSEM家庭的粗粒度分子动力学蛋白质折叠模型的结果，以说明在文章的第一部分所涵盖的点。准确的粗粒度结构预测模型可用于研究蛋白质结构预测之外的广泛概念和机制问题;具体来说，本文最后回顾了AWSEM近年来如何能够阐明与异常相关的问题。人工设计蛋白质的动力学行为、多结构域蛋白质错误折叠和蛋白质聚集的初始阶段。
2013-12-24 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Critical examination of the inherent-structure-landscape analysis of two-state folding proteins
最近的研究引起了人们对固有结构景观（ISL）方法的关注，因为它是一种简化的蛋白质描述，可以映射其完整的热力学性质。然而，到目前为止，分析一直局限于一个单一的拓扑结构的双态折叠蛋白质，并简化假设的方法还没有被检查。在这项工作中，我们构建了四个不同大小和二级结构的双态折叠蛋白质的热力学MD模拟使用ISL方法，并严格审查可能的局限性的方法。我们的研究结果表明，ISL方法正确地描述了热力学函数，如比热，在定性水平上。使用分析和数值方法，我们表明，一些定量的限制不能克服与增强采样或谐波校正的列入。
2009-12-22 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
In-silico folding of a three helix protein and characterization of its free-energy landscape in an all-atom forcefield
我们报告的可重复的第一性原则折叠的40个氨基酸，三个螺旋头部分的艾滋病毒辅助蛋白在最近开发的全原子自由能力场。使用适应盆跳跃方法的二十个模拟中的六个收敛到优于3 μ m的骨干RMS偏差到实验结构。使用这种蛋白质的60，000多种低能构象，我们构建了一个诱饵树，完全表征了它的折叠漏斗。
2003-10-29 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Anharmonicity and self-similarity of the free energy landscape of protein G
通过0.4微秒长的原子分子动力学模拟研究了蛋白质G的近天然自由能景观。一个理论和计算框架是用来评估显着的物理特征的时间依赖性。虽然准谐波特性的自由能被发现在几纳秒内降解，慢模式显示出非常温和的依赖于轨迹的持续时间。这个属性起源于一个惊人的自相似性的自由能景观体现的一致性的主要方向的局部极小值，其中系统停留了几个ns，和虚拟的跳跃连接它们。
2006-12-12 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Diffusion Dynamics, Moments, and Distribution of First Passage Time on the Protein-Folding Energy Landscape, with Applications to Single Molecules
我们利用统计能量-景观理论研究了蛋白质折叠的动力学。特别是，我们专注于本地连接的情况下，所描述的本地构象的分数的折叠进展。我们获得的信息的第一个时间（FPT）分布和它的时刻。结果表明，一个动态的转变温度低于FPT分布发展的幂律尾，折叠动力学的不稳定现象的签名。我们还讨论了可能的应用结果的单分子动力学实验。
2002-06-20 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Is Transfer Learning Necessary for Protein Landscape Prediction?
Harvard University（哈佛大学）；Google Research（谷歌研究院）
最近，人们对学习如何最好地表示蛋白质产生了极大的兴趣，特别是使用固定长度的嵌入。深度学习已经成为蛋白质表示学习的流行工具，因为模型的隐藏层可以产生潜在有用的向量嵌入。TAPE引入了一些基准任务，并表明半监督学习通过在大型蛋白质语料库上预训练语言模型，提高了下游任务的性能。两个任务（荧光预测和稳定性预测）涉及学习适应度景观。在本文中，我们证明了仅使用监督学习训练的CNN模型与TAPE中利用大型蛋白质数据集进行昂贵预训练的最佳模型竞争，有时甚至优于后者。这些CNN模型非常简单且小，可以使用Google Colab笔记本进行训练。我们还发现，对于荧光任务，线性回归优于我们的模型和TAPE模型。TAPE提出的基准测试任务是衡量模型预测蛋白质功能能力的优秀指标，应该继续使用。然而，我们认为从简单模型中添加基线是很重要的，以便将迄今为止已经报道的半监督模型的性能纳入考虑范围。
2020-10-31 cs.LG q-bio.BM
Resolution Exchange with Tunneling for Enhanced Sampling of Protein Landscapes
蛋白质折叠和蛋白质缔合的模拟发生在比全原子分子动力学模拟通常所涵盖的时间大几个数量级的时间尺度上。使用低分辨率模型可以缓解这个问题，但可能会降低模拟的准确性。我们引入了一种基于复制交换的多尺度采样技术，该技术将粗粒度模拟中的更快采样与全原子模拟的潜在更高精度相结合。在测试了我们的分辨率交换与Tunnel（ResET）在模拟Trp笼蛋白，一个经常使用的模型，以评估蛋白质模拟采样技术的效率后，我们使用我们的方法来比较野生型和A2 T突变Abeta 1-42肽的景观。我们的研究结果表明，一个小的疏水丙氨酸（A）突变成一个庞大的极性苏氨酸（T）可能会干扰自组装的A β纤维的机制。
2021-10-24 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
StabilityArc: Decoding Protein Sequence Embeddings into Generalizable Stability Landscapes
The University of Texas at Austin（德克萨斯大学奥斯汀分校）
StabilityArc通过共享RoPE变换器将ESMC-600M嵌入映射为替换效应矩阵，在66次留一蛋白质评估中达0.7134 Spearman相关，并作为Kermut先验提升至0.8280，实现跨蛋白质稳定性预测。
2026-10-16 cs.LG q-bio.BM
Combinatorial Toolbox for Protein Sequence Design and Landscape Analysis in the Grand Canonical Model
在现代生物学中，最重要的研究问题之一是了解蛋白质序列如何折叠成其天然的3D结构。为了在高水平上研究这个问题，人们希望分析蛋白质景观，即，所有蛋白质序列的空间结构及其天然3D结构。也许在这个水平上最基本的计算问题是将目标3D结构作为输入，并设计相对于目标3D结构的一个或多个适应度函数最适合的蛋白质序列。我们开发了一个工具箱的组合技术的蛋白质景观分析的太阳，Brem，陈，迪尔的大典模型。该工具箱基于线性规划、网络流和网络所有最小割集的线性尺寸表示。它不仅大大扩展了网络流技术的蛋白质序列设计在克莱因伯格的开创性工作，但也适用于一个相当广泛的收集计算问题比克莱因伯格所考虑的。我们已经使用这个工具箱，以获得一些有效的算法和硬度的结果。我们进一步使用该算法来分析蛋白质数据库中的3D结构，并发现了这些原生3D结构与Grand Canonical模型之间的一些新关系。
2001-01-17 cs.CC cs.CE q-bio.BM
Predictability of evolutionary trajectories in fitness landscapes
对酶进化的实验研究表明，在所有可能的突变轨迹中，只有一小部分是进化所能达到的。然而，这些实验处理的是单个酶，并探索了适应度景观的一小部分。我们报告了一个详尽的分析适应度景观构建的非格子模型的蛋白质折叠，其中健身等同于错误折叠的鲁棒性。该模型模拟了氨基酸之间相互作用的基本特征，与蛋白质折叠的关键范式一致，并再现了直链蛋白质之间进化速率的普遍分布。我们引入平均路径发散作为一个定量的衡量标准，在何种程度上的起点和终点确定的路径演变的适应度景观。景观粗糙度的全球措施是很好的预测路径发散在所有研究的景观：平均路径发散是在光滑的景观比粗糙的。模型导出的和实验的景观比随机景观明显更平滑，并且类似于用中等数量的噪声扰动的加性景观;因此，这些景观对突变基本上是鲁棒的。即使与具有类似整体粗糙度的噪声添加剂景观相比，模型景观也显示出次优峰值的不足。我们认为蛋白质进化的适应度景观的平滑性和峰值的实质性缺陷是蛋白质折叠物理学的基本结果。
2011-08-17 q-bio.BM q-bio.MN q-bio.PE
Free energy landscape of two-state protein Acylphosphatase with large contact order revealed by force-dependent folding and unfolding dynamics
酰基磷酸酶（AcP）是一种由98个氨基酸残基组成的小分子蛋白质，催化羧基-磷酸键的水解。AcP是一种典型的双态蛋白，由于其天然结构中相对较大的接触顺序，折叠速率较慢。用原子力显微镜研究了磷酸亚铁的力学性质和去折叠行为。但在低力下的折叠和展开动力学还没有报道。在这里，使用稳定的磁镊，我们测量的力依赖性的折叠速率范围从1 pN到3 pN，和展开速率从15 pN到40 pN。所获得的展开速率在低于和高于~27 pN的力下显示出不同的力敏感性，这决定了具有两个能垒的自由能景观。我们的研究结果表明，小球状蛋白质的自由能景观一般双峰驼形状，和大的接触秩序的天然状态产生了一个高的障碍占主导地位，在低力。
2022-03-11 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Structure of the space of folding protein sequences defined by large language models
本研究利用基于Transformer的结构预测工具和统计力学算法，发现天然蛋白质序列位于能量景观中宽而平坦的极小值区域，并证明高熵极小值区域与天然序列在关键位点和稳定性上高度相似，为序列空间探索提供了新方法。
2023-11-10 q-bio.BM q-bio.PE
Diversity in Free Energy Landscape of Proteins with the Same Native Topology
为了阐明自然态拓扑结构和亚结构域稳定性在蛋白质折叠中的作用，我们采用Monte Carlo模拟方法研究了由两个亚结构域组成的人溶菌酶的自由能景观.一个现实的晶格模型与围棋一样的相互作用。我们把两个子域的相对相互作用强度（即稳定性）作为一个可变参数，研究了折叠过程。观察到了各种折叠过程，得到了折叠温度相图和相对稳定性相图。因此，实验观察到的c型溶菌酶折叠过程的多样性被理解为亚结构域相对稳定性差异的结果。
2005-12-28 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Effects of ligand binding on the energy landscape of acyl-CoA-binding protein
配体的结合通常对功能至关重要，但配体结合对蛋白质的机械稳定性和能量景观的影响尚未完全了解。在这里，我们使用单分子光镊和分子动力学模拟相结合，研究配体结合对酰基辅酶A（CoA）结合蛋白（ACBP）的能量景观的影响。ACBP是一种拓扑结构简单且高度保守的四-α-螺旋束蛋白，其充当脂肪酰CoA的细胞内转运蛋白和缓冲剂，并且在膜组装中具有活性。我们以前描述的ACBP在张力下的行为，揭示了一个高度扩展的过渡态（TS）位于几乎一半的未折叠和天然状态之间。在这里，我们进行了力斜坡和力跳跃实验，结合先进的统计分析，表明辛酰辅酶A结合ACBP的去折叠反应的活化自由能增加，而不影响沿反应坐标的过渡态的位置。由此可见，配体结合增强了蛋白质的机械阻力和热力学稳定性，而不改变其机械顺应性。转向分子动力学模拟使我们能够合理的辛酰辅酶A与ACBP的四个α-螺旋建立的关键相互作用方面的结果，并表明，解折叠途径是轻微受配体。结果表明，配体诱导的机械稳定化效应可能是复杂的，并可能被证明是有用的稳定配体的合理设计。
2021-11-27 physics.bio-ph q-bio.BM
Curvature of the energy landscape and folding of model proteins
我们研究的几何性质的能量景观的粗粒度，非晶格模型的聚合物通过赋予配置空间与一个合适的度量，根据势能函数，这样的动力学轨迹是测地线的度量。使用数值模拟，我们表明，曲率的波动清楚地标志着折叠过渡，并且这个量允许区分具有蛋白质样行为的聚合物（即，折叠成独特构型）和经历疏水性塌陷但不具有折叠转变的聚合物。这些几何性质由势能定义，而不需要任何关于原生构型的先验知识。
2006-10-24 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Cooperativity and the origins of rapid, single-exponential kinetics in protein folding
天然存在的单结构域蛋白质的折叠通常被很好地描述为简单的单指数过程，缺乏显著的捕获状态。在这里，我们进一步探讨的假设，这意味着平稳的能量景观，它产生的快速动力学，由于非凡的热力学协同蛋白质折叠。研究宫泽-杰尼根晶格聚合物，我们发现，即使在折叠能量景观相对优化的条件下（设计的序列在其最大折叠速率的温度下折叠），当它们的热力学协同性通过增强它们的能量势的非加性而增强时，蛋白质样杂聚物的折叠也会加速。在较低的温度下，动力学陷阱大概发挥更重要的作用，在定义折叠速率，我们观察到更大的协同诱导的加速。与这些观察结果相一致，我们发现，我们的计算模型的折叠动力学更接近单指数行为，因为它们的协同性接近最佳水平。这些观察结果表明，自然发生的蛋白质的快速折叠是，至少部分，其显着的合作折叠的后果。
2006-11-18 q-bio.BM
Exploring the energy landscape of model proteins: a metric criterion for the determination of dynamical connectivity
提出了一种基于二维非格点模型的小分子肽能量图重建方法。出发点是一般最小值和直接连接对（DCP）之间的配置距离的统计分析。由于DCP的相互距离通常比一般对的相互距离小得多，因此可以建立度量标准来识别绝大多数DCP。这种方法的优点和局限性进行了彻底的分析，为三个不同的杂聚链。在所有三种情况下都发现了漏斗状的能量景观结构，但逃逸率清楚地表明，对于预期表现为真正蛋白质的序列，天然构型更容易获得（并且显着更稳定）。
2005-08-25 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Protein folding dynamics via quantification of kinematic energy landscape
利用物理移动集方法研究了正方形格子上类蛋白质序列的折叠动力学。通过解析求解主方程，我们遵循所有802，075个构象的16聚体在7个时间跨度上的时间依赖的占据概率。我们发现，（i）这些相同长度的蛋白质样序列的折叠速率可以相差4个数量级，（ii）相同构象的序列的折叠速率可以相差190倍，以及（iii）天然结构，可设计性和热力学性质的参数是折叠速率的弱预测因子，相反，盆地分析的动能景观所定义的移动可以提供很好的帐户所观察到的折叠率。
2006-01-12 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Neural spectroscopy of AlphaFold2 reveals encoded protein conformational landscapes
研究提出AlphaFold2的参数可直接分析，通过高斯卷积等方法揭示其产生物理结构化构象景观，经实验验证不同蛋白在扰动下的表现，表明其权重编码结构约束，此方法被称为神经光谱，为研究蛋白质结构提供新视角。
2026-07-20 cs.LG q-bio.BM
Protein Energy Landscapes Determined by 5-Dimensional Crystallography
自由能景观决定性地决定了酶催化反应的进展[1]。时间分辨大分子晶体学将瞬态动力学与结构测定相结合[2-4]，因为两者都可以从同一组X射线数据中确定。我们在这里展示了如何激活的障碍可以确定仅从五维晶体学[5]。将分子结构与它们之间的活化屏障直接联系起来，可以深入了解屏障的结构性质。我们在14个不同的温度设置下分析了晶体学数据的综合时间序列，并确定了熵和焓对活化势垒的贡献。在X射线散射发现100年后，我们将X射线结构测定推进到一个新的前沿，即能量景观的测定。
2013-07-09 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
The Energy Landscape, Folding Pathways and the Kinetics of a Knotted Protein
的折叠路径和速率系数的打结蛋白质的折叠计算的势能函数具有最小的能量挫折。采用离散路径采样方法构建了动力学跃迁网络，并通过构造不连通图对势能面进行了可视化。由于拓扑结构的限制，地势低洼的部分的景观由三个不同的区域，对应于本地打结状态和配置的N-或C-末端尚未折叠成结。从变性状态的最快折叠途径表现出结的N-末端部分的早期形成和C-末端并入的速率决定步骤。因此，N-末端打结且C-末端游离的低位最小值构成了该模型的非途径中间体。N-和C-末端插入到结中发生在折叠过程的后期，产生大的能量势垒，其是折叠过程中的速率限制步骤。当与类似长度的其他蛋白质折叠蛋白质相比时，该系统折叠慢六个数量级。
2010-07-02 cond-mat.soft q-bio.BM
Improving Protein Optimization with Smoothed Fitness Landscapes
Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）；Czech Academy of Sciences（捷克科学院）；Czech Technical University in Prague（捷克布拉格技术大学）；University of Chemistry and Technology, Prague（布拉格化学与技术大学）
本文提出通过图信号建模与 Tikunov 正则化平滑蛋白质适应度景观，并结合离散能量模型和 MCMC 构建 GGS，在 GFP、AAV 基准上实现最优性能及训练集 2.5 倍适应度提升。
2024-03-03 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
REinforcement learning based Adaptive samPling: REAPing Rewards by Exploring Protein Conformational Landscapes
分子动力学模拟的关键限制之一是与大系统尺寸或长时间尺度相关的采样蛋白质构象景观的计算困难性。为了克服这个瓶颈，我们提出了基于强化学习的自适应采样（REAP）算法，该算法旨在通过学习每个反应坐标的相对重要性来有效地对构象空间进行采样。为了实现这一点，该算法使用了强化学习领域的概念，这是机器学习的一个子集，它奖励沿着重要自由度的采样，而忽略其他不利于探索或利用的采样。我们证明了REAP的有效性，通过比较两个模型的景观（L形和圆形），和现实的系统，如丙氨酸二肽和Src激酶的采样长连续MD模拟和最小计数自适应采样。在所有四个系统中，REAP算法始终证明其探索构象空间的能力比其他两种方法更快，当比较给定时间内发现的景观的预期值时。REAP的主要优点是实时估计集体变量的重要性，这使得它对结构信息有限的系统特别有用。
2018-07-05 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
AI-predicted protein deformation encodes energy landscape
本研究利用Alphafold2预测突变引起的蛋白质结构形变（应变），发现其与折叠自由能变化ΔΔG高度相关，表明AI预测结构编码了能量景观细节，为开发基于结构的稳定性预测器奠定基础。
2024-07-19 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.QM
The fitness landscape of overlapping genes
University College London（伦敦大学学院）
研究重叠基因的适应性景观，揭示蛋白质家族间的兼容性及设计原则，发现自然遗传密码适合支持重叠基因。
2026-04-01 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.PE
Protein Structure Prediction Using Basin-Hopping
联想记忆哈密顿结构预测潜力并不过于崎岖，从而表明它们的景观就像那些实际的蛋白质。在目前的贡献，我们展示了如何盆跳跃全局优化可以识别相应的轻度受挫的能量景观的低洼的最小值。对于小系统的盆跳跃算法成功地定位较低的最小值和构象更接近实验结构比分子动力学与模拟退火。对于大型系统的效率盆跳跃降低我们的初始实现，其中的步骤包括随机扰动的笛卡尔坐标。我们使用盆跳跃实施伞形采样，以进一步确认何时达到全局最小值。我们还通过采用生物信息学技术来减少能量表面的粗糙度或方差来改进能量表面。最后，盆地跳跃计算指导了哈密顿量排除体积的改进，产生了更好的结构。这些结果为未来的能量函数开发提供了一种新的可转移的优化方案。
2008-06-23 q-bio.BM
Funnels in Energy Landscapes
局部极小值和鞍点分离他们在能源景观是众所周知的主导生物聚合物折叠的动力学。在这里，我们介绍了一个概念的“折叠漏斗”，这是简明定义的能量最小值和鞍点，而在同一时间符合的概念“折叠漏斗”，因为它是在蛋白质折叠文献中讨论。
2007-07-25 q-bio.BM
Robust Optimization in Protein Fitness Landscapes Using Reinforcement Learning in Latent Space
School of Computing, KAIST（韩国科学技术院计算机学院）；Center for Mathematical and Computational Sciences, Institute for Basic Science（基础科学研究院数学与计算科学中心）；Center for Biomolecular and Cellular Structure, Institute for Basic Science（基础科学研究院生物分子与细胞结构中心）；Department of Biological Sciences, KAIST（韩国科学技术院生物科学系）
提出LatProtRL，利用蛋白质语言模型编码器-解码器学习潜空间，并通过强化学习在潜空间中优化蛋白质适应度，在两项任务上达到或超越基线，且体外实验验证了其高适应度序列生成能力。
2024-05-29 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Protein mechanical unfolding: a model with binary variables
一个简单的晶格模型，最近推出的Wako-斋藤模型的蛋白质折叠的推广，被用来研究广泛研究的分子在外力下的性质。模型蛋白质的平衡性质，连同他们的能量景观，研究的基础上的精确解的模型。之后，分子的动力学响应的力被认为是，讨论力钳和动态加载协议，并显示理论预期得到验证。的动力学参数表征的蛋白质展开进行评估，通过使用计算机模拟和同意很好地与实验结果，当这些是可用的。最后，利用扩展的Jarzynski等式，研究了用拉实验重建蛋白质自由能景观的可能性。
2007-06-19 cond-mat.soft q-bio.BM
Friends in need: how chaperonins recognize and remodel proteins that require folding assistance
伴侣蛋白是生物纳米机器，通过将新翻译的蛋白质从动力学捕获的错误折叠状态中拯救出来，帮助它们折叠。对于细菌蛋白质组中的一部分蛋白质而言，分子伴侣机制的蛋白质折叠辅助在体内是必须的。伴侣蛋白是大的寡聚体复合物，具有不寻常的七重对称性（组I）或八/九重对称性（组II），其形成双环结构，包围中央折叠室。在ATP驱动的周期中发生的戏剧性的大规模构象变化允许伴侣蛋白结合错误折叠的蛋白质，将它们封装到扩展的空腔中并将它们释放回细胞环境中，无论它们是否折叠。与迭代退火机制相关的理论，结合了蛋白质折叠的构象自由能景观描述，\textit{quantitatively}解释了大多数（如果不是全部）可用数据。错误折叠的构象与崎岖的能源景观中的低能量极小值有关。这些低能构象的随机破坏导致更高的自由能，更少的折叠，构象可以随机分配到天然状态。I组伴侣蛋白（真细菌和内共生细胞器中的GroEL同源物），非特异性地识别大量错误折叠的蛋白质，并通过高度协调的合作运动进行操作。相比之下，不太了解的II组伴侣蛋白（真核生物中的CCT和真核生物中的热小体/TF 55），有助于一组选定的底物蛋白。伴侣蛋白与细菌感染、自身免疫性疾病以及蛋白质聚集和降解疾病有关。了解伴侣蛋白的机制及其底物不仅对细胞蛋白质折叠的基本方面很重要，而且对有效的治疗策略也很重要。
2022-11-16 q-bio.BM
Two-State Folding, Folding through Intermediates, and Metastability in a Minimalistic Hydrophobic-Polar Model for Proteins
在一个有效的，粗粒度的疏水极性蛋白质模型的框架内，我们采用多正则蒙特卡罗模拟调查自由能景观和折叠通道的示例杂聚物序列，这是彼此的排列。尽管简单的模型，知识的自由能景观依赖于一个合适的系统序参量，使我们能够揭示复杂的折叠特性，从真正的生物蛋白质和合成肽，如双态折叠，折叠通过弱稳定的中间体，和玻璃化亚稳态。
2007-10-24 cond-mat.soft q-bio.BM
Navigating protein landscapes with a machine-learned transferable coarse-grained model
本文提出一种结合深度学习与大规模全原子模拟训练的通用可迁移粗粒化模型，能以远低于全原子MD的计算成本准确预测蛋白质折叠、中间态及无序蛋白涨落。
2023-10-27 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Strong Selection Significantly Increases Epistatic Interactions in the Long-Term Evolution of a Protein
残基之间的上位相互作用决定了蛋白质的适应性并塑造了其进化轨迹。当蛋白质经历改变的环境时，它在强选择下在新的适应度景观中找到峰值。已经表明，强选择增加上位相互作用以及适应度景观的坚固性，但很少有人知道上位相互作用如何在选择下改变蛋白质的长期进化。在这里，我们分析了人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）蛋白酶中上位性的进化，使用从治疗和未治疗的患者中收集的近十年的蛋白酶序列，以了解上位性如何变化以及这些变化如何影响蛋白质的长期进化性。我们使用信息理论代理上位性，量化网站之间的协变，并表明，积极的信息是一个必要的（但不是充分的）条件，在大多数情况下，检测上位性。我们分析了序列数据中所含蛋白质进化轨迹的“化石”，并表明上位性在强选择下继续富集，但对于环境不变的蛋白质则不然。上位性的增加补偿了由于治疗引起的序列变异性而导致的信息损失，并促进了在治疗的日益崎岖的适应度景观中的适应。虽然上位性被认为是通过在适应早期穿越山谷来增强进化能力，但当景观变得崎岖时，它可能会阻碍适应。然而，我们没有发现证据表明HIV-1蛋白酶在适应药物环境9年后已经达到了进化的潜力，而药物环境本身也在不断变化。
2016-03-31 q-bio.BM q-bio.PE
Energy landscapes, supergraphs, and "folding funnels" in spin systems
描述系统的局部能量最小值之间的动态转换速率的动态连接图可以在表示系统的能量景观的不连接图的背景下显示。由此产生的超图描述了一个统一的粗粒度意义上的系统的动态和静态。我们给出了几个二维自旋和蛋白质相关系统的超图的例子。我们表明，无序铁磁体的超图类似于模型蛋白质，而自旋玻璃的行为像随机序列的氨基酸折叠严重。
1999-08-20 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Deep Multi-attribute Graph Representation Learning on Protein Structures
Auburn University（奥本大学）
图作为一种数据结构近来引起了极大的关注。几何图的表示学习在分子网络、社会网络和金融网络等领域取得了巨大的成功。将蛋白质表示为图是很自然的，其中节点表示残基，边表示残基之间的成对相互作用。然而，3D蛋白质结构很少被直接作为图来研究。挑战包括：1）蛋白质是由数千个原子组成的复杂大分子，这使得它们比微分子更难建模。2)捕获蛋白质结构建模的长程成对关系仍然未被探索。3)很少有研究集中在一起学习蛋白质的不同属性。为了解决上述挑战，我们提出了一种新的图神经网络架构，将蛋白质表示为3D图，并同时预测距离几何图表示和二面角几何图表示。这提供了一个显著的优势，因为该网络打开了从序列到结构的新路径。我们在四个不同的数据集上进行了广泛的实验，并证明了所提出的方法的有效性。
2020-12-22 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Network analysis of protein dynamics
网络范式越来越多地用于描述复杂系统的拓扑结构和动力学。在这里，我们回顾了蛋白质结构的拓扑分析的结果，作为分子网络描述其小世界的特点，枢纽和中心网络元素在管理酶的活性，变构调节，蛋白质运动功能，信号转导和蛋白质稳定性的作用。我们总结了现有的数据如何中央网络元素富集在活性中心和配体结合位点指导整个蛋白质的动态。我们评估构象和能量网络的可行性，以简化崎岖的能源景观的巨大复杂性，并预测蛋白质折叠和动力学。最后，我们认为模块化分析、新颖的中心性度量、网络的分层表示和网络动态分析将很快导致该领域的扩展。
2007-06-10 q-bio.BM
Flexible Kernels for Protein Property Prediction
University of Cambridge（剑桥大学）
提出利用进化替代矩阵和局部线性性的序列核函数，结合高斯过程实现数据高效的蛋白质性质预测，并融入结构信息进行多任务学习。
2026-06-09 cs.LG q-bio.BM stat.ML
