Direct-coupling analysis of residue co-evolution captures native contacts across many protein families
同源蛋白质的三维结构的相似性对其序列变异性施加了强有力的约束。长期以来，人们一直认为，不同序列位置处的氨基酸组成之间的相关性可以用来推断蛋白质三级结构内的空间接触。该推断的关键是解开直接和间接相关性的能力，如通过最近引入的直接耦合分析（DCA）（Weigt等人（2009）Proc Natl Acad Sci 106：67）所实现的。在这里，我们开发了一个计算效率高的实施DCA，这使我们能够评估接触预测的准确性DCA的大量蛋白质结构域，纯粹基于序列信息。DCA示出产生大量的正确预测的接触，概括的全球结构的接触图的大多数蛋白质结构域检查。此外，我们的分析捕获了超出结构域内残基接触的明确信号，例如，来自蛋白质低聚物中的替代蛋白质构象、配体介导的残基偶联和结构域间相互作用。我们的研究结果表明，DCA预测的接触可以作为一个可靠的指导，以促进计算预测的替代蛋白质构象，蛋白质复合物的形成，甚至从头预测的蛋白质结构域结构，提供了大量的同源序列的存在，这是由于在基因组测序的进步，正在迅速提供。
2011-10-25 cond-mat.stat-mech q-bio.BM q-bio.QM
Accurate De Novo Prediction of Protein Contact Map by Ultra-Deep Learning Model
Toyota Technological Institute at Chicago（芝加哥丰田技术研究所）
近年来，蛋白质接触预测取得了令人振奋的进展，但对于没有大量同源序列的蛋白质，预测的接触仍然是低质量的，对从头结构预测不是很有用。本文提出了一种新的深度学习方法，该方法通过由两个深度残差网络形成的超深度神经网络整合进化耦合（EC）和序列保守信息来预测接触。这种深度神经网络使我们能够模拟非常复杂的序列接触关系以及长距离的相互接触相关性。我们的方法大大优于现有的接触预测方法，并导致更准确的接触辅助蛋白质折叠。在579个蛋白质的三个数据集上进行测试，我们的方法，代表性EC方法CCMpred和CASP 11获奖者MetaPSICOV的平均top L远程预测准确率分别为0.47，0.21和0.30;我们的方法，CCMpred和MetaPSICOV的平均top L/10远程准确率分别为0.77，0.47和0.59。使用我们预测的接触作为约束的从头折叠可以产生正确的折叠（即，TMscore>0.6），而使用MetaPSICOV-和CCMpred-预测的接触可以分别仅对79和62种蛋白质这样做。此外，我们的接触辅助模型比基于模板的模型具有更好的质量。使用我们预测的接触作为限制，我们可以（从头开始）折叠398个膜蛋白中的208个，TM评分>0.5。相比之下，当我们的方法的训练蛋白质被用作模板时，同源建模只能对其中的10个进行。一个有趣的发现是，即使我们没有用任何膜蛋白训练我们的预测模型，我们的方法在膜…
2016-11-27 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Hierarchical protein backbone generation with latent and structure diffusion
该研究提出分层蛋白质主链生成模型LSD，通过潜在变量解码接触图、基于接触图采样坐标实现生成控制，在AFDB上训练后，经潜在扩散引导平衡设计性等性质，结果优于现有潜在扩散模型且媲美结构扩散模型。
2025-04-12 q-bio.QM
Predicting membrane protein contacts from non-membrane proteins by deep transfer learning
Toyota Technological Institute at Chicago（芝加哥丰田技术研究所）；University of Chicago（芝加哥大学）；University of Hong Kong（香港大学）
膜蛋白（MP）结构的计算预测是非常具有挑战性的，部分原因是缺乏足够的解决结构的同源建模。最近，直接进化偶联分析（DCA）揭示了一些光蛋白质接触预测，因此，接触辅助折叠，但DCA是有效的，只有在一些非常大的家庭，因为它只使用在一个单一的蛋白质家族的信息。本文提出了一种深度迁移学习方法，通过从数千种非膜蛋白（non-MP）中学习接触模式和复杂的序列-接触关系，可以显著改善MP接触预测。在510个非冗余MP上进行测试，我们的深度模型（仅从非MP学习）具有最高的L/10长距离接触预测精度0.69，优于我们仅由MP训练的深度模型（0.63），并且远远优于代表性的DCA方法CCMpred（0.47）和CASP 11获奖者MetaPSICOV（0.55）。当由非MP和MP混合训练时，我们的深度模型的准确性可以进一步提高到0.72。当仅评估跨膜区域中的接触时，当分别由非MP和MP的混合、仅由非MP和仅由MP训练时，我们的方法具有最高L/10远程准确度0.62、0.57和0.53，仍然比MetaPSICOV（0.45）和CCMpred（0.40）好得多。所有这些结果表明，我们的深度模型从非MP学习到的序列-结构关系可以很好地推广到MP接触预测。改进的接触预测还导致更好的接触辅助折叠。仅使用最高预测联系人作为约束，当仅由非MP训练时，我们的深度学习方法可以折叠TMscore>0.6的510个MP中的1…
2017-04-24 cs.LG cs.NE q-bio.BM
Simultaneous identification of specifically interacting paralogs and inter-protein contacts by Direct-Coupling Analysis
理解蛋白质相互作用是我们理解几乎所有复杂生物过程的核心。迫切需要利用快速增长的基因组数据库来表征蛋白质相互作用的计算工具。此类方法应该将多个尺度联系起来，从同源蛋白家族之间的进化保守相互作用，到物种内多个旁系同源物情况下特异性相互作用蛋白的鉴定，一直到预测相互作用界面之间物理接触的残基。统计推断方法检测残基-残基协同进化最近引发了相当大的进展，使用序列数据的四元蛋白质结构预测，但是，他们需要，大的联合比对已知的同源蛋白质对相互作用。这种比对的产生本身就是一项复杂的计算任务;协同进化建模的应用又被限制在没有旁系同源物的蛋白质，或者在操纵子中与相应的编码基因共定位的细菌系统。在这里，我们表明，直接耦合分析残基协同进化可以扩展到连接不同的尺度，同时匹配相互作用的旁系同源，以确定蛋白质间的残基接触和歧视相互作用的非相互作用的家庭在多蛋白质系统。我们的研究结果扩展了共同进化分析的潜在应用，远远超出了迄今为止可治疗的病例。
2016-05-12 cond-mat.stat-mech q-bio.MN q-bio.QM
Predicting protein contact map using evolutionary and physical constraints by integer programming (extended version)
Toyota Technological Institute at Chicago（芝加哥丰田工业大学）
动机蛋白质接触图描述了蛋白质中残基的空间和功能关系，包含了蛋白质三维结构预测的关键信息。尽管已经被广泛研究，但仅使用序列信息预测接触图仍然非常具有挑战性。现有的方法大多是逐元素地预测接触图矩阵，忽略了接触之间的相关性和整个接触图的物理可行性。最近的几种方法预测接触地图的基础上残基的共同进化，考虑到接触相关性和执行稀疏约束，但这些方法需要非常大量的序列同源物的蛋白质在考虑和所得的接触地图可能仍然是物理上不利的。结果本文提出了一种新的方法PhyCMAP接触地图预测，集成了机器学习和整数线性规划（ILP）的进化和物理约束。进化约束包括序列特征、残基协同进化和环境特异性统计势。物理约束比稀疏约束更具体地描述了接触之间的关系。因此，我们的方法大大减少了接触映射矩阵的解空间，从而显着提高了预测精度。实验结果证实，PhyCMAP优于目前流行的方法，无论有多少序列同源物可用于所考虑的蛋白质。PhyCMAP可以在PSIBLAST搜索序列同源物后几分钟内预测接触，比最近的两种方法PSICOV和EvFold快得多。有关Web服务器，请参见http://raptorx.uchicago.edu。
2013-08-19 cs.CE cs.LG math.OC
Impact of phylogeny on structural contact inference from protein sequence data
本文研究了系统发育相关性对蛋白质序列推断结构接触的影响，通过可控合成数据证明全局推断方法（如Potts模型）比局部方法更具鲁棒性，并揭示了早期突变位点导致假阳性接触的机制。
2023-01-05 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.QM
Protein Contact Prediction by Integrating Joint Evolutionary Coupling Analysis and Supervised Learning
Toyota Technological Institute at Chicago（芝加哥丰田工业大学）
蛋白质接触包含了蛋白质结构和功能研究的重要信息，但从序列中预测蛋白质接触仍然是一个非常具有挑战性的问题。进化耦合（EC）分析和监督机器学习的方法来预测接触，利用不同类型的信息，分别。本文提出了一种群体图形套索（GGL）接触预测方法，结合联合多族EC分析和监督学习。与现有的单家族EC分析仅使用靶蛋白家族中的残基共进化信息不同，我们的联合EC分析使用靶蛋白家族及其相关家族中的残基共进化，这些家族可能具有不同的序列但相似的折叠。为了实现联合EC分析，我们使用高斯图形模型（GGM）建模一组相关的蛋白质家族，然后通过最大似然法共同估计其精度矩阵，但精度矩阵应具有相似的残差共同进化模式。为了进一步提高估计精度矩阵的准确性，我们采用监督学习方法从各种进化和非进化信息中预测接触概率，然后将预测概率作为先验纳入我们的GGL框架。实验表明，我们的方法可以更准确地预测接触比现有的方法，我们的方法执行更好的保守和家庭特定的接触。
2015-04-08 cs.LG math.OC q-bio.BM
Fast and accurate multivariate Gaussian modeling of protein families: Predicting residue contacts and protein-interaction partners
在进化过程中，蛋白质的三维结构和生物学功能具有显著的保守性，导致同源蛋白质之间的序列变异受到很强的进化约束。我们的方法旨在从快速积累的序列数据中提取这些约束，从而仅从序列信息推断蛋白质结构和功能。近年来，全局统计推断方法（如直接耦合分析、稀疏逆协方差估计等）在这方面取得了突破性进展，并成功地应用于蛋白质结构预测的三级和四级蛋白质结构预测方法中。然而，由于潜在变量（氨基酸）的离散性，精确推断需要蛋白质长度的指数时间，并且需要有效的近似以用于实际应用。在这里，我们提出了一个非常有效的多元高斯建模方法作为直接耦合分析的一个变种：离散的氨基酸变量被连续的高斯随机变量所取代。由此产生的统计推断问题是有效的，准确地解决。我们表明，推理的质量是可比的或优于一个实现的平均场近似推理与离散变量，直接耦合分析。这对于（i）蛋白质中残基-残基接触的预测和（ii）细菌信号转导中蛋白质相互作用伙伴的鉴定是正确的。我们的多元高斯方法的实现可在网站http://areeweb.polito.it/ricerca/cmp/code上获得
2014-04-04 cond-mat.dis-nn q-bio.QM stat.ME
DRLComplex: Reconstruction of protein quaternary structures using deep reinforcement learning
University of Missouri（密苏里大学）
预测的链间残基-残基接触可用于从头开始构建蛋白质复合物的四级结构。然而，只有少数的方法已经开发出使用预测的链间接触来重建蛋白质四级结构。在这里，我们提出了一种基于深度强化学习（DRL Complex）的基于Agent的自学习方法，以链间接触作为距离约束来构建蛋白质复合物结构。我们在同源二聚体和异源二聚体蛋白质复合物的两个标准数据集上严格测试了DRL Complex（即，CASP-CAPRI同源二聚体和Std_32异源二聚体数据集）。利用真实接触作为输入，DRLComplex在两个数据集上分别实现了0.9895和0.9881的高平均TM分数以及0.2197和0.92的低平均界面RMSD（I_RMSD）。当使用预测的接触时，该方法对于同二聚体和异二聚体分别实现0.73和0.76的TM分数。我们的实验发现，重建的四级结构的准确性取决于接触预测的准确性。与其他优化方法相比，DRL Complex的性能与先进的梯度下降方法相近，优于Markov Chain Monte Carlo模拟方法和基于模拟退火的方法，验证了DRL Complex用于蛋白质复合物四级结构重构的有效性.
2022-05-26 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Identification of direct residue contacts in protein-protein interaction by message passing
理解蛋白质相互作用中特异性的分子决定因素是后基因组生物学的一个突出挑战。从数百种细菌基因组序列生成的大型蛋白质数据库的可用性使得可以采用各种统计方法来解决这个问题。在这种情况下，基于协方差的方法已被用来确定相互作用的蛋白质中的氨基酸位置之间的相关性。然而，这些方法具有重要的缺点，因为它们不能区分直接和间接相关的残基。我们开发了一种方法，将协方差分析与全局推理分析相结合，采用统计物理学中的方法。应用于一组> 2，500个细菌双组分信号转导系统的代表，协方差与全局推断的组合成功且稳健地识别了空间上接近的残基对，而无需求助于特设调谐参数，无论是传感器激酶（SK）和响应调节因子（RR）蛋白之间的异源相互作用还是RR蛋白之间的同源相互作用。这种方法的巨大成功说明了全局推理方法在仅基于序列信息识别直接相互作用方面的有效性。我们预计这种方法将很快适用于蛋白质之间的相互作用表面存在于每个基因组只有1个拷贝的测序基因组的数量继续扩大。该方法的应用可显著增加潜在的治疗干预靶点，为阐明蛋白质相互作用的机制奠定基础，为准确预测相互作用蛋白质伴侣奠定基础。
2009-01-09 cond-mat.stat-mech q-bio.BM q-bio.QM
Prediction of residue-residue contacts from protein families using similarity kernels and least squares regularization
City University of Hong Kong（香港城市大学）
本文提出一种快速准确的残基-残基接触预测方法，利用正则化最小二乘法计算残基间的部分相关性，以提高预测精度。
2014-04-25 cs.NA math.NA q-bio.BM
PGraphDTA: Improving Drug Target Interaction Prediction using Protein Language Models and Contact Maps
University of California Los Angeles（加利福尼亚大学洛杉矶分校）
本研究提出PGraphDTA方法，通过整合蛋白质语言模型和接触图信息作为归纳偏置，改进药物靶点相互作用预测，显著优于基线模型，有望加速药物发现过程。
2024-02-11 cs.LG q-bio.QM
Stretching of Proteins in the Entropic Limit
通过分子动力学模拟研究了六种蛋白质的机械拉伸。该模型是Go型的，在本地接触处具有Lennard-Jones相互作用。低温展开情景非常复杂，对微小的结构变化非常敏感。热涨落降低了峰力和解折叠过程中亚稳态的数量。解折叠的路径也随着温度的升高而简化。在熵极限，所有的蛋白质显示出单调减少的延伸，其中键断裂与他们的分离沿骨干（接触顺序）。
2003-11-10 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.QM
A topological study of protein folding kinetics
聚焦于一小组蛋白质，i）以一致的，全或无的方式折叠，ii）不包含结或滑结，我们表明高斯连接积分，扭转和序列远距离接触的数量提供了关于折叠速率的信息。我们的研究结果表明，全球的拓扑结构/几何结构的蛋白质从右手向左手的折叠率降低，这种拓扑结构的变化是与更多的序列远距离接触的数量增加。
2019-09-28 cond-mat.soft math.GT physics.bio-ph
Improved contact prediction in proteins: Using pseudolikelihoods to infer Potts models
蛋白质中空间位置相近的氨基酸往往会共同进化。因此，蛋白质的三维（3D）结构在进化记录中留下了相关性的回声。从这样的相关性逆向工程3D结构是结构生物学中的一个开放问题，随着越来越多的蛋白质序列继续填充数据库，人们越来越有活力地追求。在这项任务中存在一个统计推断问题，其根源如下：蛋白质序列中两个位点之间的相关性可能来自第一手相互作用，但也可能通过中间位点进行网络传播;观察到的相关性不足以保证接近性。将直接相互作用与间接相互作用分开是逆统计力学的一般问题的一个实例，其中的任务是从大型系统中的可观测量（磁化，相关性，样本）中学习模型参数（场，耦合）。在蛋白质序列的上下文中，该方法被称为直接偶联分析。在这里，我们表明，pseudolikestrium方法，适用于21个国家的波茨模型描述的统计特性的家庭的进化相关的蛋白质，显着优于现有的方法直接耦合分析，后者是基于标准的平均场技术。这种改进的性能还依赖于耦合强度的修改分数。使用各种蛋白质家族的特定序列实例的已知晶体结构来验证结果。实现新方法的代码可以在http://plmdca.csc.kth.se/上找到。
2013-01-12 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech physics.data-an
From principal component to direct coupling analysis of coevolution in proteins: Low-eigenvalue modes are needed for structure prediction
各种方法已经探索了同源蛋白质的多序列比对中残基的共变异以提取功能和结构信息。其中包括主成分分析（PCA），它确定了最相关的残基组，和直接耦合分析（DCA），一种基于最大熵原理的全局推理方法，旨在预测残基-残基接触。在本文中，无序系统的统计物理的启发，我们引入Hopfield-Potts模型自然这两种方法之间的插值。Hopfield-Potts模型允许我们从残差-残差相关矩阵的本征模和本征值的知识中识别残差的相关“模式”。我们展示了如何计算这样的统计模式，使其能够准确地预测残留物的接触，比DCA的参数少得多。这种降维使我们能够避免过拟合，并从减少大小的多个序列比对中提取接触信息。此外，我们表明，低特征值的相关模式，丢弃PCA，是重要的恢复结构信息：相应的模式是高度本地化的，也就是说，他们集中在几个网站，我们发现在三维蛋白质折叠密切接触。
2013-08-27 cond-mat.stat-mech q-bio.BM q-bio.QM
