Biophysical Modeling of SARS-CoV-2 Assembly: Genome Condensation and Budding
由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的COVID-19大流行促使全球开展前所未有的协同研究，以遏制和根除这种病原体。SARS-CoV-2有四种结构蛋白：包膜（E）、膜（M）、核衣壳（N）和刺突（S），它们通过从细胞内脂质膜出芽而与其RNA一起自组装成感染性病毒。在本文中，我们开发了一个模型来探索RNA缩合的机制，通过结构蛋白，蛋白质寡聚化和细胞膜-蛋白质相互作用，控制出芽过程和最终的病毒结构。利用分子动力学模拟，我们已经破译了带正电荷的N蛋白如何相互作用并浓缩非常长的基因组RNA，从而导致其包装由宿主细胞内的结构蛋白修饰的脂质包膜。此外，考虑到RNA的长度和病毒的大小，我们发现，M蛋白的内在曲率是必不可少的病毒出芽。虽然目前大多数研究都集中在S蛋白，这是负责病毒的进入，它已被需要开发有效的疫苗的动机，通过在这个关键的蛋白质突变的耐药性的发展，使它有必要阐明病毒的生命周期的细节，以确定其他药物的目标，为未来的治疗。我们的模拟将通过重新组装病毒颗粒来深入了解病毒的生命周期，并可能为未来的药物开发确定治疗靶点。
2022-09-23 physics.bio-ph q-bio.BM
Reversible mesoscopic model of protein adsorption: From equilibrium to dynamics
我们提出了一个在液-固界面上蛋白质吸附的介观模型。首先描述在不同蛋白质浓度的溶液和结合条件下的平衡态，我们预测吸附层的实验观察到的性质（如表面密度和表面覆盖度）对这些参数的非平凡（非单调）依赖性。随后，我们着手开发一个动力学模型与平衡描述，定性再现已知的实验现象，并提供了一个有前途的方式来研究交换的吸附蛋白质的溶液中的蛋白质。
2006-11-15 cond-mat.mtrl-sci cond-mat.soft cond-mat.stat-mech
Growing ecosystem of deep learning methods for modeling protein$\unicode{x2013}$protein interactions
Columbia University（哥伦比亚大学）
本文综述了基于生物物理信息的深度学习方法在蛋白质相互作用预测、结构建模和从头组装设计中的进展、权衡及未来方向。
2023-12-06 cs.LG q-bio.BM
Protein folding and binding can emerge as evolutionary spandrels through structural coupling
蛋白质和其他分子之间的结合相互作用介导许多细胞过程，包括代谢、信号传导和基因表达的调节。这些相互作用的进化是为了响应蛋白质的化学或物理环境的变化（如添加抗生素），或者当基因复制和分化时。最近的几项研究表明，折叠稳定性在限制蛋白质进化中的重要性。在这里，我们调查如何结构之间的耦合蛋白质折叠和结合-事实上，大多数蛋白质只能结合其目标时折叠-引起的进化之间的耦合特性的折叠稳定性和结合强度。使用生物物理和进化建模，我们展示了这些蛋白质性状如何成为进化的“拱肩”，即使它们不赋予内在的健身优势。特别是，蛋白质可以进化出强的结合相互作用，其没有功能作用，而仅仅在错误折叠有害的情况下起到稳定蛋白质的作用。此外，这些蛋白质可能具有不同的命运，根据随机突变事件进化为结合或不结合其靶标。这些观察结果可以解释在高通量测定中观察到的蛋白质之间的明显非功能性相互作用的丰度。相反，对于具有功能性结合和有害错误折叠的蛋白质，进化在生物物理特征的水平上可能是高度可预测的：适应性路径被严格限制为首先获得额外的折叠稳定性，然后随着新的结合功能的发展而部分失去它。这些发现对于我们理解天然和工程蛋白质的基本进化原理具有重要意义。
2014-08-17 q-bio.BM q-bio.PE
Learning Protein Structure-Function Relationships through Knowledge-guided Representation Decomposition
Shenzhen International Graduate School, Tsinghua University, Shenzhen, China（清华大学深圳国际研究生院）；Pengcheng Laboratory, Shenzhen, China（鹏城实验室）；School of Electronic and Computer Engineering, Peking University, Shenzhen, China（北京大学电子与计算机工程学院）；CAIR, University of Agder, Norway（阿格德大学CAIR）；Shanghai Smart Logic Technology Co. Ltd., Shanghai, China（上海智略科技有限公司）
提出知识引导的框架ProtDiS，基于信息瓶颈原理分解预训练的蛋白质微环境嵌入，得到更特异、独立和信息高效的结构特征，在12个下游任务上取得一致改进。
2026-05-12 cs.LG q-bio.BM
Decoding the Protein-ligand Interactions Using Parallel Graph Neural Networks
Pacific Northwest National Laboratory（太平洋西北国家实验室）
蛋白质-配体相互作用（PLIs）是生物化学研究的基础，它们的鉴定对于估计合理治疗设计的生物物理和生物化学性质至关重要。目前，实验表征这些性质是最准确的方法，然而，这是非常耗时和劳动密集型。在这方面已经开发了许多计算方法，但大多数现有的PLI预测严重依赖于2D蛋白质序列数据。在这里，我们提出了一种新的并行图神经网络（GNN），以集成PLI预测的知识表示和推理，以执行由专家知识指导并由3D结构数据提供信息的深度学习。我们开发了两种不同的GNN架构，GNNF是采用不同特征化来增强域感知的基本实现，而GNNP是一种新的实现，可以在没有分子间相互作用的先验知识的情况下进行预测。综合评价表明，GNN可以成功地捕获配体和蛋白质之间的二元相互作用的三维结构与0.979测试精度为GNNF和0.958 GNNP预测蛋白质-配体复合物的活性。这些模型进一步适用于回归任务，以预测实验结合亲和力，pIC 50对药物效力和功效至关重要。我们实现了皮尔森相关系数为0.66和0.65的实验亲和力和0.50和0.51的pIC 50与GNNF和GNNP，分别优于类似的二维序列为基础的模型。我们的方法可以作为一种可解释和可解释的人工智能（AI）工具，用于预测先导候选物的活性，效力和生物物理特性。为此，我们通过筛选大型化合物库并将我们的预测与实验测量数据进行比较，显示GNNP对SARS-Cov-2蛋白靶点的实用性。
2021-11-30 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
ProtFract: A server to calculate interior and exterior fractal properties of proteins: Case study with Ras superfamily proteins
动机：蛋白质表面粗糙度本质上是分形的。蛋白质内部的质量、疏水性、极化率分布以及偶极矩、芳香残基和许多其他结构决定因素的分布也是分形的。开放访问服务器ProtFact提供了一种可靠的方法来获得大量基于分形维数和相关维数的结果，以量化蛋白质内部和外部各种属性分布中自相似性的对称性。结果：对Ras超家族蛋白的各种生物物理性质进行了基于分形维数的比较分析。虽然Ras超家族结构之间的序列和功能重叠的程度非常高，但发现从ProtFract调查获得的结果对检测每个属性的分布差异是敏感的。例如，发现RAN蛋白在所有Ras超家族蛋白中结构最稳定，ARF在其结构中具有最大程度的未使用疏水性，RAB蛋白内部具有静电最不利的环境，GEM/REM/RAD蛋白具有异常高的对称性在其活性手性中心的结构组织中，疏水性和库仑相互作用在稳定RAS蛋白中均不起重要作用，但芳香族相互作用起重要作用，尽管发现阳离子-π相互作用在RAN中比在RAS蛋白中更占主导地位。Ras超家族蛋白质可以根据其类别特异性的π-π和阳离子-π相互作用对称性进行最好的分类。可用性：ProtFact可在网址http://bioinfo.net.in/protfract/index.html上免费在线获得
2012-12-10 q-bio.BM
Electrostatic Forces Mediate Fast Association of Calmodulin and the Intrinsically Disordered Regulatory Domain of Calcineurin
内在无序蛋白（IDP）和具有内在无序区（IDR）的蛋白质控制着许多令人生畏的生理过程。对于这些蛋白质，其与信号转导通路中蛋白质相互作用的分子机制尚不清楚。使用折叠的，钙负载的钙调蛋白（CaM）与钙调磷酸酶调节IDP作为IDP介导的信号转导事件的原型的相互作用，我们发现IDP结构和静电相互作用的相互作用，在确定蛋白质-蛋白质协会的动力学。使用一系列的生物物理方法，包括停流和计算模拟，我们量化的相对贡献的静电相互作用和构象合奏的特点，在确定关联动力学的钙调蛋白（CaM）和钙调神经磷酸酶调节结构域（CaN RD）。我们的主要研究结果是，钙调素/CN RD协会率强烈依赖于离子强度和观察到的利率在很大程度上是由静电驱动的相互作用强度之间的钙调素和狭窄的CaN RD钙调素识别域。这些研究突出了控制信号转导动力学的分子机制，可用于涉及IDP的广泛的信号级联。
2016-11-13 q-bio.BM
A FRAP model to investigate reaction-diffusion of proteins within a bounded domain: a theoretical approach
细胞内蛋白质转运的时间和空间分辨测量为生物系统的功能结构和动力学提供了重要线索。光漂白后荧光恢复（FRAP）技术在过去的三十年中被用于测量大分子的迁移率和蛋白质的运输以及与细胞核内固定结构的相互作用。提出了一个理论模型，其目的是描述蛋白质运输的细胞核内，这是一个过程的存在下的边界（即膜）的影响。采用一组反应扩散方程来模拟蛋白质的扩散及其与固定结合位点的相互作用。所提出的模型已被设计为应用于生物样品的共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）配备的功能，以漂白的扫描光束，具有径向高斯分布的轮廓特征的区域。所提出的模型导致FRAP曲线，依赖于上和关闭率。半解析表达式被用来定义的开（关）率参数空间的边界在简化的情况下，当分子在一个有界域内移动。该理论模型可与CLSM获得的实验数据结合使用，以研究活细胞中蛋白质的生物物理性质。
2008-01-04 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.QM
Protein abundances and interactions coevolve to promote functional complexes while suppressing non-specific binding
活细胞是如何获得足够丰富的功能性蛋白质复合物，同时最大限度地减少混杂的非功能性相互作用的？在这里，我们研究这个问题，使用第一原理模型的细胞，其表型性状是直接从其基因组通过生物物理特性的蛋白质结构和结合在拥挤的细胞环境中的相互作用。模型细胞包含三个独立的原型通路，其蛋白质相互作用（PPI）子网络的拓扑结构不同，但对细胞适应度的贡献是相等的。模型细胞通过基因型突变和表型蛋白质拷贝数变化进化。我们发现，由于“挫折”效应，进化的蛋白质相互作用的物理化学性质与其丰度之间存在很强的关系：功能相互作用的加强带来了疏水界面，这使得蛋白质易于混杂结合。平衡作用通过降低中心蛋白的浓度同时提高功能单体的溶解度和丰度来实现。基于这些原则，我们生成并分析了酵母中蛋白质组范围PPI网络的可能实现。在该模拟中，我们发现高通量亲和捕获-质谱实验可以仅对高丰度蛋白质以高保真度检测功能性相互作用，而对低丰度蛋白质则错过大多数相互作用。
2010-12-30 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.MN
Transferable neural networks for enhanced sampling of protein dynamics
变分自动编码器框架已经成功地将分子模拟中的复杂非线性动力学减少到单个非线性嵌入。在这项工作中，我们说明了这种非线性潜在嵌入如何可以用作增强采样的集体变量，并提出了一个简单的修改，使我们能够在多个相关系统中快速执行采样。我们首先证明了我们的方法是能够描述的力场变化的影响，在使用AMBER99学习模型后，在加帽丙氨酸二肽。我们进一步提供了一个简单的扩展变分动态编码器，允许模型进行训练，在更大的系统，通过编码的输出的线性变换，使用基于时间结构的独立成分分析（tICA）的更有效的方式。使用这种技术，我们展示了如何有效地转移针对一种蛋白质（WW结构域）训练的模型，以对相关突变蛋白质（GTT突变）执行增强采样。这种方法显示出其快速采样相关系统使用一个单一的可转移的集体变量的能力，并普遍适用于相关的模拟集，使我们能够探测越来越大的生物物理感兴趣的系统的变化的影响。
2018-01-02 q-bio.BM stat.ML
The GōMartini approach: Revisiting the concept of contact maps and the modelling of protein complexes
本文综述了基于距离阈值的接触图及其在Martini 3力场中构建GōMartini模型的应用，并扩展至蛋白质-糖复合物，讨论了该金标准方法的局限与支持性研究。
2023-11-14 cond-mat.soft q-bio.BM
Exploring generative atomic models in cryo-EM reconstruction
冷冻电子显微镜重建算法试图从电子显微镜捕获的一系列嘈杂的、未标记的2D投影图像中确定分子的3D密度图。尽管重建算法通常将3D体积建模为参数化为体素阵列或神经网络的通用函数，但感兴趣蛋白质的底层原子结构对重建结构施加了明确的物理约束。在这项工作中，我们利用原子模型提供的先验信息，从冷冻电子显微镜数据集重建三维结构的分布。我们提出了Cryofold，一种基于蛋白质原子结构的粗粒度模型的3D体积连续分布的生成模型，用于模拟原子位置及其基于物理的约束的径向基函数。虽然重建目标是高度非凸的原子坐标（类似于蛋白质折叠问题），我们表明，基于梯度下降的方法可以重建一个连续的原子结构分布时，从一个结构内的基础分布初始化。这种方法是一个很有前途的方向，整合生物物理模拟，学习神经模型和实验数据的3D蛋白质结构测定。
2021-07-03 q-bio.BM
Interaction Between Motor Domains Can Explain the Complex Dynamics of Heterodimeric Kinesins
马达蛋白是一种在许多生物过程中起关键作用的活性酶分子。它们将化学能转化为机械功，并沿刚性细胞骨架细丝单向运动。单分子实验表明，马达蛋白，由两个马达结构域，移动在一个手在手的机制时，每个亚基之间的变化，在交替步骤的尾随和领先的位置，这些亚基不相互作用。然而，最近的实验表明，异源二聚体驱动蛋白的运动域不是独立的，而是强烈耦合和协调，虽然这些相互作用的机制还不清楚。我们提出了一个简单的离散随机模型来描述同二聚体和异二聚体双头马达蛋白的动力学。有人认为，马达结构域之间的相互作用修改每个马达亚基的自由能景观，马达蛋白仍然通过手在手的机制，但不同的转换速率。我们的生物物理性质的计算与实验观察一致。提出了几种检验理论模型的方法。
2007-03-22 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Analyzing Machupo virus-receptor binding by molecular dynamics simulations
在许多生物学应用中，我们希望能够通过计算预测突变对蛋白质相互作用亲和力的影响。然而，许多常用的方法来预测这些影响在重要的测试用例中表现不佳。特别是，多个突变，非丙氨酸取代，和灵活的环的影响是很难预测与可用的工具和协议。我们在这里提出了一个现有的方法，以一种新的方式应用到一个新的测试用例，我们询问亲和性差异导致突变的宿主病毒蛋白质-蛋白质界面。我们使用转向分子动力学（SMD）计算拉马丘波病毒（MACV）刺突糖蛋白（GP 1）远离人转铁蛋白受体（hTfR 1）。然后，我们使用最大分离力和力-距离曲线下的面积来近似亲和力。我们发现，即使没有自由能计算所需的严格性和规划，这些数量可以提供新的生物物理的GP 1/hTfR 1相互作用的见解。首先，在没有系统的先验知识的情况下，我们可以区分野生型和突变型复合物。此外，我们表明，这个简单的SMD计划相关以及通过自由能微扰计算的相对自由能差。其次，虽然静态共晶结构显示在GP 1/hTfR 1接口两个大的氢键网络，我们的模拟表明，其中之一可能是不重要的紧密结合。第三，一个已知对感染至关重要的病毒位点可能标志着抗感染hTfR 1突变体的重要进化抑制位点。最后，我们的方法提供了一个框架来比较多个突变，单独和联合，对蛋白质相互作用的影响。
2014-01-14 q-bio.BM
The biomechanical and structural properties of CS2 fimbriae
产肠毒素大肠杆菌（ETEC）是全球腹泻的主要原因，在不发达国家的儿童感染往往导致高死亡率。分离的ETEC表达大量的定殖因子（菌毛/菌毛），其中通过交替伴侣途径（ACP）组装的CFA/I和CFA/II是最常见的。菌毛是丝状结构，其轴主要由螺旋排列的单个菌毛蛋白亚基组成，具有独特的生物力学能力，允许它们展开和倒带。在动态剪切力的不利条件下，持续的ETEC感染主要归因于ETEC菌毛的这种生物力学特征。最近的理解菌毛的毒力因子的作用指向其结构和生物力学特征的进化适应。在这项工作中，我们研究了CFA/II组CS2菌毛的生物物理特性。同源建模其主要结构亚基CotA揭示了结构线索，这些都与它们所表达的生态位有关。使用光镊力谱，我们发现CS2菌毛以10 pN的恒定力展开，并且具有1300 nm/s的角速度，即，展开所需的力的速度随着速度的增加而指数地增加。本工作中评估的CS2菌毛的生物物理特性将其与ETEC菌株表达的CFA/I和CS20菌毛一起归类为低力解旋菌毛组。这三种菌毛由ETEC表达，在相似的肠道环境中定殖，并表现出相似的生物物理特征，但其生物起源不同。我们的观察结果表明，环境对ETEC表达的菌毛的生物物理特性有很大影响。
2015-05-19 physics.bio-ph q-bio.BM
A generative model for protein contact networks
在本文中，我们提出了一个蛋白质接触网络的生成模型。该模型的合理性主要集中在介观性能阐述的光谱图拉普拉斯。为了补充分析，我们还研究了经典的拓扑描述符，如最短路径的统计和模块化的重要特征。我们的实验表明，所提出的模型结果在一个相当大的改进，相对于两个适当选择的生成机制，模仿更好的近似真正的蛋白质接触网络的扩散性能阐述从拉普拉斯光谱。然而，以及其他考虑的模型，它没有足够的精度再现的最短路径结构。为了弥补这一缺陷，我们设计了第二步，涉及有针对性的边缘重新配置过程。重新配置的网络的集合表示统计上显著的改进。作为我们研究的副产品，我们证明了模块化，蛋白质的一个众所周知的属性，并不能完全解释蛋白质接触网络的实际网络结构特征。事实上，我们的结论是，模块性，作为一个潜在的社区结构的量化，应被视为一个新兴的属性的结构组织的蛋白质。有趣的是，这样的属性是适当优化的蛋白质接触网络与路径效率的功能。
2015-03-08 physics.data-an q-bio.BM q-bio.MN
Minimal models for proteins and RNA: From folding to function
我们展示了粗粒度（CG）模型在研究蛋白质和RNA的折叠和功能方面的实用性的全景图。主要利用我们小组在过去20年中开发的方法，我们描述了一些关键应用，从二硫键蛋白质的折叠到分子机器的功能。提出的理论基础，证明使用CG模型，我们探讨了生物物理基础的出现有限数量的褶皱从晶格模型。折叠状态的晶格模型模拟方法表明，非本地的相互作用是相关的，只有在早期的折叠过程中-一个发现，合理化的成功，强调本地的相互作用的基于结构的模型。应用非晶格$C_α$和模型，明确考虑侧链（$C_α$-SCM）的折叠$β$-发夹和大分子拥挤的影响进行了简要讨论。通过描述绿色荧光蛋白（GFP）对机械力的响应，成功地应用了一类新的非晶格模型，称为自组织聚合物（SOP）。SOP模型的实用性进一步说明了澄清伴侣GroEL和运动的分子马达驱动蛋白的功能的应用程序。我们还提出了两种不同的RNA模型，即三位点相互作用（TIS）模型和SOP模型，探针迫使简单的发夹和{\it Azoarcus}核酶的解折叠和猝灭重折叠。SOP模型的基础上的预测表明，力诱导的核酶的解折叠途径可以显着改变通过改变加载速率。最后，我们讨论了未来的前景，使用粗粒度模型在解决生物学中的突出兴趣的问题。
2008-08-22 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.SC
